Azacitidin Mylan 25 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension

Aza­ci­ti­din Mylan ist angezeigt zur Be­handlung von erwachsenen Patienten, die für eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSZT) nicht geeignet sind und ei­nes der folgenden Krankheitsbilder aufweisen:
- myelodysplastische Syn­dro­me (MDS) mit intermediärem Risiko 2 oder hohem Risiko nach In­ter­na­tio­nal Prognostic Scoring System (IPSS),
- chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) mit 10-29% Knochenmarkblasten ohne myeloproliferative Störung,
- aku­te myeloische Leukämie (AML) mit 20-30% Blasten und Mehrlinien-Dys­pla­sie gemäß Klassifikation der World Health Organisation (WHO),
- AML mit > 30% Knochenmarkblasten gemäß WHO-Klassifikation.

Die Be­handlung mit Aza­ci­ti­din Mylan sollte unter Aufsicht ei­nes Arztes eingeleitet und überwacht werden, der über Er­fahrung in der Anwendung chemotherapeutischer Arzneimit­tel verfügt. Die Patienten sollten eine Prämedikation mit Antiemetika ge­gen Übelkeit und Erbrechen erhalten.

Dosierung
Die empfohlene Anfangsdosis für den ersten Be­handlungszyklus beträgt für alle Patienten, unabhängig von den hämatologischen Ausgangswerten, 75 mg/m² Körperoberfläche, subkutan injiziert, täglich über 7 Tage, gefolgt von ei­ner Be­handlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Be­handlungszyklus).

Es wird empfohlen, dass die Patienten mindestens 6 Be­handlungszyklen erhalten. Die Be­handlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert, oder bis eine Progression der Er­krankung eintritt.

Die Patienten sind im Hinblick auf das hämatologische Ansprechen bzw. auf die hämatologische und renale Toxizität zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4); möglicherweise muss, wie im Folgenden beschrieben, der Beginn des nächsten Zyklus verschoben bzw. die Dosis re­du­ziert werden.

Aza­ci­ti­din Mylan darf nicht mit oralem Aza­ci­ti­din ausgetauscht werden aufgrund der Unterschiede bezüglich Exposition, Dosis und Einnahmeplan zwischen oralem Aza­ci­ti­din und injizierbarem Aza­ci­ti­din. Me­di­zi­ni­schem Fachpersonal wird empfohlen, die Be­zeichnung, Dosis und Art der Anwendung des vorliegenden Arzneimit­tels zu überprüfen.

Labortests
Vor Beginn der Therapie sowie vor jedem Be­handlungszyklus sollten die Le­ber­funk­tions­wer­te sowie Serumkreatinin und Serumbicar­bo­nat bestimmt werden. Vor Beginn der Therapie und nach Bedarf zur Überwachung des Ansprechens und der Toxizität, jedoch mindestens vor jedem Be­handlungszyklus, sollte ein großes Blutbild erstellt werden.

Dosis­an­pas­sung aufgrund hämatologischer Toxizität
Hämatologische Toxizität ist definiert als die nied­rigste Zellzahl (Nadir), die im jeweiligen Zyklus erreicht wird, d. h. wenn die Thrombozytenzahl ≤ 50,0 x 10⁹/l und/oder die absolute Neutrophilenzahl (Absolute Neutrophil Count, ANC) ≤ 1 x 10⁹/l beträgt.

Erholung ist definiert als Anstieg der Zellzahl um mindestens die Hälfte der absoluten Differenz zwischen Nadir und Ausgangswert plus Nadirwert (d. h. Blutbild bei Erholung ≥ Nadirwert + (0,5 x [|Ausgangswert – Nadirwert |])) in jenen Zelllinien, bei denen eine hämatologische Toxizität be­ob­ach­tet wurde.

Patienten, die vor der ersten Be­handlung keine verminderten Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d. h. Leukozytenzahl ≥ 3,0 x 10⁹/l und ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l und Thrombozytenzahl ≥ 75,0 x 10⁹/l).
Falls nach der Be­handlung mit Aza­ci­ti­din Mylan eine hämatologische Toxizität be­ob­ach­tet wird, sollte der nächste Be­handlungszyklus verschoben werden, bis sich die Thrombozytenzahl und die ANC erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tagen eintritt, ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist, sollte die Dosis ent­sprechend der folgenden Tabelle angepasst werden. Nach ei­ner Dosis­an­pas­sung sollte zu ei­ner Zyklusdauer von 28 Tagen zurückgekehrt werden.

*Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0,5 x [Ausgangswert – Nadirwert])

Patienten, die vor der ersten Be­handlung verminderte Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d. h. Leukozytenzahl < 3,0 x 10⁹/l oder ANC < 1,5 x 10⁹/l oder Thrombozytenzahl < 75,0 x 10⁹/l)
Wenn der Rückgang der Leukozytenzahl, ANC oder Thrombozytenzahl nach der Be­handlung mit Aza­ci­ti­din Mylan ge­genüber dem Ausgangswert ≤ 50% beträgt oder bei ei­nem Rückgang von mehr als 50% mit ei­ner verbesserten Differenzierung ei­ner der Zelllinien einhergeht, sollte der nächste Zyklus nicht verzögert und keine Dosis­an­pas­sung vorgenommen werden.

Wenn der Rückgang der Leukozytenzahl oder der ANC oder der Thrombozytenzahl ge­genüber dem Ausgangswert mehr als 50% beträgt und keine Verbesserung der Zellliniendifferenzierung festzustellen ist, sollte der nächste Be­handlungszyklus mit Aza­ci­ti­din Mylan verschoben werden, bis sich die Thrombozytenzahl und die ANC erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tagen eintritt, ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist, sollte die Zelldichte im Knochenmark bestimmt werden. Beträgt diese > 50%, sollte keine Dosis­an­pas­sung vorgenommen werden. Wenn die Zelldichte im Knochenmark ≤ 50% beträgt, sollte die Be­handlung verschoben und die Dosis ent­sprechend der folgenden Tabelle re­du­ziert werden:

*Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0,5 x [Ausgangswert – Nadirwert])

Nach ei­ner Dosis­an­pas­sung sollte mit dem nächsten Zyklus zu ei­ner Zyklusdauer von 28 Tagen zurückgekehrt werden.

Spezielle Populationen
Ältere Patienten
Für ältere Patienten wird keine spezielle Dosis­an­pas­sung empfohlen. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, kann eine Überwachung der Nierenfunktion angebracht sein.

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Aza­ci­ti­din Mylan kann bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ohne initiale Dosis­an­pas­sung verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Bei ei­nem unklaren Absinken des Serumbicar­bo­natspiegels auf weni­ger als 20 mmol/l sollte die Dosis im nächsten Zyklus um 50% re­du­ziert werden. Falls eine unklare Erhöhung des Serumkreatinins oder des Stick­stoffs aus dem Blutharn­stoff (blood urea nitrogen, BUN) auf das ≥ 2‑fache der Ausgangswerte und über den oberen Normalwert (upper limit of normal, ULN) eintritt, sollte der nächste Zyklus so lange verzögert werden, bis die Werte in den Normalbereich oder auf das Ausgangsniveau zurückkehren. Die Dosis sollte in diesem Fall im nächsten Be­handlungszyklus um 50% re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Le­berfunktionsstörung
Es wurden keine speziellen Studien an Patienten mit Le­berfunktionsstörung durchgeführt (siehe Abschnitt 4.4). Patienten mit schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen sollten engmaschig auf unerwünschte Er­eignisse überwacht werden. Bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung wird vor Beginn der Be­handlung keine spezielle Anpassung der Anfangsdosis empfohlen; anschließende Dosis­an­pas­sun­gen sollten sich an den hämatologischen Laborwerten orientieren. Bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Le­bertumoren ist Aza­ci­ti­din Mylan kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Aza­ci­ti­din Mylan bei Kindern im Alter von 0 bis 17 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung
Rekonstituiertes Aza­ci­ti­din Mylan wird subkutan in den Oberarm, Oberschenkel oder Bauch injiziert.
Die In­jektionsstelle ist jedes Mal zu wechseln. Neue In­jektionen sollten mindestens 2,5 cm entfernt von der vorherigen In­jektionsstelle und niemals in Bereiche injiziert werden, in denen die Haut empfindlich, gerötet oder verhärtet ist oder Hämatome aufweist.
Nach der Rekonstitution darf die Suspension nicht gefiltert werden. Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Fortgeschrittene maligne Le­bertumoren (siehe Abschnitt 4.4).
Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Hämatologische Toxizität
Die Be­handlung mit Aza­ci­ti­din führt, insbesondere während der ersten 2 Zyklen, zu An­ämie, Neu­tro­pe­nie und Throm­bo­zyto­pe­nie (siehe Abschnitt 4.8). Falls erforderlich sollte zur Überwachung des Ansprechens und der Toxizität, jedoch mindestens vor jedem Be­handlungszyklus, ein großes Blutbild erstellt werden. Nach Anwendung der für den ersten Zyklus empfohlenen Dosis sollte in den folgenden Zyklen eine Dosisreduktion oder ein Aufschieben des nächsten Zyklus ent­sprechend den Nadirwerten und dem hämatologischen Ansprechen erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten sollten angewiesen werden, Fieberepisoden sofort zu berichten. Patienten und Ärzten wird außerdem geraten, auf Symptome von Blutungen zu achten.

Le­berfunktionsstörung
Es wurden keine speziellen Studien an Patienten mit Le­berfunktionsstörung durchgeführt. Bei Patienten mit hoher Tumorlast infolge ei­ner Metastasierung wurden Fälle von fortschreitendem hepatischem Koma und Tod unter Be­handlung mit Aza­ci­ti­din berichtet, insbesondere bei Patienten mit ei­nem Al­bu­minausgangswert im Serum von < 30 g/l. Aza­ci­ti­din ist bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Le­bertumoren kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten, die mit intravenös an­ge­wendetem Aza­ci­ti­din in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Sub­stan­zen behandelt wurden, wurde über renale Anomalien berichtet, die von erhöhten Serumkreatininspiegeln bis zu Nie­ren­ver­sa­gen und Tod reichten. Darüber hinaus kam es bei 5 Personen mit chronischer myeloischer Leukämie (CML), die mit Aza­ci­ti­din und Eto­po­sid behandelt wurden, zu ei­ner renalen tubulären Azidose, definiert als Abfall des Bicar­bo­nats im Serum auf < 20 mmol/l, einhergehend mit ei­ner Al­ka­lisierung des Harns und ei­ner Hypokaliämie (Serumkalium < 3 mmol/l). Bei ei­nem unklaren Abfall des Serumbicar­bo­nats (< 20 mmol/l) oder ei­ner Erhöhung des Serumkreatinins oder Blutharn­stoff-Stick­stoffs sollte eine Dosisreduktion erfolgen oder der nächste Zyklus hinausgezögert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten sollten angewiesen werden, Oligurie und Anurie sofort dem Arzt mitzuteilen.

Wenngleich in Bezug auf die Häufigkeit von unerwünschten Arzneimit­telwirkungen zwischen Personen mit normaler Nierenfunktion und solchen mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung keine klinisch bedeutsamen Unterschiede festgestellt wurden, sollten Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung engmaschig auf Toxizität überwacht werden, da Aza­ci­ti­din und/oder dessen Metaboliten primär über die Nieren ausgeschieden werden (siehe Abschnitt 4.2).

Labortests
Vor Beginn der Therapie sowie vor jedem Be­handlungszyklus sollten die Le­berfunktions-, Serumkreatinin- und Serumbicar­bo­natwerte bestimmt werden. Vor Beginn der Therapie und soweit erforderlich zur Überwachung des Ansprechens und der Toxizität, jedoch mindestens vor jedem Be­handlungszyklus, sollte ein großes Blutbild erstellt werden, siehe auch Abschnitt 4.8.

Herz- und Lungenerkrankungen
Patienten mit anamnestisch bekannter schwerer dekompensatorischer Herzinsuffizienz, klinisch instabiler Herzerkrankung oder Lungenerkrankungen wurden von den pivotalen Zulassungsstudien (AZA PH GL 2003 CL 001 und AZA-AML-001) ausgeschlossen, so dass die Sicherheit und Wirk­samkeit von Aza­ci­ti­din bei diesen Patienten nicht nachgewiesen sind. Neuere Daten aus ei­ner klinischen Studie an Patienten mit bekannter kardiovaskulärer oder pulmonaler Er­krankung zeigten unter Aza­ci­ti­din eine signifikant erhöhte Inzidenz kardialer Er­eignisse (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Aza­ci­ti­din solchen Patienten verordnet wird, ist daher Vorsicht geboten.
Kardiopulmonale Untersuchungen vor und während der Be­handlung sollten erwogen werden.

Nekrotisierende Fasziitis
Bei Patienten, die mit Aza­ci­ti­din behandelt wurden, wurden Fälle von ne­kro­ti­sie­ren­der Fasziitis, darunter auch Fälle mit töd­li­chem Verlauf, berichtet. Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, ist die Therapie mit Aza­ci­ti­din abzusetzen und umgehend eine ent­sprechende Be­handlung einzuleiten.

Tumorlyse-Syn­drom
Das Risiko für ein Tumorlyse-Syn­drom be­steht bei Patienten mit ei­ner hohen Tumorlast vor Be­handlungsbeginn.
Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen und es müssen geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Differenzierungssyndrom
Bei Patienten, die injizierbares Aza­ci­ti­din erhielten, wurden Fälle ei­nes Differenzierungssyndroms (auch bekannt als Retinsäuresyndrom) berichtet. Das Differenzierungssyndrom kann tödlich sein. Symptome und klinische Befunde umfassen Atem­störung, Lun­gen­in­fil­trate, Fieber, Ausschlag, Lungenödem, peripheres Ödem, schnelle Gewichtszunahme, Pleuraerguss, Pe­ri­kard­er­guss, Hypotonie und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (siehe Abschnitt 4.8). Bei ersten Anzeichen oder Symptomen ei­nes Differenzierungssyndroms sollten eine Be­handlung mit hochdosierten intravenösen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und eine hämodynamische Überwachung in Erwägung gezogen werden. Eine Unterbrechung der Be­handlung mit injizierbaren Aza­ci­ti­din sollte bis zum Abklingen der Symptome in Betracht gezogen werden. Bei Wiederaufnahme der Be­handlung ist Vorsicht geboten.

Auf Grundlage von in-vitro-Daten scheint die Metabolisierung von Aza­ci­ti­din nicht durch Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP), UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT), Sulfotransferasen (SULT) und Glu­ta­thi­ontransferasen (GST) vermit­telt zu werden; daher werden Wechselwirkungen in vivo in Verbindung mit diesen Stoff­wech­sel­en­zy­men als unwahrscheinlich angesehen.

Klinisch signifikante inhibitorische oder induktive Wirkungen von Aza­ci­ti­din auf Cytochrom-P450-En­zy­me sind unwahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.2).

Mit Aza­ci­ti­din wurden keine speziellen klinischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter / Kon­tra­zep­ti­on bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während und für mindestens 6 Monate nach der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männer sollten angewiesen werden, während der Be­handlung kein Kind zu zeugen, und sie müssen während und für mindestens 3 Monate nach der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft
Bisher liegen keine hinreichenden Er­fahrungen mit der Anwendung von Aza­ci­ti­din bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien an Mäusen haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt. Aufgrund der Ergebnisse tierexperimenteller Studien sowie sei­nes Wirkungsmechanismus darf Aza­ci­ti­din während der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Trimesters, nicht an­ge­wendet werden, wenn nicht unbedingt erforderlich. Die Vorteile der Be­handlung sollten in jedem Einzelfall ge­gen die möglichen Risiken für den Fötus abgewogen werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Aza­ci­ti­din/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Aufgrund der potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Säuglingen ist Stillen während der Aza­ci­ti­din-Therapie kon­tra­in­di­ziert.

Fertilität
Zum Einfluss von Aza­ci­ti­din auf die Fertilität liegen keine Daten aus Studien am Men­schen vor. Bei Tieren wurden bei der Anwendung von Aza­ci­ti­din unerwünschte Arzneimit­telwirkungen in Bezug auf die männliche Fruchtbarkeit dokumentiert (siehe Abschnitt 5.3). Vor Beginn der Be­handlung sollten männliche Patienten darauf hingewiesen werden, sich über die Konservierung von Spermien beraten zu lassen.

Aza­ci­ti­din Mylan hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Unter der Anwendung von Aza­ci­ti­din wurde über Fatigue berichtet. Deshalb ist beim Führen ei­nes Fahrzeugs und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Erwachsene Patienten mit MDS, CMML und AML (20-30% Knochenmarkblasten)
Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Anwendung von Aza­ci­ti­din in Zusammenhang stehen, sind bei 97% der Patienten aufgetreten.

Zu den am häufigsten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen in der pivotalen Studie (AZA PH GL 2003 CL 001) zählten febrile Neu­tro­pe­nie (8,0%) und An­ämie (2,3%), die auch in den un­ter­stüt­zen­den Studien (CALGB 9221 und CALGB 8921) berichtet wurden. Weitere schwerwiegende Nebenwirkungen in diesen 3 Studien waren Infektionen wie neu­tro­penische Sepsis (0,8%) und Pneumonie (2,5%) (in manchen Fällen mit töd­li­chem Ausgang), Throm­bo­zyto­pe­nie (3,5%), Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (0,25%) und hämorrhagische Er­eignisse (z. B. Hirnblutung [0,5%], gas­tro­in­tes­ti­nale Blutung [0,8%] und in­tra­kra­ni­el­le Blutung [0,5%]).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen ei­ner Be­handlung mit Aza­ci­ti­din bestanden in hämatologischen Reaktionen (71,4%) einschließlich Throm­bo­zyto­pe­nie, Neu­tro­pe­nie und Leukopenie (in der Regel Grad 3–4), gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­eignissen (60,6%) einschließlich Übelkeit, Erbrechen (in der Regel Grad 1–2) sowie Reaktionen an der In­jektionsstelle (77,1%; in der Regel Grad 1–2).

Erwachsene Patienten ab 65 Jahren mit AML mit > 30% Knochenmarkblasten
Zu den am häufigsten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 10%) im Aza­ci­ti­din-Be­handlungsarm der Studie AZA-AML-001 zählten febrile Neu­tro­pe­nie (25,0%), Pneumonie (20,3%) und Pyrexie (10,6%). Weitere, weni­ger häufig berichtete schwerwiegende Nebenwirkungen im Aza­ci­ti­din-Be­handlungsarm waren Sepsis (5,1%), An­ämie (4,2%), neu­tro­penische Sepsis (3,0%), Harn­wegs­in­fektion (3,0%), Throm­bo­zyto­pe­nie (2,5%), Neu­tro­pe­nie (2,1%), Zellulitis (2,1%), Schwindel (2,1%) und Dyspnoe (2,1%).

Die am häufigsten berichteten (≥ 30%) Nebenwirkungen ei­ner Be­handlung mit Aza­ci­ti­din waren gas­tro­in­tes­ti­nale Er­eignisse, einschließlich Obstipation (41,9%), Übelkeit (39,8%) und Diarrhoe (36,9%; in der Regel Grad 1–2), allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort, einschließlich Pyrexie (37,7%; in der Regel Grad 1–2), und hämatologische Er­eignisse, einschließlich fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie (32,2%) und Neu­tro­pe­nie (30,1%; in der Regel Grad 3–4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
In der unten stehenden Tabelle 1 sind Nebenwirkungen aus den wichtigsten klinischen Studien bei MDS und AML und der Überwachung nach Markteinführung aufgeführt, die mit der Aza­ci­ti­din-Be­handlung assoziiert waren.

Die Häufigkeiten sind definiert als: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. In der unten stehenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach der höchsten Häufigkeit angegeben, die in irgendei­ner der wichtigsten klinischen Studien be­ob­ach­tet wurde.

Tabelle 1: Nebenwirkungen bei MDS- bzw. AML-Patienten unter der Be­handlung mit Aza­ci­ti­din (klinische Studien und Er­fahrungen nach Markteinführung)

* = selten wurde über Fälle mit töd­li­chem Ausgang berichtet
^a = siehe Abschnitt 4.4

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hämatologische Nebenwirkungen
Zu den in Zusammenhang mit der Aza­ci­ti­din-Be­handlung am häufigsten berichteten (≥ 10%) hämatologischen Nebenwirkungen zählen An­ämie, Throm­bo­zyto­pe­nie, Neu­tro­pe­nie, febrile Neu­tro­pe­nie und Leukopenie, in der Regel Grad 3 oder 4. Das Risiko für das Auftreten dieser Er­eignisse ist während der ersten 2 Zyklen höher; danach treten sie bei Patienten mit erholter hämatologischer Funktion weni­ger häufig auf.
Die meisten hämatologischen Nebenwirkungen waren durch eine routinemäßige Kontrolle des großen Blutbildes, eine verzögerte Aza­ci­ti­din-Anwendung im nächsten Zyklus, pro­phy­laktische Antibiotikagabe und/oder unterstützende Therapie mit Wachstumsfak­toren (z. B. G-CSF) bei Neu­tro­pe­nie sowie durch geeignete Transfusionen bei An­ämie bzw. Throm­bo­zyto­pe­nie beherrschbar.

Infektionen
Myelosuppression kann zu Neu­tro­pe­nie und erhöhtem Infektionsrisiko führen. Schwerwiegende Nebenwirkungen wie Sepsis, einschließlich neu­tro­penischer Sepsis und Pneumonie wurden bei Patienten berichtet, die Aza­ci­ti­din erhielten, in einigen Fällen mit töd­li­chem Verlauf. Infektionen kön­nen durch Gabe von Antiinfektiva und Neu­tro­pe­nie durch eine zusätzliche unterstützende Therapie mit Wachstumsfak­toren (z. B. G-CSF) behandelt werden.

Blutungen
Bei Patienten, die Aza­ci­ti­din erhalten, kann es zu Blutungen kommen. Schwerwiegende Nebenwirkungen wie gas­tro­in­tes­ti­nale und in­tra­kra­ni­el­le Blutungen wurden berichtet. Die Patienten sollten auf Symptome ei­ner Blutung hin überwacht werden, insbesondere bei Vorliegen ei­ner vorbe­ste­henden oder behandlungsbedingten Throm­bo­zyto­pe­nie.

Über­emp­find­lich­keit
Bei Patienten, die Aza­ci­ti­din erhielten, wurde über schwerwiegende Über­emp­find­lich­keitsreaktionen berichtet. Im Fall ei­ner ana­phy­laktoiden Reaktion muss die Aza­ci­ti­din-Be­handlung unverzüglich abgebrochen und eine geeignete symptomatische Be­handlung eingeleitet werden.

Nebenwirkungen an Haut und Unterhautgewebe
Die Mehrzahl der die Haut und das Unterhautgewebe betreffenden Nebenwirkungen trat im Bereich der In­jektionsstelle auf. Keine dieser Nebenwirkungen führte in den pivotalen Studien zum Absetzen der Be­handlung mit Aza­ci­ti­din oder ei­ner Reduktion der Aza­ci­ti­din-Dosis. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen trat während der ersten 2 Be­handlungszyklen auf und ihre Häufigkeit ging in den folgenden Zyklen tendenziell zurück. Subkutane Nebenwirkungen wie Ausschlag/Entzündung/Pruritus an der In­jektionsstelle, Ausschlag, Ery­them und Hautläsionen kön­nen eine be­glei­ten­de Be­handlung, beispielsweise mit Antihistaminika, Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und nicht­ste­ro­ida­len Antiphlogistika (NSAIDs), erfordern. Diese Hautreaktionen müssen von Weichteilinfektionen unterschieden werden, die in manchen Fällen an der In­jektionsstelle auftreten. Über Weichteilinfektionen, darunter Zellulitis und nekrotisierende Fasziitis, die in seltenen Fällen tödlich verlaufen, wurde unter Aza­ci­ti­din nach der Markteinführung berichtet. Zur klinischen Be­handlung infektiöser Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.8 Infektionen.

Gastroin­tes­ti­nale Nebenwirkungen
Die in Zusammenhang mit Aza­ci­ti­din am häufigsten berichteten gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen umfassten Obstipation, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen. Diese Nebenwirkungen wurden symptomatisch mit Antiemetika ge­gen Übelkeit und Erbrechen, Antidiarrhoika ge­gen Diarrhoe sowie Laxantien und/oder Stuhlweichmachern ge­gen Obstipation behandelt.

Renale Nebenwirkungen
Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen, die von erhöhtem Serumkreatinin und Hämaturie bis zur renalen tubulären Azidose reichten, sowie Nie­ren­ver­sa­gen und Todesfälle wurden bei Patienten unter Be­handlung mit Aza­ci­ti­din berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatische Nebenwirkungen
Bei Patienten mit hoher Tumorlast infolge ei­ner Metastasierung wurde über Le­berversagen, fortschreitendes hepatisches Koma und Tod unter Be­handlung mit Aza­ci­ti­din berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Kardiale Er­eignisse
Daten aus ei­ner klinischen Studie, in welcher Patienten mit bekannter kardiovaskulärer oder pulmonaler Er­krankung aufgenommen werden konnten, zeigten bei Patienten mit neu diagnostizierter AML unter Be­handlung mit Aza­ci­ti­din ein erhöhtes Auftreten kardialer Er­eignisse (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten
Bei Patienten ≥ 85 Jahre liegen begrenzte Daten zur Sicherheit von Aza­ci­ti­din vor (in der Studie AZA-AML-001 wurden 14 [5,9%] Patienten ≥ 85 Jahre behandelt).

Kinder und Jugendliche
In der Studie AZA-JMML-001 wurden 28 Kinder und Jugendliche im Alter ab 1 Monat und bis unter 18 Jahren wegen MDS (n = 10) oder juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML) (n = 18) mit Aza­ci­ti­din behandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Bei allen 28 Patienten trat mindestens 1 unerwünschtes Er­eignis auf und bei 17 (60,7%) Patienten trat mindestens 1 behandlungsbedingtes Er­eignis auf. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Er­eignisse in der Gesamtpopulation der Kinder und Jugendlichen waren Fieber, hämatologische Er­eignisse wie An­ämie, Throm­bo­zyto­pe­nie und febrile Neu­tro­pe­nie sowie gas­tro­in­tes­ti­nale Er­eignisse wie Obstipation und Erbrechen.

Bei drei Patienten trat ein behandlungsbedingtes Er­eignis auf, das zum Be­handlungsabbruch führte (Fieber, Krankheitsprogression und Abdominalschmerz).

In der Studie AZA-AML-004 wurden sieben Kinder und Jugendliche (im Alter von zwei bis zwölf Jahren) wegen AML bei molekularem Rezidiv nach der ersten vollständigen Remission [CR1] mit Aza­ci­ti­din behandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Bei allen sieben Patienten trat mindestens ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Er­eignis auf. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Er­eignisse waren Neu­tro­pe­nie, Übelkeit, Leukopenie, Throm­bo­zyto­pe­nie, Diarrhoe und erhöhte Ala­nin­amino­trans­fer­ase (ALT). Bei zwei Patienten trat ein behandlungsbedingtes Er­eignis auf, das zu ei­ner Dosisunterbrechung führte (febrile Neu­tro­pe­nie, Neu­tro­pe­nie).

Im Verlauf der klinischen Studie wurden bei der be­schränkten Anzahl von Kindern und Jugendlichen, die mit Aza­ci­ti­din behandelt wurden, keine neuen Sicherheitssignale entdeckt. Das Sicherheitsprofil insgesamt ent­sprach dem der erwachsenen Patienten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Während der klinischen Studien wurde ein Fall ei­ner Überdosierung mit Aza­ci­ti­din berichtet. Nach intravenöser Gabe ei­ner Einzeldosis von et­wa 290 mg/m² Körperoberfläche, was annähernd dem 4‑fachen der empfohlenen Anfangsdosis ent­spricht, kam es bei ei­nem Patienten zu Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen.

Im Fall ei­ner Überdosierung sollte der Patient mit­tels geeigneter Blutbilder überwacht werden und eine ent­sprechende unterstützende Be­handlung erhalten. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Aza­ci­ti­din.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, Pyrimidin-Ana­lo­ga; ATC-Code: L01BC07

Wirkmechanismus
Man nimmt an, dass die antineoplastischen Wirkungen von Aza­ci­ti­din auf multiplen Mechanismen beruhen, einschließlich ei­ner Zytotoxizität ge­gen abnorme hämatopoetische Zel­len im Knochenmark sowie ei­ner Hypome­thylierung der DNA. Die zytotoxischen Wirkungen von Aza­ci­ti­din könnten auf mehrere Mechanismen, einschließlich der Hemmung der DNA-, RNA- und Pro­te­insynthese, dem Einbau in RNA und DNA sowie der Aktivierung von DNA-Damage-Pathways, zurückzuführen sein. Nichtproliferierende Zel­len sind ge­genüber Aza­ci­ti­din relativ unempfindlich. Der Einbau von Aza­ci­ti­din in die DNA führt zur Inaktivierung von DNA-Methyltransferasen und damit zu ei­ner Hypome­thylierung der DNA.

Die DNA-Hypome­thylierung von irrtümlich me­thy­lierten Genen, die an der normalen Regulation des Zellzyklus, der Zelldifferenzierung und den Apoptose-Pathways beteiligt sind, könnte in Krebszellen zur Re-expression der Gene und zur Wiederherstellung krebsunterdrückender Funktionen führen. Die relative Bedeutung dieser DNA-Hypome­thylierung versus Zytotoxizität oder sons­ti­ger Wirkungen von Aza­ci­ti­din für die klinischen Ergebnisse wurde nicht ermit­telt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Erwachsene Patienten (MDS, CMML und AML [20-30% Knochenmarkblasten])
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Aza­ci­ti­din wurden in ei­ner internationalen, multizentrischen, kontrollierten, offenen, ran­do­mi­sier­ten Parallelgruppen-Vergleichsstudie der Phase 3 (AZA PH GL 2003 CL 001) an erwachsenen Patienten mit folgenden Er­krankungen untersucht: MDS mit intermediärem Risiko 2 oder hohem Risiko nach dem In­ter­na­tio­nal Prognostic Scoring System (IPSS), refraktäre An­ämie mit Blastenexzess (refractory anaemia with excess of blasts; RAEB), refraktäre An­ämie mit Blastenexzess in Transformation (refractory anaemia with excess of blasts in transformation; RAEB-T) und mo­di­fi­zierte chronische myelomonozytäre Leukämie (mCMML), gemäß der French-American-British-Klassifikation (FAB). Gemäß der aktuellen WHO-Klassifikation werden RAEB-T-Patienten (21-30% Blasten) heute als Patienten mit AML eingestuft. Aza­ci­ti­din plus optimale unterstützende Maßnahmen (best supportive care; BSC) (n = 179) wurden mit kon­ven­tio­nel­len Therapien (conventional care regimens; CCR) verglichen. CCR bestand aus BSC alleine (n = 105), nied­rig dosiertem Cytara­bin plus BSC (n = 49) oder ei­ner Standard-Induktions-Chemotherapie plus BSC (n = 25). Die Patienten wurden vor der Ran­do­mi­sie­rung durch ihren Arzt für eine der 3 CCR vorselektiert. Patienten, die nicht in den Aza­ci­ti­din-Arm randomisiert wurden, erhielten diese vorselektierte Therapie. Eines der Einschlusskriterien war ein ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance-Status von 0–2. Patienten mit sekundärer MDS waren von der Studie ausgeschlossen. Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben. Aza­ci­ti­din wurde subkutan in ei­ner Dosierung von 75 mg/m² täglich für 7 Tage, gefolgt von ei­ner Be­handlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Be­handlungszyklus), über eine mediane Anzahl von 9 Zyklen (Spannbreite = 1-39) bzw. im Durchschnitt 10,2 Zyklen an­ge­wendet. Das mediane Alter der Intent-to-treat-(ITT-)Population betrug 69 Jahre (Spannbreite 38 bis 88 Jahre).

In der ITT-Analyse mit insgesamt 358 Patienten (179 Aza­ci­ti­din und 179 CCR) führte die Be­handlung mit Aza­ci­ti­din zu ei­nem medianen Überleben von 24,46 Monaten ge­genüber 15,02 Monaten bei der Be­handlung mit CCR. Dies ent­spricht ei­nem Unterschied von 9,4 Monaten, mit ei­nem mit­tels stratifizierten Log-Rank-Tests ermit­telten p-Wert von 0,0001. Die ent­sprechende Hazard Ratio (HR) betrug 0,58 (95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,43; 0,77). Die Zwei-Jahres-Überlebensraten betrugen 50,8% unter Aza­ci­ti­din ge­genüber 26,2% unter CCR (p<0,0001).

LEGENDE: AZA = Aza­ci­ti­din; CCR = konventionelle Be­handlungsregime (conventional care regimens); KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio

Der durch Aza­ci­ti­din erzielte Überlebensvorteil war unabhängig von der im Kontrollarm verwendeten CCR-Alterna­ti­ve (BSC allein, nied­rig dosiertes Cytara­bin plus BSC oder Standard-Induktions-Chemotherapie plus BSC).

In ei­ner Analyse der zytogenetischen Subgruppen nach IPSS ergaben sich in allen Grup­pen (günstige, intermediäre und schlechte Zytogenetik, einschließlich Mo­nosomie 7) vergleichbare Befunde im Hinblick auf das mediane Gesamtüberleben.

Analysen der Alterssubgruppen zeigten für alle Grup­pen (< 65 Jahre, ≥ 65 Jahre und ≥ 75 Jahre) einen Anstieg des medianen Gesamtüberlebens.

Die mediane Zeit bis zum Tod oder bis zur Transformation in eine AML betrug bei der Be­handlung mit Aza­ci­ti­din 13,0 Monate ge­genüber 7,6 Monaten bei den CCR-Patienten; eine Verbesserung um 5,4 Monate, mit ei­nem mit­tels stratifizierten Log-Rank-Tests ermit­telten p-Wert von 0,0025.

Die Be­handlung mit Aza­ci­ti­din führte darüber hinaus zu ei­nem Rückgang von Zytopenien und deren zugehörigen Symptomen.
Die Be­handlung mit Aza­ci­ti­din verringerte die Notwendigkeit von Ery­thro­zy­ten- und Thrombozytentransfusionen. Von den Patienten in der Aza­ci­ti­din-Grup­pe, die zu Beginn der Studie von Ery­thro­zy­ten­trans­fu­sio­nen abhängig waren, wurden 45,0% im Verlauf der Be­handlungsphase transfusionsunabhängig ge­genüber 11,4% der Patienten in den zusammengefassten CCR-Grup­pen (ein statistisch signifikanter Unterschied [p<0,0001] von 33,6% [95%-KI: 22,4; 44,6]). Bei den Patienten, die von Ery­thro­zy­ten­trans­fu­sio­nen unabhängig wurden, betrug die mediane Dauer der Transfusionsunabhängigkeit 13 Monate in der Aza­ci­ti­din-Grup­pe.

Das Ansprechen wurde vom Prüfarzt oder von ei­nem unabhängigen Untersuchungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilt. Die vom Prüfarzt bestimmte Gesamtansprechrate (komplette und par­tielle Remission) lag bei 29% in der Aza­ci­ti­din-Grup­pe und bei 12% in der gesamten CCR-Grup­pe (p = 0,0001). Das vom IRC in der Studie AZA PH GL 2003 CL 001 bestimmte Gesamtansprechen (komplette und par­tielle Remission) betrug 7% (12/179) in der Aza­ci­ti­din-Grup­pe im Vergleich zu 1% (2/179) in der gesamten CCR-Grup­pe (p = 0,0113). Diese Unterschiede in den Beurteilungen durch den IRC und den Prüfarzt ergeben sich aus den Kriterien der In­ter­na­tio­nal Working Group (IWG), nach denen eine Verbesserung der Zellzahlen im peripheren Blut und deren Aufrechterhaltung über einen Zeitraum von mindestens 56 Tagen erforderlich ist. Auch bei den Patienten, die nach der Be­handlung mit Aza­ci­ti­din keine komplette/par­tielle Remission erreicht hatten, ließ sich ein Überlebensvorteil nachweisen. Eine (bedeutende oder geringe) hämatologische Verbesserung wurde nach dem Urteil des IRC bei 49% der mit Aza­ci­ti­din behandelten Patienten im Vergleich zu 29% der gesamten CCR-Patientengruppe erreicht (p<0,0001).

Von den Patienten, die zu Studienbeginn eine oder mehrere zytogenetische Anomalien aufwiesen, war der Prozentanteil mit ei­nem bedeutenden zytogenetischen Ansprechen zwischen der Aza­ci­ti­din-Grup­pe und den zusammengefassten CCR-Grup­pen vergleichbar. Ein geringes zytogenetisches Ansprechen war in der Aza­ci­ti­din-Grup­pe (34%) statistisch signifikant häufiger im Vergleich zur kombinierten CCR-Grup­pe (10%) (p = 0,0015).

Erwachsene Patienten ab 65 Jahren mit AML mit > 30% Knochenmarkblasten
Die im Folgenden dargestellten Ergebnisse basieren auf dem ITT-Kollektiv der Studie AZA-AML-001 (zugelassenes Anwendungsgebiet siehe Abschnitt 4.1).

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Aza­ci­ti­din wurden in ei­ner internationalen, multizentrischen, kontrollierten, offenen Parallelgruppenstudie der Phase 3 an Patienten ab 65 Jahren mit neu diagnostizierter de-novo-AML oder sekundärer AML mit > 30% Knochenmarkblasten gemäß WHO-Klassifikation untersucht, die für eine HSZT nicht geeignet waren. Aza­ci­ti­din plus BSC (n = 241) wurde mit CCR verglichen. CCR bestand aus BSC alleine (n = 45), nied­rig dosiertem Cytara­bin plus BSC (n = 158) oder ei­ner intensiven Standard-Chemotherapie mit Cytara­bin und ei­nem An­thra­cy­clin plus BSC (n = 44). Die Patienten wurden vor der Ran­do­mi­sie­rung durch ihren Arzt für ei­nes der drei CCR vorselektiert. Patienten, die nicht in den Aza­ci­ti­din-Arm randomisiert wurden, erhielten das vorselektierte Regime. Zu den Einschlusskriterien gehörten ein ECOG-Performance-Status von 0-2 sowie das Vorliegen zytogenetischer Anomalien mit intermediärem oder hohem Risiko. Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben.

Aza­ci­ti­din wurde subkutan (SC) in ei­ner Dosierung von 75 mg/m² täglich für 7 Tage, gefolgt von ei­ner Be­handlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Be­handlungszyklus), über eine mediane Anzahl von 6 Zyklen (Spannbreite: 1-28) an­ge­wendet. Patienten, die BSC alleine erhielten, wurden über eine mediane Anzahl von 3 Zyklen (Spannbreite: 1-20), Patienten mit nied­rig dosiertem Cytara­bin über eine mediane Anzahl von 4 Zyklen (Spannbreite: 1-25) und Patienten mit intensiver Standard-Chemotherapie über eine mediane Anzahl von 2 Zyklen (Spannbreite: 1-3, Induktionszyklus plus 1 oder 2 Konso­lidierungszyklen) behandelt.

Die Aza­ci­ti­din- und CCR-Grup­pen waren hinsichtlich in­di­vi­du­el­ler Parameter bei Be­handlungsbeginn vergleichbar. Das mediane Alter der Studienteilnehmer betrug 75,0 Jahre (Spannbreite: 64-91 Jahre), 75,2% waren Kaukasier und 59,0% waren Männer. Bei Be­handlungsbeginn wurden gemäß der WHO-Klassifikation 60,7% der Fälle als AML ohne anderweitige Klassifikation, 32,4% als AML mit My­e­lo­dys­pla­sie-assoziierten Ver­än­de­run­gen, 4,1% als Therapie-assoziierte myeloische Neo­pla­sien und 2,9% als AML mit wiederkehrenden genetischen Anomalien klassifiziert.

In der ITT-Analyse mit insgesamt 488 Patienten (241 Aza­ci­ti­din und 247 CCR) führte die Be­handlung mit Aza­ci­ti­din zu ei­nem medianen Überleben von 10,4 Monaten ge­genüber 6,5 Monaten unter der Be­handlung mit CCR. Dies ent­spricht ei­nem Unterschied von 3,8 Monaten, mit ei­nem mit­tels stratifizierten Log-Rank-Tests ermit­telten p-Wert von 0,1009 (zweiseitig). Die Hazard Ratio für den Be­handlungseffekt betrug 0,85 (95%-KI = 0,69; 1,03). Die Ein-Jahres-Überlebensraten betrugen 46,5% unter Aza­ci­ti­din ge­genüber 34,3% unter CCR.

Im Cox-PH-Modell, das nach vorab festgelegten prognostischen Faktoren bei Be­handlungsbeginn adjustiert wurde, wurde für Aza­ci­ti­din versus CCR eine HR von 0,80 ermit­telt (95%-KI = 0,66; 0,99; p = 0,0355).

Obwohl die Studie zwar hinsichtlich der Trennschärfe (Power) nicht ausgelegt war einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Aza­ci­ti­din-Be­handlungsgruppe und der vorselektierten CCR-Be­handlungsgruppe nachzuweisen, war das Überleben unter Aza­ci­ti­din dennoch länger als in den CCR-Be­handlungsarmen BSC allein und nied­rig dosiertes Cytara­bin plus BSC und war mit dem Therapieergebnis unter der intensiven Standard-Chemotherapie plus BSC vergleichbar.

In allen vorab festgelegten Subgruppen (Alter [< 75 Jahre und ≥ 75 Jahre], Geschlecht, Ethnie, ECOG-Performance-Status [0 oder 1 und 2], zytogenetisches Risiko bei Be­handlungsbeginn [intermediär und hoch], geographische Region, WHO-Klassifikation der AML [einschließlich AML mit My­e­lo­dys­pla­sie-ähnlichen Ver­än­de­run­gen], Leukozytenzahl bei Be­handlungsbeginn [≤5 x10⁹/l und > 5 x 10⁹/l], Knochenmarkblasten bei Be­handlungsbeginn [≤ 50% und > 50%] und MDS in der Vorgeschichte) ergab sich beim OS ein Trend zugunsten von Aza­ci­ti­din. In einigen vorab festgelegten Subgruppen erreichte die HR beim OS statistische Signifikanz, einschließlich bei Patienten mit hohem zytogenetischem Risiko, Patienten mit AML mit My­e­lo­dys­pla­sie-assoziierten Ver­än­de­run­gen, Patienten < 75 Jahren, Frauen und Patienten mit wei­ßer Hautfarbe.

Hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen wurden vom Prüfarzt und vom IRC ähnlich beurteilt. Die vom IRC bestimmte Gesamtansprechrate (komplette Remission [CR] + komplette Remission mit unvollständiger Erholung des Blutbildes [complete remission with incomplete blood count recovery; CRi]) lag bei 27,8% in der Aza­ci­ti­din-Grup­pe und bei 25,1% in der gesamten CCR-Grup­pe (p = 0,5384). Bei Patienten, die CR oder CRi erreichten, lag die mediane Remissionsdauer unter Aza­ci­ti­din bei 10,4 Monaten (95%-KI = 7,2; 15.2) und unter CCR bei 12,3 Monaten (95%-KI = 9,0; 17,0). Ein Überlebensvorteil wurde für Aza­ci­ti­din im Vergleich zu CCR auch bei Patienten belegt, die keine komplette Remission erreicht hatten.

Die Be­handlung mit Aza­ci­ti­din bewirkte eine Verbesserung der Zellzahlen im peripheren Blut und führte zu ei­nem verminderten Bedarf an Ery­thro­zy­ten- und Thrombozytentransfusionen. Ein Patient galt bei Be­handlungsbeginn als Ery­thro­zy­ten- oder Thrombozyten-transfusionsabhängig, wenn er in den 56 Tagen (8 Wochen) vor oder am Tag der Ran­do­mi­sie­rung mindestens eine Ery­thro­zy­ten- bzw. Thrombozytentransfusion erhalten hatte. Ein Patient galt während der Be­handlungsphase als Ery­thro­zy­ten- bzw. Thrombozyten-transfusionsunabhängig, wenn er während ei­nes Zeitraums von 56 aufeinanderfolgenden Tagen während des Berichtszeitraums keine Ery­thro­zy­ten- bzw. Thrombozytentransfusionen erhalten hat.

Von den Patienten in der Aza­ci­ti­din-Grup­pe, die bei Be­handlungsbeginn Ery­thro­zy­ten-transfusionsabhängig waren, wurden 38,5% (95%-KI = 31,1; 46,2) während der Be­handlungsphase Ery­thro­zy­ten-transfusionsunabhängig, im Vergleich zu 27,6% (95%-KI = 20,9; 35,1) der Patienten in der gesamten CCR-Grup­pe. Bei den Patienten, die bei Be­handlungsbeginn Ery­thro­zy­ten-transfusionsabhängig waren und unter der Be­handlung transfusionsunabhängig wurden, lag die mediane Dauer der Ery­thro­zy­ten-Transfusionsunabhängigkeit in der Aza­ci­ti­din-Grup­pe bei 13,9 Monaten und wurde in der CCR-Grup­pe nicht erreicht.

Von den Patienten in der Aza­ci­ti­din-Grup­pe, die bei Be­handlungsbeginn Thrombozyten-transfusionsabhängig waren, wurden 40,6% (95%-KI = 30,9; 50,8) während der Be­handlungsphase Thrombozyten-transfusionsunabhängig, im Vergleich zu 29,3% (95%-KI = 19,7; 40,4) der Patienten in der gesamten CCR-Grup­pe. Bei den Patienten, die bei Be­handlungsbeginn Thrombozyten-transfusionsabhängig waren und unter der Be­handlung transfusionsunabhängig wurden, lag die mediane Dauer der Thrombozyten-Transfusionsunabhängigkeit in der Aza­ci­ti­din-Grup­pe bei 10,8 Monaten und in der CCR-Grup­pe bei 19,2 Monaten.

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (Health-Related Quality of Life; HRQoL) wurde mithilfe des Fragebogens European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) erhoben. Die HRQoL-Daten konnten für eine Teilgruppe der gesamten Studienpopulation ausgewertet werden. Obwohl die Auswertung limitierte Aussagekraft besitzt, lassen die vorliegenden Daten darauf schließen, dass es bei den Patienten unter der Be­handlung mit Aza­ci­ti­din zu kei­ner bedeutsamen Verschlechterung der Lebensqualität kommt.

Kinder und Jugendliche
Die Studie AZA-JMML-001 war eine internationale, multizentrische, offene Phase-2-Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Ak­ti­vi­tät von Aza­ci­ti­din vor ei­ner HSZT bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem MDS oder JMML. Das primäre Ziel der klinischen Studie war die Beurteilung der Wirkung von Aza­ci­ti­din auf die Ansprechrate an Tag 28 von Zyklus 3.

Die Patienten (MDS, n = 10, JMML, n = 18, Alter 3 Monate bis 15 Jahre; 71 % männlich) wurden mit Aza­ci­ti­din 75 mg/m² intravenös täglich an Tag 1 bis 7 ei­nes 28-tägigen Zyklus über mindestens 3 Zyklen und höchstens 6 Zyklen behandelt.

Die Aufnahme in den MDS-Studienarm wurde nach 10 MDS-Patienten wegen mangelnder Wirk­samkeit abgebrochen: Bei diesen 10 Patienten wurde kein bestätigtes Ansprechen erfasst.

In den JMML-Studienarm wurden 18 Patienten mit somatischen Mutationen (13 im PTPN11-Gen, 3 im NRAS-Gen und 1 im KRAS-Gen sowie 1 Patient mit klinischer Di­a­gno­se ei­ner Neurofibro­matose vom Typ 1 [NF-1]) aufgenommen. 16 Patienten absolvierten 3 Therapiezyklen und 5 von ihnen absolvierten 6 Zyklen. Insgesamt zeigten 11 JMML-Patienten ein klinisches Ansprechen an Tag 28 von Zyklus 3 und bei 9 (50 %) von diesen 11 Patienten wurde das klinische Ansprechen bestätigt (3 Patienten mit cCR und 6 Patienten mit cPR). In der Kohorte der mit Aza­ci­ti­din behandelten JMML-Patienten zeigten 7 (43,8 %) Patienten ein anhaltendes Thrombozytenansprechen (Anzahl ≥ 100 × 10⁹/l) und 7 (43,8 %) Patienten benötigten bei der HSZT eine Transfusion. Bei 17 von 18 Patienten wurde eine HSZT durchgeführt.

Aufgrund des Studienaufbaus (kleine Patientenanzahl und mehrere Störfak­toren) lässt diese klinische Studie keinen Schluss darüber zu, ob Aza­ci­ti­din vor ei­ner HSZT das Überlebens-Outcome bei JMML-Patienten verbessert.

Die Studie AZA-AML-004 war eine multizentrische, offene Phase-2-Studie zur Beurteilung der Sicherheit, Pharmakodynamik und Wirk­samkeit von Aza­ci­ti­din bei Kindern und Jugendlichen mit AML bei molekularem Rezidiv nach CR1 im Vergleich zu ei­ner nicht erfolgten Krebsbehandlung.

Sieben Patienten (Altersmedian 6,7 Jahre [Bereich: 2 bis 12 Jahre]; 71,4% männlich) wurden an den Tagen 1 bis 7 jedes 28-tägigen Zyklus für maximal drei Zyklen mit intravenösem Aza­ci­ti­din 100 mg/m² täglich behandelt.

Bei fünf Patienten wurde an Tag 84 eine minimale Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) festgestellt, wobei vier Patienten entweder eine molekulare Stabilisierung (n = 3) oder eine molekulare Verbesserung (n = 1) aufwiesen und ein Patient ein klinisches Rezidiv zeigte. Bei sechs der sieben Patienten (90% [95% KI = 0,4, 1,0]), die mit Aza­ci­ti­din behandelt wurden, wurde eine hämatopoetische Stamm­zell­trans­plan­tation (HSZT) durchgeführt.

Aufgrund der kleinen Stichprobengröße kann die Wirk­samkeit von Aza­ci­ti­din bei Kindern und Jugendlichen mit AML nicht bestimmt werden.

Sicherheitsdaten siehe Abschnitt 4.8.

Resorption
Nach subkutaner Anwendung ei­ner Einzeldosis von 75 mg/m² wurde Aza­ci­ti­din rasch resorbiert; 0,5 h nach Gabe (erste Probenahme) wurden im Plasma Spitzenkon­zentrationen von 750 ± 403 ng/ml ge­mes­sen. Die absolute Bioverfügbarkeit von Aza­ci­ti­din nach subkutaner ge­genüber intravenöser Anwendung (Einzeldosis von 75 mg/m²) betrug auf Grundlage der Fläche unter der Kurve (AUC) et­wa 89%.

Die Fläche unter der Kurve und die maximale Plasmakon­zentration (C_max) waren nach subkutaner Anwendung von Aza­ci­ti­din im Dosisbereich von 25 bis 100 mg/m² et­wa proportional.

Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen betrug nach intravenöser Ver­ab­rei­chung 76 ± 26 l, die systemische Clearance lag bei 147 ± 47 l/h.

Biotransformation
Auf Grundlage von in-vitro-Daten scheint die Metabolisierung von Aza­ci­ti­din nicht durch Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP), UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT), Sulfotransferasen (SULT) und Glu­ta­thi­ontransferasen (GST) vermit­telt zu werden.

Aza­ci­ti­din unterliegt ei­ner spontanen Hy­drolyse und ei­ner durch Cytidindeaminase vermit­telten Deaminierung. In hu­manen Le­ber-S9-Fraktionen erwies sich die Bildung der Metaboliten als NADPH-unabhängig, was darauf schließen lässt, dass der Aza­ci­ti­din-Metabolismus nicht durch Cytochrom-P450-Isoenzyme vermit­telt wird. Eine In-vitro-Studie mit Aza­ci­ti­din in kultivierten hu­manen Hepatozyten deutet darauf hin, dass Aza­ci­ti­din in Kon­zen­tra­tio­nen von 1,0 µM bis 100 µM (d. h. dem bis zu et­wa 30‑fachen der klinisch erreichbaren Kon­zen­tra­tion) keine Induktion von CYP 1A2, 2C19, 3A4 oder 3A5 bewirkt. In Studien, die die Inhibition ei­ner Reihe von P450-Isoenzymen (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4) untersuchten, haben bis zu 100 µM Aza­ci­ti­din keine Inhibition verursacht. Daher ist eine CYP-Enzym-Induktion oder -Inhibition durch Aza­ci­ti­din in klinisch erreichbaren Plasmakon­zentrationen unwahrscheinlich.

Elimination
Aza­ci­ti­din wird nach subkutaner Ver­ab­rei­chung mit ei­ner mittleren Eliminationshalbwertszeit (t½) von 41 ± 8 Minuten rasch aus dem Plasma eliminiert. Nach subkutaner Ver­ab­rei­chung von 75 mg/m² Aza­ci­ti­din einmal täglich über 7 Tage tritt keine Akkumulation auf. Der primäre Eliminationsweg von Aza­ci­ti­din und/oder dessen Metaboliten ist die Ausscheidung über den Harn. Nach intravenöser und subkutaner Ver­ab­rei­chung von ¹⁴C-markiertem Aza­ci­ti­din wurden 85 bzw. 50% der gegebenen Radioaktivität im Urin und < 1% in den Fäzes wieder gefunden.

Spezielle Populationen
Auswirkungen ei­ner Le­berfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.2), des Geschlechts, des Alters oder der ethnischen Herkunft auf die Pharmakokinetik von Aza­ci­ti­din wurden nicht speziell untersucht.

Kinder und Jugendliche
In der Studie AZA-JMML-001 wurde an Tag 7 von Zyklus 1 eine pharmakokinetische Analyse bei 10 Kindern und Jugendlichen mit MDS und bei 18 Kindern und Jugendlichen mit JMML durchgeführt (siehe Abschnitt 5.1). Der Altersmedian (Bereich) betrug bei den MDS-Patienten 13,3 (1,9–15) Jahre und bei den JMML-Patienten 2,1 (0,2–6,9) Jahre.

Nach intravenöser Ver­ab­rei­chung ei­ner Dosis von 75 mg/m² erreichte Aza­ci­ti­din sowohl in der MDS- als auch in der JMML-Population innerhalb von 0,083 Stunden schnell die C_max. Bei MDS- bzw. JMML-Patienten lag das geometrische Mittel der C_max bei 1797,5 bzw. 1066,3 ng/ml und das geometrische Mittel der AUC_0-∞ bei 606,9 bzw. 240,2 ng h/ml. Das geometrische mittlere Verteilungsvolumen bei MDS- bzw. JMML-Patienten betrug 103,9 bzw. 61,1 Liter. Die Gesamtplasmaexposition von Aza­ci­ti­din erschien bei MDS-Patienten höher, jedoch wurde sowohl für die AUC als auch für die C_max eine mittlere bis hohe Schwankung zwischen den Patienten be­ob­ach­tet.

Die geometrische mittlere t_½ lag bei 0,4 bzw. 0,3 Stunden, und die geometrische mittlere Clearance betrug 166,4 bzw. 148,3 l/h bei MDS- bzw. JMML-Patienten.

Die pharmakokinetischen Daten aus der Studie AZA-JMML-001 wurden gepoolt und mit den pharmakokinetischen Daten von 6 erwachsenen Teilnehmern mit MDS verglichen, denen in der Studie AZA-2002-BA-002 75 mg/m² Aza­ci­ti­din intravenös verabreicht worden war. Der Mittelwert für C_max und AUC_0-t von Aza­ci­ti­din war bei erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten nach der intravenösen Ver­ab­rei­chung ähnlich (2750 ng/ml bzw. 2841 ng/ml und 1025 ng∙h/ml bzw. 882,1 ng∙h/ml).

In der Studie AZA-AML-004 erfolgte bei sechs der sieben Kinder und Jugendlichen, die mindestens eine mess­ba­re pharmakokinetische Kon­zen­tra­tion nach der Ver­ab­rei­chung aufwiesen, eine pharmakokinetische Analyse (siehe Abschnitt 5.1). Der Altersmedian (Bereich) der AML-Patienten lag bei 6,7 (2–12) Jahren.

Nach Mehrfachgabe von 100 mg/m² betrug das geometrische Mittel für C_max und AUC_0-tau in Zyklus 1 Tag 7 1.557 ng/ml bzw. 899,6 ng h/ml, wobei eine hö­he­re Intersubjektvariabilität (CV% von 201,6% bzw. 87,8%) be­ob­ach­tet wurde. Aza­ci­ti­din erreichte innerhalb ei­ner mittleren Zeit von 0,090 Stunden nach der intravenösen Ver­ab­rei­chung schnell die C_max, und die Kon­zen­tra­tion nahm innerhalb ei­ner geometrischen mittleren t_1/2 von 0,380 Stunden ab. Das geometrische Mittel für Clearance bzw. Verteilungsvolumen betrug 127,2 l/h bzw. 70,2 l.

Die bei Kindern mit AML bei molekularem Rezidiv nach CR1 be­ob­ach­tete pharmakokinetische (Aza­ci­ti­din-)Exposition war mit der aus gepoolten Daten ermit­telten Exposition bei zehn Kindern mit MDS und 18 Kindern mit JMML sowie auch mit der Aza­ci­ti­din-Exposition bei Erwachsenen mit MDS vergleichbar.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung hat keine wesentliche Auswirkung auf die pharmakokinetische Exposition von Aza­ci­ti­din nach subkutanen Einzel- und Mehrfachgaben. Nach subkutaner Anwendung ei­ner Einzeldosis von 75 mg/m² waren die mittleren Expositionswerte (AUC und C_max) bei Personen mit leichter, mä­ßi­ger oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ge­genüber Personen mit normaler Nierenfunktion um 11–21%, 15–27% bzw. 41–66% erhöht. Die Exposition lag jedoch im glei­chen allgemeinen Bereich wie die von Personen mit normaler Nierenfunktion. Aza­ci­ti­din kann Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ohne initiale Dosis­an­pas­sung verabreicht werden, vorausgesetzt dass diese Patienten auf Toxizität überwacht werden, da Aza­ci­ti­din und/oder dessen Metaboliten primär über die Nieren ausgeschieden werden.

Pharmakogenomik
Die Auswirkung bekannter Polymorphismen der Cytidin-Deaminase auf den Metabolismus von Aza­ci­ti­din wurde nicht speziell untersucht.

In Bak­te­rien- und Säugetierzellsystemen induziert Aza­ci­ti­din in vitro sowohl Genmutationen als auch chromosomale Aberrationen. Die po­ten­zielle Kanzerogenität von Aza­ci­ti­din wurde an Mäusen und Ratten untersucht. Eine dreimal wöchentlich über einen Zeitraum von 52 Wochen intraperitoneale Anwendung von Aza­ci­ti­din führte bei weib­li­chen Mäusen zur Entstehung von Tumoren des hämatopoetischen Systems. Bei Mäusen, die über einen Zeitraum von 50 Wochen Aza­ci­ti­din intraperitoneal erhielten, wurde eine erhöhte Häufigkeit von Tumoren des lymphoretikulären Systems, der Lunge, der Milchdrüsen und der Haut be­ob­ach­tet. Eine Kanzerogenitätsstudie an Ratten ergab eine erhöhte Häufigkeit von Hodentumoren.

Frühe Embryotoxizitätsstudien an Mäusen zeigten nach einmaliger intraperitonealer In­jektion von Aza­ci­ti­din während der Organogenese eine intrauterine em­bryonale Absterberate (erhöhte Resorption) von 44%. Bei Mäusen, die vor oder zum Zeitpunkt der Schließung des harten Gaumens Aza­ci­ti­din erhielten, wurden Hirnentwicklungsstörungen festgestellt. Bei Ratten führte die Ver­ab­rei­chung von Aza­ci­ti­din in der Präimplantationsphase zu keinen unerwünschten Arzneimit­telwirkungen, aber eine Ver­ab­rei­chung während der Organogenese war eindeutig em­bryotoxisch. Die fe­talen Anomalien während der Organogenese bei Ratten umfassten: Missbildungen des ZNS (Exenzephalie/Enzephalozele), der Gliedmaßen (Mikromelie, Klumpfuß, Syndaktylie, Oligodaktylie) und andere (Mikrophthalmie, Mikrognathie, Gas­tro­schi­sis, Ödem und Rippenmissbildungen).

Die Ver­ab­rei­chung von Aza­ci­ti­din an männliche Mäuse vor der Paarung mit unbehandelten weib­li­chen Mäusen führte während der anschließenden em­bryonalen und postnatalen Entwicklung zu verminderter Fruchtbarkeit und zu Nachkommensverlusten.

Die Be­handlung männlicher Ratten bewirkte einen Gewichtsverlust des Hodens und Nebenhodens, eine Reduktion der Spermienzahl und der Trächtigkeitsraten sowie einen Anstieg der em­bryonalen Missbildungen und der Embryonenverluste bei den begatteten Weibchen (siehe Abschnitt 4.6).

Man­ni­tol (E 421)

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche
3 Jahre

Nach Rekonstitution
Bei Rekonstitution von Aza­ci­ti­din Mylan mit nicht gekühltem Was­ser für In­jektionszwe­cke wurde die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimit­tels bei Zimmertemperatur für 1 Stunde und für 8 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Die Haltbarkeit des rekonstituierten Arzneimit­tels kann durch Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Was­ser für In­jektionszwe­cke verlängert werden. Bei Rekonstitution von Aza­ci­ti­din Mylan mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Was­ser für In­jektionszwe­cke wurde die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimit­tels für 22 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das rekonstituierte Produkt sofort verwendet werden. Für den Fall, dass dieses nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die bei Rekonstitution mit nicht gekühltem Was­ser für In­jektionszwe­cke 8 Stunden bei 2 °C bis 8 °C bzw. bei Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Was­ser für In­jektionszwe­cke 22 Stunden nicht überschreiten darf.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus farblosem Glas Typ I mit ei­nem grauen Halobu­tylstopfen und ei­nem Alu­mi­ni­umsiegel, enthält 100 mg Aza­ci­ti­din.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche und 7 Durchstechflaschen.

Empfehlungen für die sichere Handhabung
Aza­ci­ti­din Mylan ist ein zytotoxisches Arzneimit­tel. Deshalb ist, wie bei anderen potenziell toxischen Sub­stan­zen, bei der Handhabung und Zu­be­reitung von Aza­ci­ti­din-Suspensionen Vorsicht geboten. Geeignete Verfahren für die Handhabung und Entsorgung von antineoplastischen Arzneimit­teln sind anzuwenden.
Wenn rekonstituiertes Aza­ci­ti­din mit der Haut in Kontakt gerät, muss der betroffene Bereich unverzüglich und gründlich mit Sei­fe und Was­ser ge­rei­nigt werden. Bei Kontakt mit Schleimhäuten sind diese gründlich mit Was­ser zu spülen.

Anleitung zur Rekonstitution
Aza­ci­ti­din Mylan ist mit Was­ser für In­jektionszwe­cke zu rekonstituieren. Die Haltbarkeit des rekonstituierten Arzneimit­tels kann durch Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Was­ser für In­jektionszwe­cke verlängert werden. Angaben zur Aufbewahrung des rekonstituierten Arzneimit­tels finden sich weiter unten.

1. Folgendes sollte bereitgelegt werden:
Durchstechflasche(n) mit Aza­ci­ti­din; Durchstechflasche(n) mit Was­ser für In­jektionszwe­cke; nicht-ste­rile chirurgische Handschuhe; Al­ko­holtupfer; 5-ml-In­jektionsspritze(n) mit Nadel(n).
2. 4 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke in die Spritze aufziehen und eventuell in der Spritze befindliche Luft entfernen.
3. Die Nadel der Spritze mit 4 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke durch den Gum­mistopfen der Aza­ci­ti­din-Durchstechflasche stechen und das Was­ser für In­jektionszwe­cke in die Durchstechflasche injizieren.
4. Nach Entfernen der Spritze und der Nadel die Durchstechflasche kräftig schüt­teln, bis eine einheitliche trübe Suspension entstanden ist. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Suspension 25 mg Aza­ci­ti­din (100 mg/4 ml). Das rekonstituierte Produkt ist eine homogene, trübe Suspension, frei von Agglomeraten. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie größere Partikel oder Agglomerate aufweist. Die Suspension darf nach der Rekonstitution nicht gefiltert werden, da es sonst zur Entfernung des Wirk­stoffs kommen kann. Es ist zu berücksichtigen, dass sich Filter in manchen Adaptern, Chemo-Spikes und geschlossenen Systemen befinden; daher dürfen solche Systeme nicht zur Ver­ab­rei­chung des Arzneimit­tels nach Rekonstitution verwendet werden.
5. Den Gum­mistopfen reinigen und eine neue Spritze mit Nadel in die Durchstechflasche einführen. Die Durchstechflasche auf den Kopf drehen und darauf achten, dass sich die Nadelspitze unterhalb des Flüs­sig­keitspegels befindet.
Den Kolben zurückziehen, um die für die benötigte Dosis erforderliche Arzneimit­telmenge aufzuziehen; dabei darauf achten, die eventuell in der Spritze befindliche Luft zu entfernen. Die Spritze mit der Nadel aus der Durchstechflasche ziehen und die Nadel entsorgen.
6. Danach eine frische subkutane Nadel (empfohlen: 25-Gauge) fest auf die Spritze setzen. Die Nadel vor der In­jektion nicht vorspülen, um die Häufigkeit lokaler Reaktionen an der In­jektionsstelle zu vermindern.
7. Falls mehr als 1 Durchstechflasche benötigt wird, alle obigen Schritte für die Zu­be­reitung der Suspension wiederholen. Dosen, für die mehr als 1 Durchstechflasche benötigt wird, müssen zu glei­chen Tei­len aufgeteilt werden (z. B. Dosis 150 mg = 6 ml, 2 Spritzen mit 3 ml in jeder Spritze). Da ein Teil der Suspension der Durchstechflasche und Nadel zurückbleibt, ist es eventuell nicht möglich, diese komplett aus der Durchstechflasche aufzuziehen.
8. Unmit­telbar vor der In­jektion muss der Inhalt der zu verwendenden Spritze resuspendiert werden. Vor der Ver­ab­rei­chung sollte die rekonstituierte Suspension in der Spritze über einen Zeitraum von bis zu 30 Minuten eine Temperatur von ungefähr 20 °C – 25 °C annehmen dürfen. Wenn mehr als 30 Minuten verstrichen sind, ist die Suspension in geeigneter Weise zu entsorgen und eine neue Dosis zuzubereiten. Für die Resuspension ist die Spritze kräftig zwischen den Handflächen hin- und herzurollen, bis eine einheitliche, trübe Suspension entstanden ist. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie größere Partikel oder Agglomerate aufweist.

Aufbewahrung des rekonstituierten Arzneimit­tels
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Berechnung der individuellen Dosis
Die Gesamtdosis ent­sprechend der Körperoberfläche (KOF) kann wie folgt berechnet werden:
Gesamtdosis (mg) = Dosis (mg/m²) x KOF (m²)

Die folgende Tabelle dient lediglich als Beispiel, wie individuelle Aza­ci­ti­din-Dosen auf Grundlage ei­ner durchschnittlichen KOF von 1,8 m² zu berechnen sind.

Art der Anwendung
Rekonstituiertes Aza­ci­ti­din Mylan ist subkutan mit ei­ner 25-Gauge-Nadel in den Oberarm, Oberschenkel oder Bauch zu injizieren (Nadel in ei­nem Winkel von 45-90° einstechen).

Dosen von mehr als 4 ml sollten an zwei separaten Stellen injiziert werden.
Die In­jektionsstelle ist jedes Mal zu wechseln. Neue In­jektionen sollten mindestens 2,5 cm von der vorherigen In­jektionsstelle entfernt und niemals in Bereiche injiziert werden, in denen die Haut empfindlich, gerötet oder verhärtet ist oder Hämatome aufweist.

Entsorgung
Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.