Arsentrioxid Mylan 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Ar­sen­tri­oxid Mylan wird an­ge­wendet zur Induktion ei­ner Remission und Konso­lidierung bei erwachsenen Patienten mit:

• neu diagnostizierter aku­ter Promyelozytenleukämie (APL) mit nied­rigem bis mittlerem Risiko (Leukozytenzahl ≤ 10 × 10³/µl) in Kombination mit all‑trans‑Retinsäure (ATRA)

• rezidivierender/refraktärer aku­ter Promyelozytenleukämie (APL) (Die Patienten sollten zuvor mit ei­nem Retinoid und Chemotherapie behandelt worden sein.) die durch Vorhandensein ei­ner t(15;17)‑Translokation und/oder des Promyelozytenleukämie/Retinsäurerezeptor‑alpha‑(PML/RAR‑alpha‑) Gens gekennzeichnet ist.

Das Ansprechen anderer Subtypen der aku­ten mye­lo­isch­en Leukämie auf Ar­sen­tri­oxid wurde nicht untersucht.

Ar­sen­tri­oxid Mylan darf nur unter Aufsicht ei­nes in der Be­handlung aku­ter Leukämien erfahrenen Arztes gegeben werden und die in Abschnitt 4.4 beschriebenen speziellen Überwachungsvorschriften müssen eingehalten werden.

Dosierung

Für Erwachsene und ältere Patienten wird dieselbe Dosierung empfohlen.

Neu diagnostizierte aku­te Promyelozytenleukämie (APL) mit nied­rigem bis mittlerem Risiko

Induktionstherapie
Ar­sen­tri­oxid Mylan ist täglich intravenös mit ei­ner Dosierung von 0,15 mg/kg/Tag zu geben, bis eine Vollremission erreicht wird. Tritt bis zum 60. Tag keine Vollremission ein, muss die Therapie abgesetzt werden.

Konso­lidierungstherapie
Ar­sen­tri­oxid Mylan ist an fünf Tagen pro Woche intravenös mit ei­ner Dosierung von 0,15 mg/kg/Tag zu geben. Die Be­handlung ist für die Dauer von 4 Wochen fortzusetzen, gefolgt von 4 Wochen Pause, über insgesamt 4 Be­handlungszyklen.

Rezidivierende/refraktäre aku­te Promyelozytenleukämie (APL)

Induktionstherapie
Ar­sen­tri­oxid Mylan ist täglich intravenös mit ei­ner gleichbleibenden Dosierung von 0,15 mg/kg/Tag zu geben, bis eine Vollremission erreicht wird (Blastenanteil weni­ger als 5% der Knochenmarkzellen und keine leukämischen Zel­len mehr nachweisbar). Tritt bis zum 50. Tag keine Vollremission ein, muss die Therapie abgesetzt werden.

Konso­lidierungstherapie
Die Konso­lidierungsbehandlung ist 3 bis 4 Wochen nach Beenden der Induktionstherapie einzuleiten. Ar­sen­tri­oxid Mylan wird intravenös mit ei­ner Dosierung von 0,15 mg/kg/Tag 25 mal gegeben. Ar­sen­tri­oxid Mylan wird täglich an fünf Tagen pro Woche, gefolgt von zwei Tagen Pause für die Dauer von 5 Wochen an­ge­wendet.

Verzögerung, Änderung und Wiederaufnahme der Dosis

Die Be­handlung mit Ar­sen­tri­oxid Mylan ist vorübergehend auszusetzen, falls es zu ei­ner toxischen Reaktion von Grad 3 oder höher nach den Allgemeinen Toxizitätskriterien (Common Toxicity Criteria) des National Cancer Institute kommt und eine Verbindung zur Ar­sen­tri­oxid Mylan‑Therapie als möglich eingeschätzt wird. Patienten, die solche als mit Ar­sen­tri­oxid Mylan in Verbindung stehenden Wirkungen erfahren, dürfen die Be­handlung erst wieder aufnehmen, wenn sich die toxischen Vorkommnisse zurückgebildet haben bzw. die Abweichung, die zur Therapie‑Unterbrechung führte, zum Ausgangsstatus zurückgekehrt ist. In diesen Fällen wird die Be­handlung mit 50% der vorher gegebenen Tagesdosis wiederaufgenommen. Sofern die toxischen Vorkommnisse innerhalb von 7 Tagen nach Wiederaufnahme der Therapie bei re­du­zierter Dosis nicht wiederkehren, kann die Tagesdosis wieder auf 100% der Ausgangsdosis erhöht werden. Patienten, die ein erneutes Auftreten der Toxizität erfahren, müssen von der Be­handlung ausgeschlossen werden.
Zu EKG‑ und Elek­tro­lyt‑Abnormalitäten sowie Le­bertoxizität, siehe Abschnitt 4.4.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Le­berfunktion
Da keine Daten zu allen Arten von Le­ber­funk­tions­stö­run­gen vorliegen und während der Be­handlung mit Ar­sen­tri­oxid Mylan lebertoxische Reaktionen auftreten kön­nen, wird bei der Anwendung von Ar­sen­tri­oxid Mylan bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion Vorsicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Da keine Daten zu allen Arten von Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen zur Verfügung stehen, wird bei der Anwendung von Ar­sen­tri­oxid Mylan bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ar­sen­tri­oxid Mylan bei Kindern im Alter bis 17 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten für Kinder im Alter von 5 bis 16 Jahren werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden. Es liegen keine Daten zu Kindern unter 5 Jahren vor.

Art der Anwendung

Ar­sen­tri­oxid Mylan ist intravenös über einen Zeitraum von 1‑2 Stunden zu infundieren. Bei aku­ter vasomo­to­ri­scher Reaktion kann die Infusionsdauer auf bis zu 4 Stunden ausgedehnt werden.
Ein zen­tra­ler Venenkatheter ist nicht erforderlich. Aufgrund ihrer Symptomatik und zur ange­mes­senen Überwachung müssen die Patienten zu Beginn der Therapie hospitalisiert werden.

Hinweise zur Zu­be­reitung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Klinisch instabile APL‑Patienten tragen ein besonderes Risiko; daher ist eine häufigere Kontrolle der Elek­tro­lytwerte, des Blutzuckerspiegels und der hämatologischen Parameter sowie der Le­ber‑, Nieren‑ und Ge­rinnungsparameter erforderlich.

Leukozyten‑Aktivierungssyndrom (APL‑Differenzierungssyndrom)
Bei 27% der mit Ar­sen­tri­oxid behandelten APL‑Patienten bei rezidivierendem/refraktärem Verlauf kam es zu Symptomen, die dem Syn­drom der Retinsäure‑ak­ti­vierten aku­ten Promyelozytenleukämie (RA‑APL) oder APL‑Differenzierungssyndrom vergleichbar waren. Das Syn­drom ist durch Fieber, Dyspnoe, Gewichtszunahme, Lun­gen­in­fil­trate und Pleura‑ oder Perikardergüsse mit oder ohne Leukozytose gekennzeichnet und kann einen tödlichen Verlauf nehmen. Bei neu diagnostizierten APL‑Patienten, die mit Ar­sen­tri­oxid und all‑trans‑Retinsäure (ATRA) behandelt wurden, kam es bei 19% zu ei­nem APL‑Differenzierungssyndrom, davon 5 schwere Fälle. Bei den ersten Anzeichen, die auf dieses Syn­drom hindeuten könnten (ungeklärtes Fieber, Dyspnoe und/oder Gewichtszunahme, abnormale Befunde bei Thoraxauskultation oder auffälligen Röntgenbefunden), ist die Be­handlung mit Ar­sen­tri­oxid vorübergehend auszusetzen und unverzüglich und unabhängig von der Leukozytenzahl ein hochdosiertes Steroid (10 mg Dexa­me­tha­son, zweimal täglich intravenös) für die Dauer von mindestens 3 Tagen oder länger zu geben, bis die Symptome abgeklungen sind. Falls klinisch gerechtfertigt/erforderlich, wird die gleichzeitige Gabe von Diuretika ebenfalls empfohlen. Bei den meisten Patienten muss Ar­sen­tri­oxid während der Be­handlung ei­nes APL‑Differenzierungssyndroms nicht dauerhaft abgesetzt werden. Sobald die Symptome abgeklungen sind, kann die Be­handlung mit Ar­sen­tri­oxid fortgesetzt werden; an den ersten 7 Tagen mit 50% der vorher gegebenen Dosis. Wenn sich die vorher eingetretenen toxischen Reaktionen nicht verschlechtern, kann die Gabe von Ar­sen­tri­oxid danach bei voller Dosierung fortgesetzt werden. Im Falle des erneuten Auftretens der Symptome ist die Dosierung von Ar­sen­tri­oxid wieder auf die vorher gegebene Men­ge zu reduzieren. Um der Entstehung ei­nes APL‑Differenzierungssyndroms während der Induktionsbehandlung vorzubeugen, kann APL‑Patienten ab dem 1. Tag der Anwendung von Ar­sen­tri­oxid bis zum Ende der Induktionstherapie Pred­ni­son (täglich 0,5 mg/kg Körpergewicht für die gesamte Dauer der Induktionsbehandlung) gegeben werden. Es wird empfohlen, parallel zur Steroidbehandlung keine Chemotherapie durchzuführen, da keine Er­fahrung mit der gleichzeitigen Anwendung von Steroiden und ei­ner Chemotherapie bei der Be­handlung ei­nes Ar­sen­tri­oxid‑induzierten Leukozyten‑Aktivierungssyndroms vorliegt. Die Ergebnisse seit dem Inverkehrbringen legen nahe, dass bei Patienten mit anderen Malignomen ein ähnliches Syn­drom auftreten kann. Die betreffenden Patienten sind wie vorstehend beschrieben zu überwachen und zu behandeln.

Abweichungen im Elek­tro­kar­dio­gramm (EKG)
Ar­sen­tri­oxid kann zur Verlängerung der QT‑Zeit und zum kompletten AV‑Block führen. Durch QT‑Verlängerung kann es zur ven­trikulären Arrhythmie vom Typ Torsade de Pointes mit möglicherweise töd­li­chem Ausgang kommen. Eine Vorbehandlung mit An­thra­cy­clinen kann das Risiko ei­ner Verlängerung der QT‑Zeit erhöhen. Das Risiko für Torsade de Pointes korreliert mit dem Ausmaß der QT‑Verlängerung, mit der gleichzeitigen Gabe wei­te­rer QT‑verlängernder Arzneimit­tel (beispielsweise Anti­ar­rhyth­mika der Klasse Ia und III (z. B. Chinidin, Amio­da­ron, So­ta­lol, Dofetilid), Antipsy­chotika (z. B. Thio­ri­da­zin), Antidepressiva (z. B. Ami­trip­ty­lin), einige Makrolid‑Antibiotika (z. B. Ery­thro­my­cin), einige Antihistaminika (z. B. Terfenadin und Astemizol), einige Chinolon‑Antibiotika (z. B. Spar­flo­xa­cin) und andere Arzneimit­tel, von denen bekannt ist, dass sie die QT‑Zeit verlängern (z. B. Cisaprid)), ei­ner Torsade de Pointes in der Vorgeschichte, ei­ner vorbe­ste­henden Verlängerung der QT‑Zeit, Herzinsuffizienz, der Einnahme von Nicht‑Ka­li­um­spa­ren­den Diuretika, Am­pho­te­ri­cin B bzw. Umständen, die zu ei­ner Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie führen. In klinischen Studien bei rezidivierendem/refraktärem Verlauf kam es bei 40% der mit Ar­sen­tri­oxid behandelten Patienten zu mindestens ei­ner frequenzkorrigierten QT‑Verlängerung (QTc) auf mehr als 500 msec. Die Verlängerung von QTc wurde 1 bis 5 Wochen nach Infusion von Ar­sen­tri­oxid be­ob­ach­tet, hatte sich aber bis zum Ende der 8. Woche nach Infusion von Ar­sen­tri­oxid wieder auf die Ausgangswerte nor­ma­li­siert. Eine asymptomatische Torsade de Pointes trat bei ei­ner Patientin (die verschiedene Begleitmedikationen, darunter Am­pho­te­ri­cin B, erhielt) während der Induktionstherapie mit Ar­sen­tri­oxid bei APL‑Rezidiv auf. Bei 15,6% der Patienten mit neu diagnostizierter APL kam es bei Gabe von Ar­sen­tri­oxid in Kombination mit ATRA zu ei­ner QTc‑Verlängerung (siehe Abschnitt 4.8). Bei ei­nem neu diagnostizierten Patienten wurde die Induktionstherapie wegen starker Verlängerung des QTc‑Intervalls und Elek­tro­lyt­ver­schiebungen am 3. Tag der Induktionstherapie abgebrochen.

Empfehlungen zur EKG‑ und Elek­tro­lyt‑Überwachung
Vor Einleitung ei­ner Ar­sen­tri­oxid‑Therapie muss ein EKG mit 12 Ableitungen vorliegen; und Serum‑Elek­tro­lyte (Ka­li­um, Cal­cium und Ma­gne­si­um) sowie der Krea­tininspiegel sind zu bestimmen. Vorbe­ste­hende Elek­tro­lyt­ver­schiebungen müssen korrigiert und Therapeutika mit bekannter QT‑verlängernder Wirkung ‑ wenn möglich ‑abgesetzt werden. Patienten mit Risikofak­toren für eine QTc‑Verlängerung oder Risikofak­toren für Torsade de Pointes sollten überwacht und ei­ner kontinuierlichen Herzüberwachung (EKG) unterzogen werden. Bei QTc‑Intervallen von mehr als 500 msec müssen korrektive Maßnahmen vor Erwägen ei­ner Ar­sen­tri­oxid‑Therapie abgeschlossen und der QTc‑Wert anhand von wiederholten EKGs überprüft sein und könnte, falls verfügbar, der Rat ei­nes Spe­zialisten eingeholt werden. Während ei­ner Therapie mit Ar­sen­tri­oxid ist darauf zu achten, dass die Ka­li­um‑Kon­zen­tra­tio­nen immer über 4 mEq/l und die Ma­gne­si­um‑Kon­zen­tra­tio­nen über 1,8 mg/dl liegen. Erreichen Patienten eine absolute QT‑Zeit von > 500 msec, müssen sie erneut untersucht und gleichzeitig be­ste­hende Risikofak­toren unverzüglich korrigiert werden; hierbei ist das Nutzen‑Risiko‑Verhältnis zwischen Fortsetzen und Aussetzen der Ar­sen­tri­oxid‑Therapie abzuwägen. Treten Synkopen oder schneller bzw. unregelmä­ßi­ger Herzschlag auf, so ist der Patient stationär aufzunehmen und kontinuierlich zu überwachen, die Se­rum­elek­tro­lyte sind zu bestimmen, und die Ar­sen­tri­oxid‑Therapie ist zu unterbrechen, bis die QTc‑Zeit auf unter 460 msec zurückgegangen ist, die Elek­tro­lyt­ver­schiebungen korrigiert wurden und keine Synkopen oder Rhythmusstörungen mehr auftreten. Nach der Zurückbildung ist die Be­handlung bei 50% der vorher gegebenen Tagesdosis fortzusetzen. Sofern innerhalb von 7 Tagen nach Wiederaufnahme der Therapie bei re­du­zierter Dosis eine QTc‑Verlängerung nicht wieder auftritt, kann die Be­handlung mit Ar­sen­tri­oxid für eine zweite Woche bei ei­ner Tagesdosis von 0,11 mg/kg Körpergewicht fortgesetzt werden. Die Tagesdosis kann wieder auf 100% der Ausgangsdosis erhöht werden, wenn keine Verlängerung auftritt. Zur Beeinflussung des QTc‑Intervalls durch Ar­sen­tri­oxid während der Infusion liegen keine Erkenntnisse vor. Ein EKG ist während der Induktions‑ und der Konso­lidierungsphase mindestens zweimal wöchentlich aufzuzeichnen, bei klinisch instabilen Patienten häufiger.

Le­bertoxizität (Grad 3 oder höher)
Bei 63,2% der neu diagnostizierten APL‑Patienten mit nied­rigem bis mittlerem Risiko traten während der Induktions‑ oder Konso­lidierungsbehandlung mit Ar­sen­tri­oxid in Kombination mit ATRA lebertoxische Reaktionen von Grad 3 oder 4 auf (siehe Abschnitt 4.8). Jedoch bildeten sich die toxischen Reaktionen bei vorübergehendem Absetzen von Ar­sen­tri­oxid, ATRA oder beidem zurück. Die Be­handlung mit Ar­sen­tri­oxid ist jederzeit vorzeitig abzusetzen, falls es zu ei­ner lebertoxischen Reaktion von Grad 3 oder höher nach den Allgemeinen Toxizitätskriterien (Common Toxicity Criteria) des National Cancer Institute kommt. Sobald der Blutspiegel von Bilirubin und/oder SGOT und/oder alkalischer Phos­phatase auf einen Wert von weni­ger als dem 4‑Fachen des oberen Normalwertes gesunken ist, ist die Be­handlung mit Ar­sen­tri­oxid fortzusetzen; an den ersten 7 Tagen bei 50% der vorher gegebenen Dosis. Wenn sich die vorher eingetretenen toxischen Reaktionen nicht verschlechtern, ist die Gabe von Ar­sen­tri­oxid danach bei voller Dosierung fortzusetzen. Im Falle ei­nes erneuten Auftretens der lebertoxischen Reaktionen ist Ar­sen­tri­oxid dauerhaft abzusetzen.

Dosisverzögerung und ‑anpassung
Die Be­handlung mit Ar­sen­tri­oxid ist vorübergehend auszusetzen, falls es zu ei­ner toxischen Reaktion von Grad 3 oder höher nach den Allgemeinen Toxizitätskriterien (Common Toxicity Criteria) des National Cancer Institute kommt und eine Verbindung zur Ar­sen­tri­oxid‑Therapie als möglich eingeschätzt wird. (siehe Abschnitt 4.2).

Laboruntersuchungen
Elek­tro­lytwerte, Blutzuckerspiegel und hämatologische Parameter sowie die Le­ber‑, Nieren‑ und Ge­rinnungsparameter ei­nes Patienten sind während der Induktionsphase mindestens zweimal wöchentlich, bei klinisch instabilen Patienten auch häufiger, zu kontrollieren. Während der Konso­lidierungsphase sind sie mindestens einmal wöchentlich durchzuführen.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Da keine Daten zu allen Arten von Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen zur Verfügung stehen, wird bei der Anwendung von Ar­sen­tri­oxid bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht empfohlen. Die Er­fahrung bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht aus­reichend, um zu beurteilen, ob eine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist.
Die Anwendung von Ar­sen­tri­oxid bei Dialysepatienten wurde nicht untersucht.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Da keine Daten zu allen Arten von Le­ber­funk­tions­stö­run­gen zur Verfügung stehen und während der Be­handlung mit Ar­sen­tri­oxid lebertoxische Reaktionen auftreten kön­nen, wird bei der Anwendung von Ar­sen­tri­oxid bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion Vorsicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 zur Le­bertoxizität und Abschnitt 4.8). Die Er­fahrung bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion ist nicht aus­reichend, um zu beurteilen, ob eine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist.

Ältere Patienten
Zur Anwendung von Ar­sen­tri­oxid bei älteren Patienten liegen nur im begrenzten Umfang klinische Daten vor. Bei diesen Patienten ist Vorsicht erforderlich.

Hyperleukozytose
Bei einigen Patienten mit rezidivierender/refraktärer APL trat unter Be­handlung mit Ar­sen­tri­oxid eine Hyperleukozytose auf (≥ 10 x 10³/μl). Dabei schienen die Ausgangswerte für die Leukozytenzahl weder mit der Entwicklung ei­ner Hyperleukozytose noch mit den ermit­telten Höchstwerten für die Leukozytenzahl zu korrelieren. Die Hyperleukozytose wurde in kei­nem Fall mit ei­ner zusätzlichen Chemotherapie behandelt und bildete sich bei Fortsetzen der Ar­sen­tri­oxid‑Therapie zurück. Mit Ausnahme ei­nes Patienten, bei dem in der Konso­lidierungsphase eine Leukozytenzahl von 22 x 10³/μl bestimmt wurde, lagen die Werte während der Konso­lidierung mit < 10 x 10³/μl nied­ri­ger als während der Induktionsphase. Zu ei­ner Leukozytose kam es bei 20 Patienten mit rezidivierender/refraktärer APL (50%); jedoch gingen die Leukozytenzahlen bis zum Erreichen der Knochenmarkremission zurück oder nor­ma­li­sierten sich wieder, sodass eine zytotoxische Chemotherapie bzw. eine Leukopherese nicht erforderlich war. Bei 35 von 74 (47%) neu diagnostizierten Patienten mit nied­rigem bis mittlerem Risiko trat während der Induktionstherapie eine Leukozytose auf (siehe Abschnitt 4.8). Jedoch konnten alle Fälle erfolgreich mit ei­ner Hy­dro­xyurea‑Therapie behandelt werden.

Patienten mit neu diagnostizierter und rezidivierender/refraktärer APL, bei denen nach Therapiebeginn eine anhaltende Leukozytose auftritt, ist Hy­dro­xyurea zu geben. Hy­dro­xyurea ist kontinuierlich in ei­ner bestimmten Dosis zu geben, um die Leukozytenzahl ≤ 10 × 10³/μl zu halten, und danach allmählich zu reduzieren.

Tabelle 1 Empfehlungen für die Anfangsbehandlung mit Hy­dro­xyurea

Entstehung von zweiten Primärtumoren
Der Wirkstoff von Ar­sen­tri­oxid Mylan, Ar­sen­tri­oxid, ist ein Humankarzinogen. Überwachen Sie Patienten auf die Entstehung von zweiten Primärtumoren.

Enzephalopathie
Unter der Be­handlung mit Ar­sen­tri­oxid wurden Fälle von Enzephalopathie gemeldet. Bei Patienten mit Vi­ta­min‑B1‑Mangel wurde nach Be­handlung mit Ar­sen­tri­oxid über Wernicke‑Enzephalopathie berichtet. Patienten, bei denen ein Risiko für einen Mangel an Vi­ta­min B1 be­steht, sind nach Beginn der Be­handlung mit Ar­sen­tri­oxid engmaschig auf Anzeichen und Symptome ei­ner Enzephalopathie zu überwachen. In einigen Fällen kam es durch eine Vi­ta­min‑B1‑Supplementation zu ei­nem Abklingen der Er­krankung.

Sonstiger Be­stand­teil mit bekannter Wirkung
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Es wurde keine formale Erhebung pharmakokinetischer Wechselwirkungen zwischen Ar­sen­tri­oxid und anderen Arzneimit­teln durchgeführt.

Arzneimit­tel, die bekanntermaßen eine Verlängerung der QT/QTc‑Intervalle, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie verursachen
Während der Be­handlung mit Ar­sen­tri­oxid ist eine Verlängerung der QT/QTc‑Intervalle zu erwarten und es wurden Tor­sa­des de Pointes und to­taler Herzblock beschrieben. Bei Patienten, die Arzneimit­tel erhalten oder erhalten haben, die bekanntermaßen eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie verursachen, wie Diuretika oder Am­pho­te­ri­cin B, kann das Risiko ei­ner Torsade de Pointes erhöht sein. Vorsicht ist geboten, wenn Ar­sen­tri­oxid Mylan zusammen mit anderen Arzneimit­teln gegeben wird, die erwiesenermaßen eine Verlängerung des QT/QTc‑Intervalls bewirken, wie beispielsweise Makro­lid­an­ti­bi­o­ti­ka, das Neuroleptikum Thio­ri­da­zin, oder Arzneimit­tel, die eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie verursachen. Weitere Informationen über QT‑verlängernde Arzneimit­tel sind in Abschnitt 4.4 enthalten.

Arzneimit­tel, die bekanntermaßen lebertoxische Reaktionen verursachen
Während der Be­handlung mit Ar­sen­tri­oxid kön­nen lebertoxische Reaktionen auftreten; bei der Anwendung von Ar­sen­tri­oxid Mylan zusammen mit Arzneimit­teln, die bekanntermaßen lebertoxische Reaktionen verursachen, wird Vorsicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Andere antileukämische Arzneimit­tel
Der Einfluss von Ar­sen­tri­oxid Mylan auf die Wirk­samkeit anderer antileukämischer Arzneimit­tel ist nicht bekannt.

Verhütung bei Männern und Frauen
Aufgrund des genotoxischen Risikos von Arsenverbindungen (siehe Abschnitt 5.3) müssen Frauen im gebärfä­hi­gen Alter während der Be­handlung mit Ar­sen­tri­oxid Mylan und für 6 Monate nach Beendigung der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Männer müssen während der Be­handlung mit Ar­sen­tri­oxid Mylan und für 3 Monate nach Beendigung der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden und beachten, dass sie in dieser Zeit kein Kind zeugen dürfen.

Schwangerschaft
Ar­sen­tri­oxid hat sich im Tiermodell als em­bryotoxisch und teratogen erwiesen (siehe Abschnitt 5.3). Es existieren keine Untersuchungen zur Be­handlung Schwangerer mit Ar­sen­tri­oxid Mylan.

Wird das Arzneimit­tel während ei­ner Schwangerschaft eingesetzt oder wird die Patientin während der Therapie schwanger, so muss sie über die mögliche Schädigung des Fetus informiert werden.

Stillzeit
Arsen wird in die Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender, Ar­sen­tri­oxid Mylan‑bedingter Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen darf vor und während des gesamten Be­handlungszeitraums und für zwei Wochen nach der letzten Dosis nicht gestillt werden.

Fertilität
Es wurden keine klinischen oder präklinischen Fertilitätsstudien mit Ar­sen­tri­oxid Mylan durchgeführt.

Ar­sen­tri­oxid Mylan hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Nebenwirkungen von CTC Grad 3 und 4 traten bei 37% der Patienten mit rezidivierender/refraktärer APL in klinischen Studien auf. Die häufigsten Nebenwirkungen umfassten Hyper­gly­kä­mie, Hypokaliämie, Neu­tro­pe­nie und erhöhte Ala­nin­amino­trans­fer­ase‑Spiegel (ALT). Wie aus hämatologischen Bestimmungen hervorging, kam es bei 50% der Patienten mit rezidivierender/refraktärer APL zur Leukozytose.

Erwartungsgemäß traten in der Patientengruppe mit rezidivierender/refraktärer APL schwerwiegende Nebenwirkungen häufig auf (1‑10%). Dabei wurden Fälle von APL‑Differenzierungssyndrom (3), Leukozytose (3), QT‑Verlängerung (4, davon 1 mit Torsade de Pointes), Vor­hof­flim­mern/Vor­hof­flat­tern (1), Hyper­gly­kä­mie (2) und verschiedene schwerwiegende Nebenwirkungen, die mit Blutungen, Infektionen, Schmerzen, Diarrhoe oder Übelkeit verbunden waren, Ar­sen­tri­oxid zugeschrieben.

Generell gingen die während der Be­handlung auftretenden Nebenwirkungen mit der Zeit zurück, was bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer APL möglicherweise durch eine Besserung der Grund­erkrankung bedingt war. Insgesamt vertrugen die Patienten die Konso­lidierungs‑ und Erhaltungstherapie besser als die Induktionstherapie. Dies ist wahrscheinlich auf eine Überlagerung von Nebenwirkungen und dem in der frühen Be­handlungsphase nicht beherrschten Krankheitsprozess sowie auf die zahllosen Arzneimit­tel zurückzuführen, die zur Kontrolle der Symptome und des Krankheitsgeschehens erforderlich sind.

In ei­ner multizentrischen Phase‑3‑Nichtunterlegenheitsstudie, in der all‑trans‑Retinsäure (ATRA) plus Chemotherapie mit ATRA plus Ar­sen­tri­oxid bei neu diagnostizierten APL‑Patienten mit nied­rigem bis mittlerem Risiko (Studie APL0406; siehe auch Abschnitt 5.1) verglichen wurde, wurden bei den mit Ar­sen­tri­oxid behandelten Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Le­bertoxizität, Throm­bo­zyto­pe­nie, Neu­tro­pe­nie und QTc‑Verlängerung be­ob­ach­tet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der APL0406‑Studie bei neu diagnostizierten Patienten sowie in klinischen Studien und/oder nach Markteinführung bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer APL berichtet. Die Nebenwirkungen sind in der folgenden Tabelle 2 als bevorzugte Begriffe nach MedDRA als System‑Organ‑Klasse und mit der während klinischer Ar­sen­tri­oxid‑Studien mit 52 Patienten mit refraktärer/rezidivierter APL be­ob­ach­teten Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: (Sehr häufig ≥ 1/10), (häufig ≥ 1/100, < 1/10), (ge­le­gentlich ≥ 1/1.000, < 1/100), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2

* In der CALGB‑Studie C9710 wurde unter den 200 Patienten, die Ar­sen­tri­oxid‑Konso­lidierungszyklen (Zyklus 1 und Zyklus 2) erhielten, in 2 Fällen eine erhöhte GGT (Grad 3 oder höher) berichtet, während im Kontrollarm kein Fall auftrat.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Differenzierungssyndrom
Während der Ar­sen­tri­oxid‑Therapie entwickelten 14 der 52 Patienten der APL‑Studien bei rezidivierendem Verlauf ei­nes oder mehrere Symptome ei­nes APL‑Differenzierungssyndroms, das durch Fieber, Dyspnoe, Gewichtszunahme, Lun­gen­in­fil­trate und Pleura‑ oder Perikardergüsse mit oder ohne Leukozytose gekennzeichnet war (siehe Abschnitt 4.4). Bei 27 Patienten kam es während der Induktion zu ei­ner Leukozytose (Leukos: ≥ 10 x 10³/μl); dabei lagen die Werte in 4 Fällen über 100.000 µl. Die Ausgangswerte für die Leukozytenzahl korrelierten in diesen Studien nicht mit der Entstehung ei­ner Leukozytose, und die Leukozytenwerte waren in der Konso­lidierungsphase nied­ri­ger als während der Induktion. In diesen Untersuchungen wurde eine Leukozytose nicht mit Chemotherapeutika behandelt. Arzneimit­tel, die die Leukozytenzahl senken, führen oft zu ei­ner Exazerbation der Leukozytose‑bedingten toxischen Reaktionen; kei­ner der Standard‑Therapieansätze hat sich hier bisher als wirksam erwiesen. Ein Patient, der im Rahmen ei­nes Compassionate‑Use‑Programms behandelt wurde, starb nach Gabe von Chemotherapeutika zur Senkung der Leukozytenzahl an ei­nem Zerebralinfarkt infolge der Leukozytose. Hier ist Verlaufsbeobachtung die empfohlene Vorgehensweise; eine Intervention sollte auf Ausnahmefälle be­schränkt bleiben.

In den Hauptstudien bei rezidivierendem Verlauf lag die Sterblichkeit durch die Blutungen ei­ner disseminierten in­tra­va­sa­len Ge­rinnung (DIC) sehr hoch (> 10%), was mit den Literaturangaben über die Frühsterblichkeit übereinstimmt.

Bei 19% der neu diagnostizierten APL‑Patienten mit nied­rigem bis mittlerem Risiko kam es zu ei­nem Differenzierungssyndrom, davon 5 schwere Fälle.

Von ei­nem Differenzierungssyndrom, wie dem Retinsäuresyndrom, wurde nach Markteinführung auch bei der Be­handlung von anderen Tumoren als APL mit Ar­sen­tri­oxid berichtet.

Verlängerung der QT‑Zeit
Ar­sen­tri­oxid kann eine Verlängerung der QT‑Zeit auslösen (siehe Abschnitt 4.4). Eine QT‑Verlängerung wiederum kann eine ven­trikuläre Arrhythmie vom Typ Torsade de Pointes verursachen, die unter Umständen zum Tod führt. Das Risiko für Torsade de Pointes korreliert mit dem Ausmaß der QT‑Verlängerung, mit der gleichzeitigen Gabe wei­te­rer QT‑verlängernder Therapeutika, ei­ner Torsade de Pointes in der Vorgeschichte, ei­ner vorbe­ste­henden Verlängerung der QT‑Zeit, Herzinsuffizienz, der Einnahme von Nicht‑Ka­li­um­spa­ren­den Diuretika bzw. Umständen, die zu ei­ner Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie führen. Eine asymptomatische Torsade de Pointes trat bei ei­ner Patientin (die parallel verschiedene Arzneimit­tel, darunter Am­pho­te­ri­cin B, erhielt) während der Induktionstherapie mit Ar­sen­tri­oxid bei APL‑Rezidiv auf. Sie erreichte die Konso­lidierungsphase ohne wei­te­ren Nachweis ei­ner QT‑Verlängerung.

Bei 15,6% der neu diagnostizierten APL‑Patienten mit nied­rigem bis mittlerem Risiko kam es zu ei­ner QTc‑Verlängerung. Bei ei­nem Patienten wurde die Induktionstherapie wegen starker Verlängerung des QTc‑Intervalls und Elek­tro­lyt­ver­schiebungen am 3. Tag abgebrochen.

Periphere Neu­ropathie
Periphere Neu­ropathien, mit den typischen Par­äs­the­sien/Dys­äs­the­sien, zählen zu den häufigen und wohlbekannten Wirkungen von na­tür­lich vorkommendem Arsen. Lediglich zwei Patienten mit rezidivierender/refraktärer APL brachen die Be­handlung aufgrund dieser Nebenwirkung vorzeitig ab, wobei ei­ner innerhalb des anschließenden Be­handlungsplans weiterhin Ar­sen­tri­oxid erhielt. Symptome ei­ner Neu­ropathie entwickelten sich bei 44% der Patienten mit rezidivierender/refraktärer APL; sie waren meist schwach bis mäßig ausgeprägt und bildeten sich bei Beenden der Ar­sen­tri­oxid‑Therapie zurück.

Hepatische Toxizität (Grad 3‑4)
Bei 63,2% der neu diagnostizierten APL‑Patienten mit nied­rigem bis mittlerem Risiko traten während der Induktions‑ oder Konso­lidierungsbehandlung mit Ar­sen­tri­oxid in Kombination mit ATRA lebertoxische Reaktionen von Grad 3 oder 4 auf. Jedoch bildeten sich die toxischen Reaktionen bei vorübergehendem Absetzen von Ar­sen­tri­oxid, ATRA oder beidem zurück (siehe Abschnitt 4.4).

Hämatologische und gas­tro­in­tes­ti­nale Toxizität
Bei neu diagnostizierten APL‑Patienten mit nied­rigem bis mittlerem Risiko traten gas­tro­in­tes­ti­nale Toxizität, Neu­tro­pe­nie von Grad 3‑4 und Throm­bo­zyto­pe­nie von Grad 3 oder 4 auf, jedoch 2,2‑mal weni­ger häufig bei Patienten, die mit Ar­sen­tri­oxid in Kombination mit ATRA behandelt wurden, verglichen mit Patienten, die mit ATRA + Chemotherapie behandelt wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei Symptomen ei­ner schweren aku­ten Arsenvergiftung (z. B. Krämpfen, Muskelschwäche und Verwirrtheit), ist die Be­handlung mit Ar­sen­tri­oxid unverzüglich abzubrechen und eine Chelattherapie mit Pe­ni­cill­amin bei ei­ner täglichen Dosis ≤ 1 g pro Tag kann erwogen werden. Die Dauer der Be­handlung mit Pe­ni­cill­amin muss unter Berücksichtigung der Laborwerte für Arsen im Urin festgelegt werden. Bei Patienten, die Arzneimit­tel nicht oral einnehmen kön­nen, kann Dimercaprol erwogen werden, das in ei­ner Dosis von 3 mg/kg intramuskulär im vierstündigen Abstand solange gegeben wird, bis die unmit­telbar le­bens­be­droh­li­ch­en Toxizitätszeichen sich zurückgebildet haben. Danach kann Pe­ni­cill­amin bei ei­ner täglichen Dosis ≤ 1 g pro Tag gegeben werden. Bei Entwicklung ei­ner Koagulopathie wird die orale Gabe des Kom­plex­bild­ners Succimer oder Dimercaptosuccinsäure‑ (nach DCI) empfohlen, der während der ersten 5 Tage in ei­ner Dosierung von 10 mg/kg bzw. 350 mg/m² alle 8 Stunden und während der folgenden 2 Wochen alle 12 Stunden gegeben werden sollte. Bei Patienten mit schwerer aku­ter Arsenüberdosis ist eine Dialyse zu erwägen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere antineoplastische Mittel, ATC‑Code: L01XX27

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von Ar­sen­tri­oxid Mylan ist nicht vollständig geklärt. Ar­sen­tri­oxid induziert in vitro morphologische Ver­än­de­run­gen und eine Fragmentierung der Desoxyribonukleinsäure (DNS), wie sie für die Apoptose von NB4‑Zel­len der menschlichen Promyelozytenleukämie charakteristisch sind. Ar­sen­tri­oxid verursacht darüber hinaus eine Schädigung bzw. den Abbau des Fu­si­ons­pro­teins Promyelozytenleukämie/Retinsäurerezeptor‑alpha (PML/RAR‑alpha).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Neu diagnostizierte APL‑Patienten mit nicht‑hohem Risiko
Ar­sen­tri­oxid wurde in ei­ner kontrollierten, ran­do­mi­sier­ten klinischen Nicht‑Unterlegenheitsstudie der Phase 3 an 77 neu diagnostizierten APL‑Patienten mit nied­rigem bis mittlerem Risiko geprüft, in der die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ar­sen­tri­oxid in Kombination mit all‑trans‑Retinsäure (ATRA) mit denen von ATRA + Chemotherapie (z. B. Ida­ru­bi­cin und Mi­to­xan­tron) verglichen wurden (Studie APL0406). In die Studie wurden Patienten einbezogen, bei denen das Vorliegen ei­ner neu diagnostizierten APL durch Vorhandensein von t(15;17) oder PML/RARα durch RT‑PCR oder fein gefleckte PML‑Nukleusverteilung in Leukämiezellen bestätigt wurde. Es liegen keine Daten zu Patienten mit varianten Translokationen wie t(11;17) (PLZF/RARα) vor. Patienten mit erheblichen Arrhythmien, Abweichungen im EKG (angeborenes Long‑QT‑Syn­drom, signifikante ven­trikuläre oder atriale Tachykardien in der Vorgeschichte oder vorliegend, klinisch signifikante Bradykardien in Ruhe (< 50 Schläge pro Minute), QTc > 450 msec im Screening‑EKG, Rechtsschenkelblock plus linksanteriorer Hemiblock, bifaszikulärer Block) oder Neu­ropathie wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten in der mit ATRA + Ar­sen­tri­oxid behandelten Grup­pe erhielten täglich oral 45 mg/m² ATRA und täglich intravenös 0,15 mg/kg Ar­sen­tri­oxid bis zur VR. Während der Konso­lidierung wurde ATRA in derselben Dosis über einen Zeitraum von 2 Wochen, gefolgt von 2 Wochen Pause, über insgesamt 7 Zyklen gegeben und Ar­sen­tri­oxid wurde in derselben Dosis wöchentlich an 5 Tagen, über einen Zeitraum von 4 Wochen, gefolgt von 4 Wochen Pause, über insgesamt 4 Zyklen gegeben. Patienten in der mit ATRA + Chemotherapie behandelten Grup­pe erhielten am 2., 4., 6. und 8. Tag intravenös 12 mg/m² Ida­ru­bi­cin und täglich oral 45 mg/m² ATRA bis zur VR. Während der Konso­lidierung erhielten Patienten am 1. bis 4. Tag 5 mg/m² Ida­ru­bi­cin und über einen Zeitraum von 15 Tagen täglich 45 mg/m² ATRA, danach am 1. bis 5. Tag intravenös 10 mg/m² Mi­to­xan­tron und wieder über einen Zeitraum von 15 Tagen täglich 45 mg/m² ATRA und schließlich eine Einzeldosis von 12 mg/m² Ida­ru­bi­cin und über einen Zeitraum von 15 Tagen täglich 45 mg/m² ATRA. Jeder Konso­lidierungszyklus wurde nach hämatologischer Regeneration nach dem vorangegangenen Zyklus, definiert als absolute Neutrophilenzahl > 1,5 × 10⁹/l und Blutplättchen > 100 × 10⁹/l, begonnen. Patienten in der mit ATRA + Chemotherapie behandelten Grup­pe erhielten außerdem über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren eine Erhaltungstherapie, be­ste­hend aus täglich oral 50 mg/m² 6‑Mer­cap­to­pu­rin, wöchentlich intramuskulär 15 mg/m² Me­tho­tre­xat und im Abstand von 3 Monaten über einen Zeitraum von 15 Tagen täglich 45 mg/m² ATRA.

Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirk­samkeit sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3

APL = aku­te Promyelozytenleukämie; ATRA = all‑trans‑Retinsäure

Rezidivierende/refraktäre APL
Ar­sen­tri­oxid wurde in zwei offenen Studien ohne Vergleichsgruppe an 52 APL‑Patienten geprüft, die zuvor ein An­thra­cy­clin und ein Retinoid erhalten hatten. Eine Studie (n = 12) wurde monozentrisch, die andere multizentrisch an 9 Institutionen (n = 40) durchgeführt. Die Patienten der ersten Studie erhielten eine mittlere Dosis von 0,16 mg/kg/Tag Ar­sen­tri­oxid (Bereich 0,06 bis 0,20 mg/kg/Tag), den Patienten der multizentrischen Studie wurde eine fixe Dosis von 0,15 mg/kg/Tag gegeben. Ar­sen­tri­oxid wurde über 1 bis 2 Stunden intravenös infundiert. Die Therapie wurde fortgesetzt, bis das Knochenmark frei von Leukämiezellen war oder maximal 60 Be­handlungstage abgeschlossen waren. Konnte eine Vollremission erreicht werden, schloss sich die Konso­lidierungstherapie mit Ar­sen­tri­oxid an, die 25 zusätzliche Dosen über einen fünfwöchigen Zeitraum umfasste. Die Konso­lidierungstherapie wurde in der monozentrischen Studie 6 Wochen (Bereich: 3‑8 Wochen) nach der Induktion und in der multizentrischen Studie 4 Wochen (Bereich 3‑6 Wochen) nach der Induktion aufgenommen. Eine Vollremission (VR) wurde definiert als das Fehlen sichtbarer Leukämiezellen im Knochenmark und die periphere Regeneration von Thrombozyten und Leukozyten.
Bei Patienten der monozentrischen Studie trat ein Rezidiv nach 1 ‑ 6 vorangegangenen Therapien, bei zweien nach Stamm­zell­trans­plan­tation auf. Bei Patienten in der multizentrischen Studie trat ein Rezidiv nach 1‑4 Therapiezyklen auf; hier hatten 5 Patienten zuvor eine Stamm­zell­trans­plan­tation erhalten. Das Durchschnittsalter lag in der monozentrischen Studie bei 33 Jahren (Bereich 9‑75 Jahre) und in der multizentrischen Studie bei 40 Jahren (Bereich 5‑73 Jahre).

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4

An der monozentrischen Studie nahmen 2 Kinder (< 18 Jahre) teil, die beide eine Vollremission erreichten. In die multizentrische Studie wurden 5 Kinder (< 18 Jahre) einbezogen, von denen 3 eine VR erreichten. Es wurden keine Kinder unter 5 Jahren behandelt.

Bei 7 Patienten der monozentrischen Studie und 18 Patienten der multizentrischen Studie wurde nach der Konso­lidierung eine Erhaltungstherapie mit Ar­sen­tri­oxid durchgeführt. Nach Abschluss des Ar­sen­tri­oxid‑Programms erhielten 3 Patienten der monozentrischen und 15 der multizentrischen Studie eine Stamm­zell­trans­plan­tation. Die nach Kaplan‑Meier berechnete mittlere Dauer der VR betrug für die monozentrische Studie 14 Monate; sie wurde bei den Patienten der multizentrischen Studie noch nicht erreicht. Bei der letzten Kontrolle nach ei­nem mittleren Beobachtungszeitraum von 28 Monaten (25 bis 29 Monate) lebten noch 6 der 12 Patienten der monozentrischen Studie. In der multizentrischen Studie lebten nach ei­nem mittleren Beobachtungszeitraum von 16 Monaten (9 bis 25 Monate) noch 27 der 40 Patienten. Die nachfolgende Darstellung gibt die Überlebensschätzwerte nach Kaplan‑Meier über die Zeit von 18 Monaten für beide Studien wieder.

Der nachfolgenden Tabelle 5 ist die zytogenetische Bestätigung ei­ner Konversion zu ei­nem normalen Genotypus und der Nachweis der PML/RAR‑alpha‑Konversion zum Normalzustand anhand des RT‑PCR Assays (Reverse‑Transkriptase‑Poly­merase‑Kettenreaktion)) zu entnehmen.

Zytogenetische Ergebnisse nach Therapie mit Ar­sen­tri­oxid

Tabelle 5

Ein Ansprechen war für alle Altersgruppen (Bereich 6‑75 Jahre) der klinischen Prüfungen nachweisbar. Die Ansprechrate war für beide Geschlechter ähnlich. Zum Einfluss von Ar­sen­tri­oxid auf den APL‑Subtyp mit t(11;17) und t(5;17) Chromosomentranslokation liegen keine Er­fahrungen vor.

Kinder und Jugendliche
Die Er­fahrung mit Kindern ist begrenzt. 5 von 7 Patienten unter 18 Jahren (im Alter von 5 bis 16 Jahren), die mit Ar­sen­tri­oxid mit der empfohlenen Dosis von 0,15 mg/kg/Tag behandelt wurden, erzielten eine vollständige Remission (siehe Abschnitt 4.2).

Aus der an­or­ga­ni­schen, lyo­phi­li­sierten Form von Ar­sen­tri­oxid entsteht in Lö­sung sofort das Hy­drolysepro­dukt Arsenige Säu­re (As^III). As^III ist die pharmakologisch aktive Form von Ar­sen­tri­oxid.

Verteilung
As^III weist ein großes Verteilungsvolumen (V_D) auf (> 400 l). Das deutet darauf hin, dass sich As^III mit ei­ner geringen Pro­te­inbindung signifikant im Ge­we­be verteilt. V_D ist zudem vom Körpergewicht abhängig und steigt mit zunehmendem Körpergewicht an. Arsen akkumuliert haupt­säch­lich in der Le­ber, in den Nieren sowie im Herz und in geringerem Ausmaß in der Lunge, in den Haaren und in den Nägeln.

Biotransformation
Der haupt­säch­lich in der Le­ber stattfindende Metabolismus von Ar­sen­tri­oxid umfasst die Oxidation von Arseni­ger Säu­re (As^III) ‑ der aktiven Form von Ar­sen­tri­oxid ‑ zu Arsen­säu­re (As^V) ebenso wie die oxidative Methylierung durch Methyltransferasen zu Mo­nome­thylarsonsäure (MMA^V) und Di­me­thylarsinsäure (DMA^V). Die fünfwertigen Metaboliten MMA^V und DMA^V erscheinen langsam im Plasma (ungefähr 10‑24 Stunden nach der ersten Ve­rabreichung von Ar­sen­tri­oxid), aber aufgrund ihrer langen Halbwertszeit akkumulieren die fünfwertigen Metaboliten bei Gabe ei­ner Mehrfachdosis stärker als As^III. Das Ausmaß der Akkumulation dieser Metaboliten ist abhängig vom Dosierungsschema. Die Akkumulation bei Gabe ei­ner Mehrfachdosis beträgt annährend das 1,4‑ bis 8‑fache im Vergleich zur Gabe von Einzeldosen. As^V liegt im Plasma nur in relativ nied­ri­ger Kon­zen­tra­tion vor.

In enzymatischen in vitro‑Studien mit hu­manen Le­bermikrosomen stellte sich heraus, dass Ar­sen­tri­oxid keine inhibitorische Ak­ti­vi­tät auf die Substrate der wichtigsten Cytochrom‑P450‑En­zy­me besitzt (wie zum Beispiel 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11). Bei Sub­stan­zen, die Substrate dieser P450‑En­zy­me sind, erwartet man keine Interaktionen mit Ar­sen­tri­oxid Mylan.

Elimination
Ungefähr 15% der gegebenen Ar­sen­tri­oxid Mylan‑Dosis werden unverändert mit dem Urin als As^III ausgeschieden. Die me­thy­lierten Metaboliten von As^III (MMA^V, DMA^V) werden haupt­säch­lich mit dem Urin ausgeschieden. Die Plasmakon­zentration von As^III nimmt nach Erreichen der Plasmaspitzenkon­zentration in ei­nem zweiphasigen Verlauf ab, mit ei­ner durchschnittlichen ter­mi­na­len Eliminationshalbwertszeit von 10‑14 Stunden. Die to­tale Clearance von As^III beträgt bei Gabe von Einzeldosen von 7‑32 mg (gegeben als 0,15 mg/kg) 49 l/h, die renale Clearance beträgt 9 l/h. Die Clearance ist weder vom Körpergewicht noch von ei­ner Dosis, die oberhalb des untersuchten Dosierungsbereichs liegt, abhängig. Die durchschnittlich erwartete ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit der Metaboliten MMA^V und DMA^V beträgt 32 bzw. 70 h.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Plasma‑Clearance von As^III veränderte sich bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin‑Clearance 50‑80 ml/min) oder moderat eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin‑Clearance 30‑49 ml/min) nicht. Die Plasma‑Clearance von As^III bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin‑Clearance < 30 ml/min) war 40% nied­ri­ger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion scheint die Bioverfügbarkeit von MMA^V und DMA^V anzusteigen. Die klinischen Auswirkungen hiervon sind nicht bekannt, es wurde aber keine erhöhte Toxizität festgestellt.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Pharmakokinetische Daten von Patienten mit Le­berzellkarzinom, die eine leicht bis moderat eingeschränkte Le­berfunktion aufweisen, zeigen dass As^III oder As^V bei ei­ner zweimal wöchentlichen Infusion nicht akkumuliert. Bei abnehmender Le­berfunktion wurde kein klarer Trend zu ei­ner Erhöhung der Bioverfügbarkeit von As^III, As^V, MMA^V oder DMA^V festgestellt. Dies wurde mit Hil­fe der auf die Dosis nor­ma­li­sierten AUC (pro mg der Dosis) beurteilt.

Linearität/Nicht‑Linearität
Bei ei­nem absoluten Einzeldosisbereich von 7 bis 32 mg (gegeben als 0,15 mg/kg) scheint die Bioverfügbarkeit (AUC) linear zu sein. Der Abfall der Plasmaspitzenkon­zentration von As^III erfolgt in zwei Phasen und wird charakterisiert durch eine initial schnelle Verteilung, gefolgt von ei­ner langsameren ter­mi­na­len Elimination. Nach ei­ner Ve­rabreichung von 0,15 mg/kg (tägliches (n=6) oder zweimal wöchentliches (n=3) Dosierungsschema) kam es im Vergleich zu ei­ner Einzelinfusion zu ei­ner nahezu zweifachen Akkumulation von As^III. Die Akkumulation war et­was höher, als man es aus den Ergebnissen der Gabe von Einzeldosen erwartet hatte.

Aus begrenzten tierexperimentellen Studien zur Repro­duktionstoxizität von Ar­sen­tri­oxid ergibt sich ein em­bryotoxisches und teratogenes Potential (Neuralrohrdefekte, Anophthalmus und Mikrophthalmus) bei Dosierungen, die dem 1‑ bis 10‑fachen der empfohlenen klinischen Dosis ent­sprechen (mg/m²). Fertilitätsstudien wurden mit Ar­sen­tri­oxid Mylan nicht durchgeführt. Arsenverbindungen induzieren in vitro und in vivo Chromosomenaberrationen und morphologische Ver­än­de­run­gen der Säugerzelle. Es wurden keine formalen Studien zur Kanzerogenität von Ar­sen­tri­oxid durchgeführt; jedoch gelten Ar­sen­tri­oxid und andere an­or­ga­ni­sche Arsenverbindungen beim Men­schen als karzinogen.

Na­tri­um­hy­dro­xid
Salz­säu­re (zur pH‑Einstellung)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche
4 Jahre

Nach dem ersten Öffnen
Das Produkt sollte sofort verwendet werden.

Nach Verdünnung
Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 30 Tage bei 15‑25°C und 30 Tage bei (2‑8 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zu­be­reitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zu­be­reitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer der Aufbewahrung und die Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung verantwortlich. Wobei in der Regel 24 Stunden bei 2‑8 °C nicht überschritten werden sollten, es sei denn die Verdünnung fand unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt.

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

10 ml Konzentrat in ei­ner Durchstechflasche aus Typ I Klarglas mit Bro­mobu­tylstopfen und Alu­mi­ni­um‑Bördelkappe. Jede Packung enthält 1 oder 10 Durchstechflaschen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Zu­be­reitung von Ar­sen­tri­oxid Mylan
Da Ar­sen­tri­oxid Mylan keine Konservierungstoffe enthält, muss die Handhabung des Arzneimit­tels unter strengsten aseptischen Bedingungen erfolgen.

Ar­sen­tri­oxid Mylan muss unmit­telbar nach Aufziehen aus der Durchstechflasche mit 100 bis 250 ml ei­ner 50 mg/ml (5%) Glu­co­se‑In­jektionslösung oder ei­ner 9 mg/ml (0,9%) physiologischen Kochsalz‑In­jektionslösung ver­dünnt werden.

Ar­sen­tri­oxid Mylan darf nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt bzw. in derselben Infusionsleitung gemeinsam mit anderen Arzneimit­teln gegeben werden.

‑ Die ver­dünnte Lö­sung muss klar und farblos sein. Paren­te­ra­le Lö­sungen müssen vor der Anwendung immer auf Partikel und Verfärbung kontrolliert werden. Die zubereitete Lö­sung nicht verwenden, wenn (Fremd‑)Partikel sichtbar sind.

Vorgehensweise zur ordnungsgemäßen Entsorgung
Ar­sen­tri­oxid Mylan ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt und verbleibende Restmengen in der Durchstechflasche müssen ordnungsgemäß entsorgt werden. Nicht verwendete Men­gen nicht zur späteren Anwendung aufbewahren.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel, alle Materialien, die mit dem Arzneimit­tel in Kontakt waren oder Abfallmaterial sind ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.