Zoledronsäure Mylan 4 mg/5 ml

• Prävention skelettbezogener Kom­plikationen (pathologische Frakturen, Wirbelkompressionen, Bestrahlung oder Operation am Knochen oder tu­mor­in­duzierte Hyper­kalz­ämie) bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten, Tu­mor­er­kran­kungen.

• Be­handlung erwachsener Patienten mit tu­mor­in­duzierter Hyper­kalz­ämie (TIH).

Zo­le­dron­säu­re Mylan darf Patienten nur von Ärzten mit Er­fahrung bei der Anwendung von intravenösen Bis­phos­pho­na­ten verschrieben und verabreicht werden. An Patienten, die mit Zo­le­dron­säu­re Mylan behandelt werden, sollen die Pa­ckungs­bei­lage und die Erinnerungskarte für Patienten ausgehändigt werden.

Dosierung
Prävention skelettbezogener Kom­plikationen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten, Tu­mor­er­kran­kungen
Erwachsene und ältere Personen
Die empfohlene Dosis zur Prävention skelettbezogener Er­eignisse bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten, Tu­mor­er­kran­kungen beträgt 4 mg Zo­le­dron­säu­re in Abständen von 3‑4 Wochen.

Diese Patienten sollten zusätzlich 500 mg Kalzium und 400 I.E. Vi­ta­min D pro Tag oral erhalten.

Bei der Entscheidung, Patienten mit Knochenmetastasen zur Prävention skelettbezogener Kom­plikationen zu behandeln, sollte berücksichtigt werden, dass die Wirkung nach 2‑3 Monaten eintritt.

Be­handlung der TIH
Erwachsene und ältere Personen
Die empfohlene Dosierung bei Hyper­kalz­ämie (Al­bu­min‑korrigierter Serum‑Kalzium‑Spiegel ≥ 12 mg/dl oder 3,0 mmol/l) beträgt eine Einzeldosis 4 mg Zo­le­dron­säu­re.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
TIH:
Die Be­handlung mit Zo­le­dron­säu­re bei Patienten mit TIH und ei­ner schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sollte nur nach vorheriger Nutzen‑Risiko‑Beurteilung der Be­handlung erwogen werden. In den klinischen Studien waren Patienten mit ei­nem Serum‑Krea­tinin > 400 µmol/l oder > 4,5 mg/dl ausgeschlossen. Bei Patienten mit TIH und ei­nem Serum‑Krea­tinin < 400 µmol/l oder < 4,5 mg/dl sind keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Prävention skelettbezogener Kom­plikationen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten, Tu­mor­er­kran­kungen:
Zu Beginn der Be­handlung mit Zo­le­dron­säu­re sollten bei Patienten mit multiplem Myelom oder metastatischen Knochenläsionen aufgrund so­lider Tumoren das Serum‑Krea­tinin und die Krea­tinin‑Clearance (CrCl) bestimmt werden. Die CrCl wird aus dem Serum‑Krea­tinin unter Verwendung der Cockcroft‑Gault‑Formel berechnet. Bei Patienten, die bereits vor Beginn der Be­handlung eine schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung aufweisen, die für diese Patientenpopulation als CrCl < 30 ml/min definiert ist, wird Zo­le­dron­säu­re nicht empfohlen. In den klinischen Studien mit Zo­le­dron­säu­re waren Patienten mit ei­nem Serum‑Krea­tinin > 265 µmol/l oder > 3,0 mg/dl ausgeschlossen.

Bei Patienten mit Knochenmetastasen, die vor Beginn der Therapie eine leichte bis mit­tel­schwe­re Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung aufweisen, die bei dieser Patientenpopulation als CrCl 30‑60 ml/min definiert ist, werden folgende Dosierungen von Zo­le­dron­säu­re empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4):

* Die Dosierungen wurden berechnet unter Annahme ei­ner Ziel‑AUC von 0,66 (mg•h/l) (CrCl = 75 ml/min). Die verminderten Dosen für Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen lassen erwarten, dass die gleiche AUC erreicht wird, wie sie bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin‑Clearance von 75 ml/min be­ob­ach­tet wurde.

Nach Beginn der Be­handlung sollte vor jeder Gabe von Zo­le­dron­säu­re das Serum‑Krea­tinin ge­mes­sen und auf die wei­te­re Be­handlung verzichtet werden, wenn sich die Nierenfunktion verschlechtert hat. In den klinischen Studien wurde eine Verschlechterung der Nierenfunktion wie folgt definiert:

• Bei Patienten mit nor­ma­lem Serum‑Krea­tinin zu Beginn der Be­handlung (< 1,4 mg/dl oder < 124 µmol/l) ein Anstieg um 0,5 mg/dl oder 44 µmol/l.

• Bei Patienten mit erhöhtem Serum‑Krea­tinin zu Beginn der Be­handlung (> 1,4 mg/dl oder > 124 µmol/l) ein Anstieg um 1,0 mg/dl oder 88 µmol/l.

In klinischen Studien wurde die Be­handlung mit Zo­le­dron­säu­re erst dann erneut aufgenommen, wenn die Krea­tinin‑Werte nur noch maximal 10 % über dem Ausgangswert lagen (siehe Abschnitt 4.4). Die Therapie mit Zo­le­dron­säu­re sollte mit der glei­chen Dosis wie vor der Unterbrechung der Be­handlung wieder aufgenommen werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Zo­le­dron­säu­re bei Kindern im Alter von 1 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung
Intravenöse Anwendung.
Das in 100 ml weiterver­dünnte Zo­le­dron­säu­re Mylan 4 mg/5 ml Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung (siehe Abschnitt 6.6) sollte auf einmal als intravenöse Infusion über mindestens 15 Minuten gegeben werden.

Bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung werden verringerte Dosen von Zo­le­dron­säu­re empfohlen (siehe oben Abschnitt „Dosierung“ und Abschnitt 4.4).

Anweisungen zur Zu­be­reitung der verminderten Dosen von Zo­le­dron­säu­re Mylan
Entnehmen Sie das je­weils ent­sprechende Volumen des Kon­zen­trats wie folgt:

• 4,4 ml für eine Dosis von 3,5 mg

• 4,1 ml für eine Dosis von 3,3 mg

• 3,8 ml für eine Dosis von 3,0 mg

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. Die entnommene Men­ge des Kon­zen­trats muss weiter in 100 ml ste­riler isotonischer Na­tri­um­chlo­ridlösung zur In­jektion oder 5 %iger Glu­co­selösung ver­dünnt werden. Die Dosis muss in ei­ner einzigen intravenösen Infusion über mindestens 15 Minuten verabreicht werden.

Das Zo­le­dron­säu­re Mylan Konzentrat darf nicht mit kalziumhaltigen Lö­sungen oder anderen Infusionslösungen mit bivalenten Katio­nen wie Ringer‑Laktat‑Lö­sung gemischt werden und sollte als intravenöse Einzellösung über eine eigene Infusionslinie gegeben werden.

Vor und nach der Gabe von Zo­le­dron­säu­re müssen die Patienten aus­reichend hy­dra­ti­siert sein.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, andere Bis­phos­pho­na­te oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Stillen (siehe Abschnitt 4.6)

Allgemein
Vor der Ap­pli­kation von Zo­le­dron­säu­re muss eingeschätzt werden, ob die Patienten in ei­nem adäquaten Hy­dratationszustand sind.

Eine Hyperhydratation ist bei Patienten mit ei­nem Risiko für eine Herzinsuffizienz zu vermeiden.

Die üblicherweise mit ei­ner Hyper­kalz­ämie in Zusammenhang stehenden metabolischen Parameter, wie z. B. die Serumspiegel von Kalzium, Phos­phat und Ma­gne­si­um sollten nach Einleitung der Therapie mit Zo­le­dron­säu­re sorgfältig überwacht werden. Bei Auftreten von Hypo­kalz­ämie, Hypo­phos­phat­ämie oder Hypomagnesiämie kann eine kurzzeitige Substitution notwendig werden. Unbehandelte Patienten mit Hyper­kalz­ämie weisen im Allgemeinen eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung auf. Deshalb sollte für eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion gesorgt werden.

Zo­le­dron­säu­re Mylan enthält den glei­chen Wirkstoff wie er auch in Arzneimit­teln für die Anwendungsgebiete Osteoporose und Morbus Paget des Knochens vorhanden ist. Patienten, die mit Zo­le­dron­säu­re Mylan behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig solche Arzneimit­tel oder irgendein anderes Bis­phos­pho­nat erhalten, weil die kombinierte Wirkung dieser Stoffe nicht bekannt ist.

Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit TIH und Hinweisen auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion ist darauf zu achten, dass der po­ten­zielle Nutzen ei­ner Be­handlung mit Zo­le­dron­säu­re ge­genüber möglichen Risiken überwiegt.
Bei der Entscheidung zur Be­handlung von Patienten mit Knochenmetastasen zur Prävention skelettbezogener Er­eignisse sollte berücksichtigt werden, dass der Be­handlungseffekt nach 2‑3 Monaten einsetzt.

Zo­le­dron­säu­re wurde mit Berichten von Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen in Zusammenhang gebracht. Faktoren, die die Wahrscheinlichkeit ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen kön­nen, sind unter anderem De­hy­dra­ta­tion, vorbe­ste­hende Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen, mehrere Be­handlungszyklen mit Zo­le­dron­säu­re und anderen Bis­phos­pho­na­ten sowie die Anwendung anderer nephrotoxischer Arzneimit­tel. Auch wenn das Risiko bei ei­ner Dosierung von 4 mg Zo­le­dron­säu­re, gegeben über 15 Minuten, verringert ist, kann dennoch eine Verschlechterung der Nierenfunktion auftreten. Über eine Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich der wei­te­ren Zunahme bis zur Niereninsuffizienz und Notwendigkeit ei­ner Dialysebehandlung, wurde bei Patienten nach der Initialdosis oder nach einmaliger Dosis von 4 mg Zo­le­dron­säu­re berichtet. Ein Anstieg des Serum‑Krea­tinins tritt bei einigen Patienten auch unter chronischer Anwendung von Zo­le­dron­säu­re in der empfohlenen Dosis zur Prävention skelettbezogener Er­eignisse auf, wenngleich weni­ger häufig.

Vor jeder Gabe von Zo­le­dron­säu­re sollten die Serum‑Krea­tinin‑Werte der Patienten bestimmt werden. Zu Beginn der Be­handlung von Patienten mit Knochenmetastasen mit leichten und mit­tel­schwe­ren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen werden nied­ri­gere Dosen von Zo­le­dron­säu­re empfohlen. Bei Hinweis auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion während der Be­handlung sollte Zo­le­dron­säu­re abgesetzt werden. Zo­le­dron­säu­re sollte erst dann erneut gegeben werden, wenn die Serum‑Krea­tinin‑Werte nur noch maximal 10 % über dem Ausgangswert liegen. Die Be­handlung mit Zo­le­dron­säu­re sollte mit der glei­chen Dosierung wie vor der Be­handlungsunterbrechung wieder aufgenommen werden.

Angesichts ei­nes möglichen Einflusses von Zo­le­dron­säu­re auf die Nierenfunktion, kann wegen des Feh­lens von Daten zur klinischen Verträglichkeit bei Patienten mit schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen zu Beginn der Be­handlung (in klinischen Studien definiert als Serum‑Krea­tinin ≥ 400 µmol/l oder ≥ 4,5 mg/dl bei Patienten mit TIH bzw. ≥ 265 µmol/l oder ≥ 3,0 mg/dl bei Patienten mit Tumoren und Knochenmetastasen) sowie nur begrenzter pharmakokinetischer Daten bei Patienten mit schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen zu Beginn der Be­handlung (Krea­tinin‑Clearance < 30 ml/min) die Anwendung von Zo­le­dron­säu­re bei Patienten mit schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen nicht empfohlen werden.

Le­berinsuffizienz
Da für die Be­handlung von Patienten mit schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen nur wenige klinische Daten verfügbar sind, kön­nen für diese Patienten keine speziellen Empfehlungen gegeben werden.

Osteonekrose
Osteonekrosen im Kie­ferbereich
Über Osteonekrosen im Kie­ferbereich (ONJ) wurde ge­le­gentlich in klinischen Studien bei Patienten berichtet, die mit Zo­le­dron­säu­re behandelt wurden. Die Er­fahrungen nach der Markteinführung und die Fachliteratur deuten auf eine hö­he­re Häufigkeit von Berichten über ONJ bei einigen Tumorarten (fortgeschrittener Brustkrebs, multiples Myelom) hin. Eine Studie zeigte, dass die Inzidenz von ONJ bei Myelompatienten höher war als bei Patienten mit anderen Krebsarten (siehe Abschnitt 5.1).

Der Beginn der Be­handlung oder ei­nes neuen Be­handlungszyklus sollte bei Patienten mit nicht- verheilten, offenen Weichteilläsionen im Mund, außer in me­di­zi­ni­schen Notfallsituationen, verschoben werden. Eine zahnärztliche Untersuchung mit ange­mes­sener präventiver Zahnbehandlung und eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung werden vor der Be­handlung mit Bis­phos­pho­na­ten bei Patienten mit be­glei­ten­den Risikofak­toren empfohlen.

Die folgenden Risikofak­toren sollten in Betracht gezogen werden, wenn das individuelle Risiko für das Auftreten ei­ner ONJ bestimmt wird:

• Potenz des Bis­phos­pho­nats (hö­he­res Risiko für hoch potente Sub­stan­zen), Art der Anwendung (hö­he­res Risiko bei paren­te­ra­ler Anwendung) und kumulative Bis­phos­pho­nat-Dosis

• Krebs, Begleiterkrankungen (z. B. An­ämie, Koagulopathien, Infektion), Rauchen.

• Begleitende Therapien: Chemotherapie, Angiogenese-In­hi­bi­toren (siehe Abschnitt 4.5), Strahlentherapie an Kopf und Hals, Kor­ti­ko­ste­ro­i­de.

• Zahnerkrankungen in der Vorgeschichte, mangelhafte Mundhygiene, periodontale Er­krankung, invasive Zahnbehandlungen (z. B. Zahn­ex­trak­tio­nen) und schlecht sitzende Zahnprothese.

Während der Be­handlung mit Zo­le­dron­säu­re Mylan sollten alle Patienten ermutigt werden, auf eine gute Mundhygiene zu achten, routinemäßige zahnärztliche Kontrolluntersuchungen durchführen zu lassen und sofort über Symptome im Mund, wie Lockerung der Zähne, Schmerzen oder Schwellungen oder das Nichtverheilen von Wunden oder Se­kretaustritt zu berichten.

Während der Be­handlung sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nur nach sorgfältiger Abwägung durchgeführt und die zeitliche Nähe zur Ver­ab­rei­chung von Zo­le­dron­säu­re vermieden werden. Bei Patienten, bei denen während der Be­handlung mit Bis­phos­pho­na­ten eine Osteonekrose im Kie­ferbereich auftritt, kann ein dentaler Eingriff zur Verschlechterung des Zustandes führen. Für Patienten, bei denen invasive dentale Eingriffe erforderlich sind, gibt es keine Daten, die darauf hinweisen, ob eine Unterbrechung der Bis­phos­pho­nat‑Be­handlung das Risiko ei­ner Osteonekrose im Kie­ferbereich vermindert.

Der Be­handlungsplan für Patienten, die eine Osteonekrose im Kie­ferbereich entwickeln, sollte in enger Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und ei­nem Zahnarzt oder Kie­ferchirurgen mit Expertise bei der Be­handlung von Kie­ferosteonekrosen erstellt werden. Eine vorübergehende Unterbrechung der Zo­le­dron­säu­re-Be­handlung sollte in Erwägung gezogen werden, bis der Zustand behoben ist und die dazu beitragenden Risikofak­toren soweit möglich begrenzt werden kön­nen.

Osteonekrose anderer anatomischer Lo­ka­li­sa­tionen
Bei der Anwendung von Bis­phos­pho­na­ten wurde über Knochennekrosen des äu­ßeren Gehörgangs berichtet, und zwar haupt­säch­lich im Zusammenhang mit Langzeitbehandlungen. Zu den möglichen Risikofak­toren für eine Knochennekrose des äu­ßeren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und chemotherapeutischen Be­handlungen und/oder lokale Risikofak­toren wie z. B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit ei­ner Knochennekrose des äu­ßeren Gehörgangs sollte bei Patienten, die Bis­phos­pho­na­te erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.

Zusätzlich gab es sporadische Berichte über Knochennekrosen anderer Lo­ka­li­sa­tionen, einschließlich Hüfte und Femur, die vor allem bei erwachsenen Krebspatienten berichtet wurden, die mit Zo­le­dron­säu­re behandelt wurden.

Muskel‑ und Skelettschmerzen
Im Rahmen der Spontanerfassung von Nebenwirkungen wurden starke und ge­le­gentlich zur Einschränkung der Beweglichkeit führende Knochen‑, Gelenk‑ und Muskelschmerzen berichtet bei Patienten, die Zo­le­dron­säu­re an­ge­wendet haben. Diese Berichte waren jedoch selten. Der Zeitpunkt des Auftretens der Symptome variierte vom ersten Tag nach Beginn der Be­handlung bis zu mehreren Monaten später. Bei den meisten Patienten besserten sich die Symptome nach Beendigung der Be­handlung. Bei ei­nem Teil der Patienten traten die Symptome nach Reexposition mit Zo­le­dron­säu­re oder ei­nem anderen Bis­phos­pho­nat wieder auf.

Atypische Fe­mur­frak­turen
Atypische subtrochantäre und diaphysäre Fe­mur­frak­turen wurden unter Bis­phos­pho­nat‑Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung ge­gen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schräg­frak­turen kön­nen überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter mi­nor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach ei­nem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel‑ oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen ei­ner Niedrig‑Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten ei­ner manifesten Fe­mur­frak­tur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bis­phos­pho­na­ten behandelt werden und eine Fe­mur­schaft­frak­tur hatten, der kon­tra­la­te­rale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Fe­mur­frak­tur sollte ein Absetzen der Bis­phos­pho­nat‑Therapie, vorbehaltlich ei­ner Beurteilung des Patienten, auf Grundlage ei­ner individuellen Nutzen‑Risiko‑Bewertung in Betracht gezogen werden.
Während ei­ner Be­handlung mit Bis­phos­pho­na­ten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel‑, Hüft‑ oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Fe­mur­frak­tur hin untersucht werden.

Hypo­kalz­ämie
Hypo­kalz­ämie wurde bei mit Zo­le­dron­säu­re behandelten Patienten berichtet. Herz­rhyth­mus­stö­run­gen und neurologische Nebenwirkungen (einschließlich Konvulsionen, Hypästhesie und Tetanie) wurden als Folge von Fällen ei­ner schweren Hypo­kalz­ämie berichtet. Fälle von schwerer Hypo­kalz­ämie, die eine Hospitalisierung erforderten, wurden berichtet. In einigen Fällen kann eine Hypo­kalz­ämie lebensbedrohlich sein (siehe Abschnitt 4.8). Vorsicht ist geboten, wenn Zo­le­dron­säu­re zusammen mit anderen Arzneimit­teln an­ge­wendet wird, von denen bekannt ist, dass sie eine Hypo­kalz­ämie verursachen. Diese könnten einen synergistischen Effekt haben, der zu ei­ner schweren Hypo­kalz­ämie führt (siehe Abschnitt 4.5). Das Serumkalzium muss bestimmt werden und eine Hypo­kalz­ämie muss vor Beginn der Therapie mit Zo­le­dron­säu­re korrigiert werden. Die Patienten müssen ange­mes­sen mit Kalzium und Vi­ta­min D versorgt werden.

Zo­le­dron­säu­re Mylan enthält Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

In klinischen Studien wurde Zo­le­dron­säu­re gemeinsam mit häufig verwendeten antitumorösen Arzneimit­teln sowie mit Diuretika, Antibiotika und An­alge­ti­ka angewandt, ohne dass klinisch erkennbare Wechselwirkungen aufgetreten wären. Zo­le­dron­säu­re wird nur unwesentlich an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den und hemmt in‑vitro keine hu­manen P450‑En­zy­me (siehe Abschnitt 5.2). Spezielle klinische Studien zu Wechselwirkungen wurden jedoch nicht durchgeführt.

Vorsicht ist geboten, wenn Bis­phos­pho­na­te gleichzeitig mit Ami­noglykosiden, Cal­ci­to­nin oder Schleifendiuretika an­ge­wendet werden, weil diese Substanzklassen einen additiven Effekt zeigen kön­nen, der zu ei­nem nied­ri­geren Serum‑Kalzium‑Spiegel über einen länger als erforderlichen Zeitraum führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Vorsicht ist geboten, wenn Zo­le­dron­säu­re zusammen mit anderen Arzneimit­teln gegeben wird, die möglicherweise ebenfalls die Nierenfunktion beeinträchtigen könnten. Es ist auch auf eine möglicherweise während der Be­handlung auftretende Hypomagnesiämie zu achten.

Bei Patienten mit Multiplem Myelom kann das Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion erhöht sein, wenn Zo­le­dron­säu­re zusammen mit Tha­li­do­mid an­ge­wendet wird.

Vorsicht ist geboten, wenn Zo­le­dron­säu­re zusammen mit anti-angiogenetischen Arzneimit­teln an­ge­wendet wird, da eine erhöhte Inzidenz von ONJ bei Patienten be­ob­ach­tet wurde, die gleichzeitig mit diesen Arzneimit­teln behandelt wurden.

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten über die Verwendung von Zo­le­dron­säu­re bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Zo­le­dron­säu­re haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt. Zo­le­dron­säu­re sollte nicht während der Schwangerschaft an­ge­wendet werden. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollte empfohlen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Zo­le­dron­säu­re in die Muttermilch übergeht. Zo­le­dron­säu­re ist in der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität
Zo­le­dron­säu­re wurde bei Ratten hinsichtlich möglicher unerwünschter Wirkungen auf die Fertilität der Eltern‑ und der F1‑Generation untersucht. Dabei kam es zu ei­nem übersteigerten pharmakologischen Effekt, der auf die hemmende Wirkung der Substanz auf den Kalziummetabolismus im Knochen zurückgeführt wurde. Dies führte zu peripartaler Hypo­kalz­ämie, ei­nem Klasseneffekt von Bis­phos­pho­na­ten, Dystokie und ei­ner frühzeitigen Beendigung der Studie. Die Ergebnisse lassen daher keinen definitiven Schluss auf die Wirkung von Zo­le­dron­säu­re auf die Fertilität beim Men­schen zu.

Nebenwirkungen wie Schwindel und Müdigkeit kön­nen einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben, daher ist bei der Anwendung von Zo­le­dron­säu­re Mylan zusammen mit Autofahren oder dem Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Innerhalb von drei Tagen nach Gabe von Zo­le­dron­säu­re wird häufig über eine Akute‑Phase‑Reaktion, mit Symptomen wie Knochenschmerzen, Fieber, Müdigkeit, Ar­thral­gie, Myalgie, Rigor und Ar­thri­tis mit darauf fol­gen­der Ge­lenk­schwel­lung berichtet. Diese Symptome verschwinden üblicherweise innerhalb eini­ger Tage (siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).

Nachfolgend sind die wichtigen identifizierten Risiken mit Zo­le­dron­säu­re in den zugelassenen Anwendungsgebieten aufgeführt:
Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, Osteonekrose des Kie­ferknochens, Akute‑Phase‑Reaktion, Hypo­kalz­ämie, Vor­hof­flim­mern, Anaphylaxie, interstitielle Lungenerkrankung. Die Häufigkeiten jedes dieser identifizierten Risiken sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen
Die folgenden, in Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen sind in klinischen Studien und nach Markteinführung haupt­säch­lich bei chronischer Be­handlung mit Zo­le­dron­säu­re 4 mg aufgetreten:

Tabelle 1

Die Nebenwirkungen sind ent­sprechend ihrer Häufigkeit geordnet. Die häufigste Nebenwirkung wird zuerst genannt. Folgende Beschreibung wird verwendet: Sehr häufig: (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Zo­le­dron­säu­re wurde mit Berichten über Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen in Zusammenhang gebracht. In ei­ner gemeinsamen Auswertung der Sicherheitsdaten aus den Zo­le­dron­säu­re‑Zulassungsstudien zur Prävention skelettbezogener Kom­plikationen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten Tu­mor­er­kran­kungen war die Häufigkeit von Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen als unerwünschtes Er­eignis mit ei­nem Verdacht auf einen Zusammenhang mit Zo­le­dron­säu­re (Nebenwirkung) wie folgt: Multiples Myelom (3,2 %), Prostatakrebs (3,1 %), Brustkrebs (4,3 %), Lunge und andere so­lide Tumoren (3,2 %). Faktoren, die die Möglichkeit ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen, sind: De­hy­dra­ta­tion, vorbe­ste­hende Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, die mehr­fache Anwendung von Zo­le­dron­säu­re oder von anderen Bis­phos­pho­na­ten sowie die gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer Arzneimit­tel oder eine kürzere Infusionszeit als derzeit empfohlen. Eine Verschlechterung der Nierenfunktion, ein Fortschreiten bis hin zum Nie­ren­ver­sa­gen und zur Dialyse wurde bei Patienten nach der ersten Dosis oder nach der einmaligen Gabe von 4 mg Zo­le­dron­säu­re berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose des Kie­ferknochens
Über Osteonekrosen im Kie­ferbereich wurde in erster Linie bei Tumorpatienten berichtet, die mit Arzneimit­teln, welche die Knochenresorption hemmen wie z. B. Zo­le­dron­säu­re, behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4). Viele dieser Patienten erhielten gleichzeitig eine Chemotherapie oder Kor­ti­ko­ste­ro­i­de und hatten Anzeichen ei­ner lokalen Infektion einschließlich Osteomyelitis. Die Mehrzahl der Berichte bezieht sich auf Tumorpatienten nach Zahnextraktion oder anderen dentalen Eingriffen.

Vor­hof­flim­mern
In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppelblind‑kontrollierten Studie über 3 Jahre zur Bewertung der Sicherheit und Wirk­samkeit von Zo­le­dron­säu­re 5 mg einmal jährlich vs. Plazebo zur Be­handlung von postmenopausaler Osteoporose (PMO) betrug die Gesamthäufigkeit an Vor­hof­flim­mern 2,5 % (96 von 3.862) bzw. 1,9 % (75 von 3.852) bei Patienten, die 5 mg Zo­le­dron­säu­re bzw. Plazebo erhielten. Die Häufigkeit von als schwerwiegende Er­eignisse gemeldeten Fällen von Vor­hof­flim­mern war bei Patienten, die Zo­le­dron­säu­re 5 mg erhielten, 1,3 % (51 von 3.862) im Vergleich zu 0,6 % bei Patienten, die Plazebo erhielten (22 von 3.852). Die in dieser Studie be­ob­ach­tete Unausgewogenheit wurde in anderen Studien mit Zo­le­dron­säu­re nicht be­ob­ach­tet, einschließlich solcher Studien, die mit Zo­le­dron­säu­re (Zo­le­dron­säu­re) 4 mg alle 3‑4 Wochen bei onkologischen Patienten durchgeführt wurden. Der Mechanismus hinter der ver­mehrten Häufigkeit an Vor­hof­flim­mern in dieser einzelnen Studie ist unbekannt.

Akute‑Phase‑Reaktion
Diese Nebenwirkung beinhaltet eine Reihe von Symptomen wie Fieber, Myalgie, Kopf­schmerzen, Schmerzen in den Ex­tre­mi­tä­ten, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Ar­thral­gie und Ar­thri­tis mit darauf fol­gen­der Ge­lenk­schwel­lung. Diese treten innerhalb von 3 Tagen nach der Infusion von Zo­le­dron­säu­re auf. Die Reaktion wird auch als „grippeähnlich“ oder als „Postinfusions‑Symptom“ bezeichnet.

Atypische Fe­mur­frak­turen
Über die folgenden Reaktionen wurde nach der Markteinführung berichtet (Häufigkeit: selten):
Atypische subtrochantäre und diaphysäre Fe­mur­frak­turen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bis­phos­pho­na­te).

Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Hypo­kalz­ämie
Hypo­kalz­ämie ist ein wesentliches identifiziertes Risiko für Zo­le­dron­säu­re in den zugelassenen Anwendungsgebieten. Basierend auf der Bewertung von Fällen aus klinischen Studien und nach Markteinführung gibt es aus­reichend Hinweise, die einen Zusammenhang zwischen ei­ner Be­handlung mit Zo­le­dron­säu­re, dem berichteten Er­eignis Hypo­kalz­ämie und der da­raus folgenden Entwicklung von Herz­rhyth­mus­stö­run­gen unterstützen. Darüber hinaus gibt es Anzeichen für einen Zusammenhang zwischen Hypo­kalz­ämie und da­raus folgenden neurologischen Er­eignissen, die für diese Fälle berichtet wurden einschließlich Konvulsionen, Hypästhesie und Tetanie (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Klinische Er­fahrungen über aku­te Überdosierung mit Zo­le­dron­säu­re sind begrenzt. Die versehentliche Anwendung von Dosen bis zu 48 mg Zo­le­dron­säu­re wurde berichtet. Patienten, die eine hö­he­re als die empfohlene Dosierung (siehe Abschnitt 4.2) erhalten haben, müssen sorgfältig überwacht werden, da eine eingeschränkte Nierenfunktion (einschließlich Nie­ren­ver­sa­gen) und Ver­än­de­run­gen der Elek­tro­lyte im Serum (einschließlich Kalzium, Phosphor und Ma­gne­si­um) be­ob­ach­tet wurden. Im Falle ei­ner klinisch relevanten Hypo­kalz­ämie müssen Kalziumgluconat‑Infusionen wie klinisch angezeigt verabreicht werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel zur Be­handlung von Knochenerkrankungen, Bis­phos­pho­na­te, ATC‑Code: M05BA08

Zo­le­dron­säu­re gehört zur Grup­pe der Bis­phos­pho­na­te und wirkt primär am Knochen. Sie ist ein In­hi­bi­tor der Knochenresorption.

Die selektive Wirkung von Bis­phos­pho­na­ten auf das Knochengewebe ist durch ihre hohe Affinität zum Knochenmineral bedingt. Der genaue molekulare Wirkungsmechanismus, der zur Hemmung der Osteoklastenaktivität führt, ist bisher jedoch nicht bekannt. In Langzeituntersuchungen am Tier hemmte Zo­le­dron­säu­re die Knochenresorption, ohne die Neubildung, die Mineralisation oder die mechanischen Eigenschaften des Knochens nachteilig zu beeinflussen.

Zusätzlich zu ihrer Eigenschaft als potenter In­hi­bi­tor der Knochenresorption besitzt Zo­le­dron­säu­re verschiedene Anti‑Tumor‑Eigenschaften, die zur Gesamtwirkung der Substanz bei der Be­handlung von metastatischen Knochenveränderungen beitragen könnten. Die folgenden Eigenschaften wurden in präklinischen Studien nachgewiesen:

• In‑vivo: Hemmung der durch Osteoklasten verursachten Knochenresorption, wodurch das Mikro‑Milieu des Knochenmarks verändert und dadurch weni­ger anfällig für das Wachstum von Tumorzellen wird. Außerdem: Anti‑Angiogenese‑Ak­ti­vi­tät und analgetischer Effekt.

• In‑vitro: Hemmung der Osteoblastenproliferation; direkte zytos­tatische und pro‑apoptotische Ak­ti­vi­tät auf Tumorzellen; synergistischer zytos­tatischer Effekt mit anderen anti‑tumorösen Arzneimit­teln und Anti‑Adhäsions/Invasions‑Wirkung.

Ergebnisse klinischer Studien bei der Prävention skelettbezogener Kom­plikationen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten, Tu­mor­er­kran­kungen
In der ersten ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie wurden Zo­le­dron­säu­re 4 mg und Plazebo zur Prävention von Skelettkomplikationen („Skele­tal Related Events” = SREs) bei Patienten mit Prostatakarzinom verglichen. Zo­le­dron­säu­re 4 mg re­du­zierte signifikant den An­teil der Patienten, die mindestens eine SRE erlitten, verzögerte die Zeit (median) bis zum Auftreten der ersten SRE um mehr als 5 Monate und verringerte die skelettale Morbiditätsrate (Anzahl der SREs pro Patient und Jahr). Eine Multiple‑Event‑Analyse zeigte in der Zo­le­dron­säu­re 4 mg‑Grup­pe eine 36 %ige Risikoreduktion für das Auftreten von SREs im Vergleich zu Plazebo. Unter Zo­le­dron­säu­re 4 mg berichteten die Patienten über eine geringere Schmerzzunahme als unter Plazebo. Dieser Unterschied war nach 3, 9, 21 und 24 Monaten signifikant. Weni­ger Zo­le­dron­säu­re 4 mg‑Patienten erlitten pathologische Frakturen. Die Be­handlungseffekte waren bei Patienten mit blastischen Läsionen weni­ger ausgeprägt. Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

In ei­ner zweiten Studie zu anderen so­liden Tumoren als Mamma‑ oder Prostatakarzinomen re­du­zierte Zo­le­dron­säu­re 4 mg signifikant den An­teil der Patienten mit ei­ner SRE, verlängerte im Median die Zeit bis zum ersten Auftreten ei­ner SRE um mehr als 2 Monate und verringerte die skelettale Morbiditätsrate. Eine Multiple‑Event‑Analyse zeigte in der Zo­le­dron­säu­re 4 mg‑Grup­pe eine 30,7 %ige Risikoreduktion für SREs im Vergleich zu Plazebo. Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirk­samkeit (Patienten mit Prostatakarzinom unter hormoneller Therapie)

* Vertebrale und nicht‑ver­te­brale Frakturen
** Alle skelettalen Er­eignisse, sowohl gesamte Anzahl als auch Zeit bis zum Erreichen jedes Er­eignisses während der Studie
NE Nicht erreicht
NZ Nicht zutreffend

Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirk­samkeit (so­lide Tumoren außer Mammakarzinom und Prostatakarzinom)

* Vertebrale und nicht‑ver­te­brale Frakturen
** Alle skelettalen Er­eignisse, sowohl gesamte Anzahl als auch Zeit bis zum Erreichen jedes Er­eignisses während der Studie
NE Nicht erreicht
NZ Nicht zutreffend

In ei­ner dritten doppelblinden, ran­do­mi­sier­ten Phase‑III‑Studie wurde die Anwendung von Zo­le­dron­säu­re 4 mg oder 90 mg Pa­mi­dron­säu­re je­weils alle 3 bis 4 Wochen bei Patienten mit Multiplem Myelom oder Mammakarzinom und mindestens ei­ner Knochenläsion verglichen. Die Ergebnisse zeigen, dass Zo­le­dron­säu­re 4 mg in der Prävention skelettbezogener Er­eignisse eine vergleichbare Wirk­samkeit aufweist wie 90 mg Pa­mi­dron­säu­re. Die Multiple‑Event‑Analyse zeigte in der Zo­le­dron­säu­re‑4 mg‑Grup­pe eine signifikante 16 %ige Risikoreduktion im Vergleich zu Patienten, die Pa­mi­dron­säu­re erhalten hatten. Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirk­samkeit (Patienten mit Mammakarzinom oder Multiplem Myelom)

* Vertebrale und nicht‑ver­te­brale Frakturen
** Alle skelettalen Er­eignisse, sowohl gesamte Anzahl als auch Zeit bis zum Erreichen jedes Er­eignisses während der Studie
NE Nicht erreicht
NZ Nicht zutreffend

Zo­le­dron­säu­re 4 mg wurde auch in ei­ner doppelblinden, ran­do­mi­sier­ten, plazebokontrollierten Studie an 228 Patienten mit dokumentierten Knochenmetastasen nach Mammatumor untersucht, um die Wirkung von 4 mg Zo­le­dron­säu­re auf die Skelettkomplikationen (SRE) zu bewerten, berechnet als Gesamtzahl der SRE‑Er­eignisse (mit Ausnahme von Hyper­kalz­ämie und an vorhergehende Frakturen angepasst), geteilt durch den gesamten Risikozeitraum. Die Patienten erhielten für ein Jahr alle vier Wochen entweder 4 mg Zo­le­dron­säu­re oder Plazebo. Die Patienten wurden gleichmäßig zwischen den Zo­le­dron­säu­re‑behandelten und Plazebo‑Grup­pen aufgeteilt.

Die SRE‑Rate (Er­eignisse/Personenjahre) beträgt für Zo­le­dron­säu­re 0,628 und für Plazebo 1,096. Das Verhältnis von Patienten mit zumindest ei­ner SRE (mit Ausnahme von Hyper­kalz­ämie) betrug 29,8 % in der mit Zo­le­dron­säu­re behandelten Grup­pe vs. 49,6 % in der Plazebo‑Grup­pe (p = 0,003). In dem mit Zo­le­dron­säu­re behandelten Arm wurde am Ende der Studie die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten SRE nicht erreicht und war im Vergleich zu Plazebo signifikant verzögert (p = 0,007). In ei­ner Analyse von Mehrfachereignissen verringerte Zo­le­dron­säu­re 4 mg das Risiko für SREs um 41 % (Risiko‑Verhältnis 0,59, p = 0,019) im Vergleich zu Plazebo.

In der mit Zo­le­dron­säu­re behandelten Grup­pe wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des Schmerz‑Scores (unter Verwendung des Brief Pain Inventory, BPI) nach 4 Wochen gesehen und zu jedem nachfolgenden Zeitpunkt während der Studie, wenn mit Plazebo verglichen wurde (Abbildung 1). Für Zo­le­dron­säu­re lag der Schmerz‑Score durchweg unterhalb des Ausgangswertes und die Schmerzverminderung wurde tendenziell von ei­ner Reduktion des Schmerzmit­tel‑Scores begleitet.

Abbildung 1: Mittlere Ver­än­de­run­gen der BPI-Scores vom Ausgangswert. Statistisch signifikante Unterschiede sind gekennzeichnet (*p < 0,05) für den Vergleich der Be­handlung (4 mg Zo­le­dron­säu­re vs. Plazebo)

CZOL446EUS122/SWOG-Studie

Das primäre Ziel dieser Beobachtungsstudie war die kumulative Inzidenz von Osteonekrosen im Kie­ferbereich (ONJ) nach 3 Jahren bei Krebspatienten mit Knochenmetastasen, die mit Zo­le­dron­säu­re behandelt werden, abzuschätzen. Die osteoklastenhemmende Therapie, andere Krebstherapien und zahnärztliche Versorgung wurden wie klinisch angezeigt durchgeführt, um die Versorgung bestmöglich zu gewährleisten. Eine zahnärztliche Ausgangsuntersuchung wurde empfohlen, war jedoch nicht zwingend vorgeschrieben.

Bei den 3.491 auswertbaren Patienten wurden 87 Fälle von ONJ diagnostiziert. Die geschätzte kumulative Inzidenz von bestätigten ONJ nach 3 Jahren betrug 2,8% (95%-KI: 2,3‑3,5%). Die Raten betrugen 0,8% nach 1 Jahr und 2,0% nach 2 Jahren. Die Raten von bestätigten ONJ nach 3 Jahren waren bei Myelompatienten am höchsten (4,3%) und bei Brust­krebs­patientinnen am nied­rigsten (2,4%). Fälle von bestätigter ONJ waren bei Patienten mit multiplem Myelom statistisch signifikant häufiger (p=0,03), als bei allen anderen Krebsarten zusammengenommen.

Ergebnisse klinischer Studien in der Be­handlung der TIH
Klinische Studien bei tu­mor­in­duzierter Hyper­kalz­ämie (TIH) zeigten, dass die Wirkung von Zo­le­dron­säu­re durch eine Abnahme des Serum‑Kalziums und der Kalzium‑Ausscheidung im Urin gekennzeichnet ist. In Phase‑I‑Dosisfindungsstudien an Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer tu­mor­in­duzierter Hyper­kalz­ämie (TIH) lagen die untersuchten, wirksamen Dosierungen im Bereich von ca 1,2‑2,5 mg.

Zum Nachweis der Wirk­samkeit von 4 mg Zo­le­dron­säu­re im Vergleich zu 90 mg Pa­mi­dron­säu­re wurden die Ergebnisse von zwei pivotalen, multizentrischen Studien an Patienten mit TIH in ei­ner vorher geplanten Analyse kombiniert. Es erfolgte eine schnellere Normalisierung des korrigierten Serum‑Kalziums am Tag 4 mit 8 mg Zo­le­dron­säu­re und am Tag 7 mit 4 mg und 8 mg Zo­le­dron­säu­re. Die folgenden Ansprechraten wurden be­ob­ach­tet:

Tabelle 5: Komplette Ansprechrate pro Tag in den kombinierten TIH‑Studien

Im Median betrug die Zeit bis zum Erreichen normokalzämischer Werte 4 Tage. Die mediane Dauer bis zum Rezidiv (Wiederanstieg der Al­bu­min‑korrigierten Serum‑Kalzium‑Spiegel auf ≥ 2,9 mmol/l) betrug 30‑40 Tage bei Patienten, die mit Zo­le­dron­säu­re behandelt wurden, ge­genüber 17 Tagen bei denjenigen, die mit 90 mg Pa­mi­dron­säu­re behandelt wurden (p‑Werte: 0,001 für 4 mg und 0,007 für 8 mg Zo­le­dron­säu­re). Zwischen beiden Zo­le­dron­säu­re‑Dosierungen gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede.

In klinischen Studien erhielten 69 Patienten, die ge­genüber der ersten Be­handlung (4 mg oder 8 mg Zo­le­dron­säu­re oder 90 mg Pamidronat) refraktär waren, eine Wiederbehandlung mit 8 mg Zo­le­dron­säu­re. Die Ansprechrate betrug bei diesen Patienten ca. 52 %. Da diese Patienten ausschließlich mit der 8 mg‑Dosis wiederbehandelt wurden, sind keine Daten verfügbar, die einen Vergleich mit der 4 mg‑Zo­le­dron­säu­re‑Dosis erlauben würden.

In klinischen Studien an Patienten mit tu­mor­in­duzierter Hyper­kalz­ämie (TIH) war das gesamte Sicherheitsprofil zwischen allen drei Be­handlungsgruppen (4 mg und 8 mg Zo­le­dron­säu­re und 90 mg Pa­mi­dron­säu­re) hinsichtlich Art und Schweregrad vergleichbar.

Kinder und Jugendliche
Ergebnisse der klinischen Studien zur Be­handlung der schweren Osteogenesis imperfecta bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren
Die Wirkung von intravenöser Zo­le­dron­säu­re zur Be­handlung von Kindern und Jugendlichen (Alter 1 bis 17 Jahre) mit schwerer Osteogenesis imperfecta (Typ I, III und IV) wurde im Vergleich zu intravenösem Pamidronat in ei­ner internationalen, multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, offenen Studie mit 74 bzw. 76 Patienten in der jeweiligen Be­handlungsgruppe untersucht. Der Be­handlungszeitraum in der Studie betrug 12 Monate. Diesem ging eine 4‑ bis 9‑wöchige Screening‑Phase voraus, während der über mindestens 2 Wochen Vi­ta­min D und Kalzium eingenommen wurden. In klinischen Studien erhielten Patienten im Alter von 1 bis < 3 Jahren 0,025 mg/kg Zo­le­dron­säu­re (bis zu ei­ner maximalen Einzeldosis von 0,35 mg) alle 3 Monate. Patienten im Alter von 3 bis 17 Jahren wurden 0,05 mg/kg Zo­le­dron­säu­re (bis zu ei­ner maximalen Einzeldosis von 0,83 mg) alle 3 Monate verabreicht. Es wurde eine Extensionsstudie durchgeführt, um die allgemeine und renale Langzeitsicherheit ei­ner einmal bzw. zweimal jährlichen Gabe von Zo­le­dron­säu­re während der 12‑monatigen Extension bei Kindern, die die Be­handlung in der 1‑Jahres‑Hauptstudie mit Zo­le­dron­säu­re oder Pamidronat abgeschlossen hatten, zu untersuchen.

Der primäre Endpunkt der Studie war die prozentuale Änderung der Knochendichte (BMD) der Lendenwirbelsäule nach 12 Monaten Be­handlung. Die geschätzte Wirkung auf die BMD war ähnlich, aber das Studiendesign war nicht aus­reichend robust um eine „Nicht‑Unterlegenheit“ der Wirk­samkeit von Zo­le­dron­säu­re nachzuweisen. Vor allem gab es keine eindeutigen Beweise ei­ner Wirk­samkeit auf die Frakturhäufigkeit und bei Schmerzen. An den langen Knochen der unteren Ex­tre­mi­tä­ten wurden Frakturen als unerwünschte Er­eignisse bei ca. 24 % (Femur) und 14 % (Tibia) der mit Zo­le­dron­säu­re und bei 12 % bzw. 5 % der mit Pamidronat behandelten Patienten mit schwerer Osteogenesis imperfecta, unabhängig von der Grund­erkrankung oder ei­nes Kausalzusammenhangs, be­ob­ach­tet. Die Gesamthäufigkeit für Frakturen war bei Zo­le­dron­säu­re‑ bzw. bei Pamidronatpatienten vergleichbar, nämlich 43 % (32/74) bzw. 41 % (31/76). Die Interpretation des Frakturrisikos wird durch die Tatsache erschwert, dass Frakturen, aufgrund des Fortschreitens der Grund­erkrankung, häufige Er­eignisse bei Patienten mit schwerer Osteogenesis imperfecta sind.

Die Art der Nebenwirkungen, die in dieser Population be­ob­ach­tet wurden, war ähnlich wie bei Erwachsenen mit fortgeschrittenen Tu­mor­er­kran­kungen unter Beteiligung der Knochen (siehe Abschnitt 4.8). Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 6 nach ihrer Häufigkeit geordnet aufgeführt. Folgende Beschreibung wird verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 6: Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer Osteogenesis imperfecta¹

¹ Unerwünschte Er­eignisse mit ei­ner Häufigkeit von < 5% wurden me­di­zinisch bewertet und es wurde gezeigt, dass diese Fälle mit dem gut bekannten Sicherheitsprofil von Zo­le­dron­säu­re übereinstimmen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer Osteogenesis imperfecta scheint Zo­le­dron­säu­re im Vergleich zu Pamidronat mit ei­nem hö­he­ren Risiko für Akute‑Phase‑Reaktionen, Hypo­kalz­ämie und ungeklärte Tachykardie verbunden zu sein. Dieser Unterschied verringerte sich nach den wei­te­ren Infusionen.

Die Europäische Arzneimit­tel‑Agentur hat für das Re­fe­renz­arz­nei­mit­tel, das Zo­le­dron­säu­re enthält, eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen für die Be­handlung der tu­mor­in­duzierten Hyper­kalz­ämie und zur Prävention skelettbezogener Kom­plikationen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten, Tu­mor­er­kran­kungen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Eine einmalige oder mehr­fache 5‑ und 15‑minütige Infusion von 2, 4, 8 und 16 mg Zo­le­dron­säu­re bei 64 Patienten mit Knochenmetastasen ergab die folgenden dosisunabhängigen pharmakokinetischen Daten.

Nach Start der Zo­le­dron­säu­re‑Infusion erhöht sich die Plasmakon­zentration von Zo­le­dron­säu­re schnell, wobei die Plasmaspitzenkon­zentration am Ende der Infusionszeit erreicht wird. Es folgt ein schneller Rückgang auf < 10% der Plasmaspitzenkon­zentration nach 4 Stunden und auf < 1 % nach 24 Stunden, gefolgt von ei­nem längeren Zeitraum mit sehr nied­rigen Kon­zen­tra­tio­nen, die nicht über 0,1 % der Plasmaspitzenkon­zentration hinausgehen, bevor am Tag 28 die zweite Infusion von Zo­le­dron­säu­re erfolgt.

Die Ausscheidung von intravenös verabreichter Zo­le­dron­säu­re verläuft triphasisch: Eine schnelle, biphasische Elimination aus der systemischen Zirkulation mit Halbwertszeiten von t_½α 0,24 und t_½β 1,87 Stunden, gefolgt von ei­ner langandauernden Eliminationsphase mit ei­ner ter­mi­na­len Eliminationshalbwertszeit von t_½γ 146 Stunden. Auch nach Mehrfachgabe (alle 28 Tage) kommt es nicht zur Akkumulation von Zo­le­dron­säu­re im Plasma. Zo­le­dron­säu­re wird nicht metabolisiert, sondern unverändert über die Nieren ausgeschieden. Innerhalb der ersten 24 Stunden werden 39 ± 16 % der verabreichten Dosis im Urin wiedergefunden, während die Restmenge prinzipiell am Knochengewebe ge­bun­den ist. Aus dem Knochengewebe wird Zo­le­dron­säu­re sehr langsam zurück in den systemischen Kreislauf abgegeben und über die Nieren ausgeschieden. Die Gesamtkörper‑Clearance beträgt unabhängig von der Dosierung 5,04 ± 2,5 l/h und wird durch Geschlecht, Alter, Rasse und Körpergewicht nicht beeinflusst. Eine Erhöhung der Infusionszeit von 5 auf 15 Minuten führte am Ende der Infusion zu ei­ner Abnahme der Zo­le­dron­säu­re‑Kon­zen­tra­tion um 30 %, hatte aber keinen Einfluss auf das AUC‑Zeit‑Diagramm.

Wie bei anderen Bis­phos­pho­na­ten ist die Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von Zo­le­dron­säu­re zwischen den Patienten hoch.

Pharmakokinetische Daten zu Zo­le­dron­säu­re bei Patienten mit Hyper­kalz­ämie sowie bei Patienten mit Le­berinsuffizienz liegen nicht vor. Zo­le­dron­säu­re hemmt in vitro keine hu­manen P450‑En­zy­me und wird nicht metabolisiert. In Tierstudien wurden < 3% der verabreichten Dosis in den Fäzes wiedergefunden. Dies deutet darauf hin, dass die Le­berfunktion keine relevante Rolle für die Pharmakokinetik von Zo­le­dron­säu­re spielt.

Die renale Clearance von Zo­le­dron­säu­re korreliert mit der Krea­tinin‑Clearance. Die renale Clearance ent­spricht 75 ± 33 % der Krea­tinin‑Clearance, die bei den 64 untersuchten Tumorpatienten im Mittel bei 84 ± 29 ml/min (von 22 bis 143 ml/min) lag. Eine Populationsanalyse zeigte für Patienten mit ei­ner Krea­tinin‑Clearance von 20 ml/min (schwere Niereninsuffizienz) bzw. 50 ml/min (mit­tel­schwe­re Niereninsuffizienz), dass die voraussagbare Clearance von Zo­le­dron­säu­re 37 % bzw. 72 % derjenigen ei­nes Patienten mit ei­ner Krea­tinin‑Clearance von 84 ml/min betragen würde. Für Patienten mit schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (Krea­tinin‑Clearance < 30 ml/min) liegen nur wenige pharmakokinetische Daten vor.

In ei­ner In-vitro-Studie zeigte Zo­le­dron­säu­re in ei­nem Kon­zen­tra­tionsbereich von 30 ng/ml bis 5.000 ng/ml eine geringe Affinität zu menschlichen Blutzellen, mit ei­nem mittleren Blut/Plasmakon­zentrationsverhältnis von 0,59. Die Plas­ma­pro­teinbindung ist gering, wobei der unge­bun­dene An­teil zwischen 60% bei 2 ng/ml und 77% bei 2.000 ng/ml Zo­le­dron­säu­re liegt.

Spezielle Patientengruppen
Pädiatrische Patienten
Begrenzte pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer Osteogenesis imperfecta legen nahe, dass die Pharmakokinetik von Zo­le­dron­säu­re bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis 17 Jahren bei ähnlicher mg/kg‑Dosis vergleichbar mit derjenigen von Erwachsenen ist. Alter, Körpergewicht, Geschlecht und Krea­tinin‑Clearance haben offensichtlich keinen Effekt auf die systemische Exposition von Zo­le­dron­säu­re.

Akute Toxizität
Die höchste nicht le­tal wirkende intravenöse Einzeldosis betrug bei Mäusen 10 mg/kg Körpergewicht und bei Ratten 0,6 mg/kg Körpergewicht.

Subchronische und chronische Toxizität
Bis zu ei­ner täglichen Dosis von 0,02 mg/kg Körpergewicht über 4 Wochen wurde Zo­le­dron­säu­re bei subkutaner Gabe von Ratten und bei intravenöser Gabe von Hunden gut vertragen. Die subkutane Gabe von 0,001 mg/kg/Tag an Ratten und die intravenöse Gabe von 0,005 mg/kg einmal alle 2‑3 Tage an Hunden über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen wurde ebenfalls gut vertragen.

In den Studien mit wiederholter Gabe war bei nahezu allen Dosierungen der häufigste Befund eine Zunahme der primären Spongiosa in der Metaphyse langer Knochen bei wachsenden Tieren. Dieser Befund spiegelt die pharmakologische, antiresorptive Wirkung der Substanz wider.
In den Langzeitstudien mit wiederholter paren­te­ra­ler Gabe am Tier zeigte sich, dass der Sicherheitsabstand hinsichtlich renaler Effekte klein ist. Die kumulativen NOAELs („no observed adverse effect levels“) in den Studien mit Einzelgabe (1,6 mg/kg) und Mehrfachgabe bis zu ei­nem Monat (0,06‑0,6 mg/kg/Tag) ergaben jedoch keine Hinweise auf renale Effekte bei Dosierungen, die der höchsten vorgesehenen therapeutischen Humandosis ent­sprachen oder diese übertrafen. Wiederholte Gaben über einen längeren Zeitraum bei Dosierungen rund um die höchste vorgesehene therapeutische Humandosis von Zo­le­dron­säu­re führten zu toxikologischen Wirkungen in anderen Organen einschließlich Gastroin­tes­ti­naltrakt, Le­ber, Milz, Lunge und an der intravenösen In­jektionsstelle.

Repro­duktionstoxikologie
Zo­le­dron­säu­re war teratogen bei der Ratte bei subkutanen Dosen von ≥ 0,2 mg/kg. Obwohl beim Ka­nin­chen keine Teratogenität oder Fetotoxizität be­ob­ach­tet wurden, wurde maternale Toxizität gefunden. Bei Ratten wurde bei der nied­rigsten untersuchten Dosis (0,01 mg/kg Körpergewicht) erschwerte Geburt (Dystokie) be­ob­ach­tet.

Mutagenität und Kanzerogenität
In den durchgeführten Mutagenitätstests erwies sich Zo­le­dron­säu­re als nicht mutagen. Studien zur Kanzerogenität lieferten keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.

Na­tri­um­ci­trat
Na­tri­um­hy­dro­xid
Salz­säu­re
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, darf das Zo­le­dron­säu­re Mylan Konzentrat nur mit isotonischer Na­tri­um­chlo­ridlösung zur In­jektion oder mit 5 %iger Glu­co­selösung ver­dünnt werden.

Dieses Arzneimit­tel darf nicht mit kalziumhaltigen Lö­sungen oder anderen Infusionslösungen mit bivalenten Katio­nen wie Ringer‑Laktat‑Lö­sung gemischt werden und sollte als intravenöse Einzellösung über eine eigene Infusionslinie gegeben werden.

Studien mit Poly­olefin‑Beuteln (vorgefüllt mit isotonischer Na­tri­um­chlo­ridlösung zur In­jektion oder 5 %iger Glu­co­selösung) zeigten keine Inkompatibilitäten mit Zo­le­dron­säu­re Mylan.

2 Jahre

Nach Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität der Lö­sung wurde für 48 Stunden bei 2°C‑8°C und bei 25°C nach Verdünnung in 100 ml isotonischer Na­tri­um­chlo­ridlösung zur In­jektion oder 5 %iger Glu­co­selösung (minimale Kon­zen­tra­tion: 3 mg/100 ml; maximale Kon­zen­tra­tion 4 mg/100 ml) nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimit­tel sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich, die nor­mal­erweise 24 Stunden bei 2°C‑8°C nicht überschreiten sollte, es sei denn, die Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt. Vor der Anwendung ist die gekühlte Lö­sung dann wieder auf Raumtemperatur zu bringen.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

15 ml‑Durchstechflaschen aus farblosem Glas (Typ I) mit Bro­mobu­tyl‑Gum­mistopfen und Alu­mi­ni­um‑Bördelkappe mit ei­nem abnehmbaren Deckel aus Kunststoff.
Jede Durchstechflasche enthält 5 ml Kon­zen­trat.

Packungen mit 1, 4 oder 10 Durchstechflaschen sowie als Bündelpackung mit 4 (4 Umkartons x 1) Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Vor der Anwendung müssen 5 ml Konzentrat aus ei­ner Durchstechflasche oder die erforderliche entnommene Men­ge an Konzentrat mit 100 ml ei­ner kalziumfreien Infusionslösung (isotonische Na­tri­um­chlo­ridlösung zur In­jektion oder 5 %iger Glu­co­selösung) weiter ver­dünnt werden.

Weitere Informationen zur Handhabung von Zo­le­dron­säu­re Mylan, einschließlich ei­ner Anweisung zur Herstellung verringerter Dosierungen werden in Abschnitt 4.2 beschrieben.

Die Infusion ist unter aseptischen Bedingungen herzustellen. Nur zur einmaligen Anwendung.

Es dürfen nur klare Lö­sungen ohne Partikel und Verfärbungen verwendet werden.

Das me­di­zinische Fachpersonal ist anzuweisen, nicht verwendetes Zo­le­dron­säu­re Mylan nicht über das lokale Abwassersystem zu entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.