CLIFT 40 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze
1 ml Injektionslösung (1 Fertigspritze) enthält 40 mg Glatirameracetat*, entsprechend 36 mg Glatiramer.
* Glatirameracetat ist das Acetatsalz von synthetischen Polypeptiden, die vier natürlich vorkommende Aminosäuren enthalten: L-Glutaminsäure, L-Alanin, L-Tyrosin und L-Lysin. Die Spannen der Molarfraktionen betragen jeweils 0,129 – 0,153, 0,392 – 0,462, 0,086 – 0,100 bzw. 0,300 ‑ 0,374. Das durchschnittliche Molekulargewicht von Glatirameracetat liegt im Bereich von 5.000 bis 9.000 Dalton.Aufgrund der Komplexität der Zusammensetzung kann kein spezifisches Polypeptid charakterisiert werden, auch in Hinblick auf die Aminosäuresequenz, obwohl die endgültige Glatirameracetat-Zusammensetzung nicht vollkommen zufällig ist.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
Injektionslösung
Klare, farblose bis leicht gelb/bräunliche Lösung, frei von sichtbaren Partikeln.
Die Injektionslösung hat einen pH-Wert von 5,5 – 7,0 und eine Osmolarität von etwa 300 mOsmol/l.
Glatirameracetat ist angezeigt zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose (MS) (siehe Abschnitt 5.1 für wichtige Informationen zur Patientengruppe, bei der die Wirksamkeit belegt wurde).
Glatirameracetat ist nicht indiziert bei primär oder sekundär progredienter MS.
Der Beginn der Behandlung mit Glatirameracetat sollte von einem Neurologen oder von einem in der Behandlung der MS erfahrenen Arzt überwacht werden.
Dosierung
Die empfohlene Dosis bei Erwachsenen beträgt 40 mg Glatirameracetat (entsprechend einer Fertigspritze), angewendet als dreimal wöchentliche subkutane Injektion im Abstand von mindestens 48 Stunden.
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt liegen keine Erkenntnisse über die notwendige Behandlungsdauer des Patienten vor.
Die Entscheidung über eine Langzeitbehandlung ist vom behandelnden Arzt individuell zu treffen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Es liegen keine speziellen Studien mit Glatirameracetat bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor (siehe Abschnitt 4.4).
Ältere Patienten
Es liegen keine speziellen Studien mit Glatirameracetat bei älteren Patienten vor.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Glatirameracetat bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Zur Anwendung von Glatirameracetat 40 mg/ml bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen nicht genügend Daten vor, um eine Empfehlung zur Anwendung geben zu können. Daher ist Glatirameracetat 40 mg/ml bei dieser Patientengruppe nicht anzuwenden.
Besondere Patientengruppen
Art der Anwendung
CLIFT ist zur subkutanen Anwendung.
Die Patienten sind in die Technik der Selbstinjektion einzuweisen und bei der ersten Selbstinjektion und in den darauf folgenden 30 Minuten von medizinischem Fachpersonal zu überwachen.
Die Injektionsstelle ist bei jeder Injektion zu wechseln, um das Risiko möglicher Irritationen oder Schmerzen an der Injektionsstelle zu verringern. Mögliche Injektionsstellen sind: Bauch, Arme, Hüften und Oberschenkel.
Für Patienten die ihre Injektion mit einer Injektionshilfe vornehmen möchten, ist der MyJECT-Autoinjektor erhältlich. Der MyJECT ist ein Autoinjektor zur Verwendung mit CLIFT-Fertigspritzen und wurde nicht mit anderen Fertigspritzen getestet. Der MyJECT-Autoinjektor sollte gemäß den Angaben des Herstellers der Vorrichtung verwendet werden.
Glatirameracetat ist in den folgenden Situationen kontraindiziert:
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (Glatirameracetat) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Glatirameracetat ist ausschließlich subkutan zu injizieren. Glatirameracetat darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden.
Glatirameracetat kann Post-Injektions-Reaktionen sowie anaphylaktische Reaktionen hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8):
Post-Injektions-Reaktionen
Die Patienten sind vom Arzt aufzuklären, dass innerhalb von Minuten nach einer Injektion von Glatirameracetat Reaktionen mit mindestens einem der folgenden Symptome auftreten können: Gefäßerweiterung (Flush), Brustschmerzen, Dyspnoe, Palpitationen oder Tachykardie (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten dieser Reaktionen sind von kurzer Dauer und gehen spontan ohne weitere Folgen zurück. Tritt eine schwere unerwünschte Reaktion auf, muss die Behandlung mit Glatirameracetat umgehend beendet und ein Arzt oder Notarzt verständigt werden. Über die Einleitung einer symptomatischen Behandlung entscheidet der Arzt.
Es gibt keine Hinweise dafür, dass für bestimmte Patientengruppen bezüglich dieser Reaktionen ein besonderes Risiko besteht. Trotzdem ist Vorsicht geboten, wenn Glatirameracetat bei Patienten mit bereits bestehenden Herzerkrankungen angewendet wird. Diese Patienten sollten während der Behandlung regelmäßig überwacht werden.
Anaphylaktische Reaktionen
Kurz nach der Verabreichung von Glatirameracetat kann es zu anaphylaktischen Reaktionen kommen, die sogar noch Monate bis Jahre nach Beginn der Behandlung auftreten können (siehe Abschnitt 4.8). Es wurden Fälle mit tödlichem Verlauf gemeldet. Einige Anzeichen und Symptome von anaphylaktischen Reaktionen können mit Post-Injektions-Reaktionen überlappen.
Alle Patienten, die eine Behandlung mit CLIFT erhalten, sowie deren Betreuungspersonen sind über die spezifischen Anzeichen und Symptome von anaphylaktischen Reaktionen aufzuklären und anzuweisen, sich im Falle solcher Symptome unverzüglich an einen Notarzt zu wenden (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion muss die Behandlung mit Clift abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Unter der Langzeittherapie mit täglicher Gabe von Glatirameracetat wurden in den Seren der Patienten Antikörper gegen Glatirameracetat gefunden. Diese erreichten nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 3‑4 Monaten ihre maximale Konzentration und nahmen danach bis zu einer Konzentration wieder ab, die geringfügig höher war als die Ausgangskonzentration.
Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Antikörper gegen Glatirameracetat neutralisierend wirken oder dass deren Bildung die klinische Wirksamkeit von Glatirameracetat möglicherweise beeinflusst.
Es wurden seltene Fälle eines schweren Leberschadens (einschließlich Hepatitis mit Ikterus, Leberversagen und in Einzelfällen Lebertransplantation) berichtet. Leberschäden traten Tage bis Jahre nach Beginn der Behandlung mit Glatirameracetat auf. Die meisten Fälle von schwerer Leberschädigung klangen mit dem Absetzen der Behandlung ab. In einigen Fällen traten diese Reaktionen bei den folgenden Begleitumständen auf: übermäßiger Alkoholkonsum, bestehender oder anamnestisch bekannter Leberschaden sowie Anwendung von anderen potenziell hepatotoxischen Medikamenten. Die Patienten sollten regelmäßig auf Anzeichen einer Leberschädigung überwacht werden und angewiesen werden, bei Auftreten von Symptomen einer Leberschädigung sofort einen Arzt aufzusuchen. Bei einem klinisch bedeutsamen Leberschaden ist ein Absetzen von Glatirameracetat in Betracht zu ziehen.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte während der Behandlung mit Glatirameracetat die Nierenfunktion überwacht werden. Obwohl es keine Hinweise auf eine Ablagerung von Immunkomplexen in den Glomeruli beim Menschen gibt, kann diese Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden.
Wechselwirkungen zwischen Glatirameracetat und anderen Arzneimitteln wurden nicht systematisch untersucht.
Daten zu Wechselwirkungen mit Interferon beta liegen nicht vor.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Kortikosteroiden wurden Reaktionen an der Injektionsstelle häufiger beobachtet.
In-vitro-Untersuchungen deuten an, dass Glatirameracetat in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden ist. Jedoch wird Glatirameracetat nicht durch Phenytoin oder Carbamazepin aus der Bindung an Plasmaproteine verdrängt und verdrängt selbst diese Substanzen nicht. Da Glatirameracetat trotzdem theoretisch das Potenzial besitzt, die Verteilung von proteingebundenen Substanzen zu beeinflussen, ist die gleichzeitige Gabe solcher Arzneimittel sorgfältig zu überwachen.
Schwangerschaft
Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300 – 1.000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität hin.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Falls notwendig kann eine Anwendung von CLIFT während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.
Stillzeit
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften und die geringe orale Resorption legen nahe, dass die Exposition von Neugeborenen/Kindern gegenüber Glatirameracetat über die Muttermilch vernachlässigbar ist. Eine nicht-interventionelle retrospektive Studie, bei der 60 gestillte Kinder, deren Mütter Glatirameracetat erhalten hatten, mit 60 gestillten Kindern, deren Mütter keine krankheitsmodifizierende Therapie erhalten hatten, verglichen wurden, und begrenzte Erfahrungen am Menschen nach Markteinführung zeigten keine negativen Effekte von Glatirameracetat.
CLIFT kann während der Stillzeit angewendet werden.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Die meisten Sicherheitsdaten zu Glatirameracetat wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Glatirameracetat 20 mg/ml als einmal tägliche subkutane Injektion erhoben. In diesem Abschnitt werden die gesammelten Sicherheitsdaten aus vier placebokontrollierten Studien mit Glatirameracetat 20 mg/ml einmal täglich und einer placebokontrollierten Studie mit Glatirameracetat 40 mg/ml dreimal wöchentlich vorgestellt.
Es wurde keine Studie zum Direktvergleich der Sicherheit zwischen Glatirameracetat 20 mg/ml (täglich angewendet) und 40 mg/ml (dreimal wöchentlich angewendet) durchgeführt.
Glatirameracetat 20 mg/ml (einmal täglich angewendet)
In allen klinischen Studien mit Glatirameracetat 20 mg/ml wurden als häufigste Nebenwirkungen Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet und von der Mehrheit der Patienten, die Glatirameracetat erhielten, berichtet. In kontrollierten Studien war die Zahl der Patienten, die von diesen Reaktionen mindestens einmal betroffen waren, in der Gruppe, die mit Glatirameracetat 20 mg/ml behandelt wurde, höher (70%), als in der Gruppe, die Placebo-Injektionen erhielt (37%). Zu den häufigsten Reaktionen an der Injektionsstelle, die aus klinischen Studien und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen berichtet wurden, gehören: Erythem, Schmerz, Quaddelbildung, Pruritus, Ödem, Entzündung, Überempfindlichkeit und seltene Fälle von Lipodystrophie und Hautnekrose.
Als unmittelbare Post-Injektions-Reaktion wurde eine Reaktion in Verbindung mit mindestens einem der folgenden Symptome beschrieben: Gefäßerweiterung (Erröten), Brustschmerzen, Dyspnoe, Palpitationen oder Tachykardie (siehe Abschnitt 4.4). Diese Reaktion kann innerhalb von Minuten nach einer Injektion von Glatirameracetat auftreten. Über mindestens ein Symptom der unmittelbaren Post-Injektions-Reaktion wurde wenigstens einmal von 31% der Patienten, die mit Glatirameracetat 20 mg/ml behandelt wurden, gegenüber 13% der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet.
In der folgenden Tabelle sind die aus klinischen Studien und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen ermittelten Nebenwirkungen aufgeführt. Die aus klinischen Studien bezogenen Daten wurden aus vier grundlegenden, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien erhoben, in denen insgesamt 512 Patienten mit Glatirameracetat 20 mg/Tag und 509 Patienten mit Placebo bis zu 36 Monate behandelt wurden. In drei Studien zur schubförmig remittierenden MS („relapsing remitting multiple sclerosis“, RRMS) wurden insgesamt 269 Patienten mit Glatirameracetat 20 mg/Tag und 271 Patienten mit Placebo bis zu 35 Monate behandelt. Die vierte Studie bei Patienten mit einer ersten klinischen Episode und einem hohen Risiko, eine klinisch gesicherte MS zu entwickeln, schloss 243 mit Glatirameracetat 20 mg/Tag behandelte Patienten und 238 mit Placebo behandelte Patienten ein, die bis zu 36 Monate behandelt wurden.
Systemorganklasse | Sehr häufig (≥ 1/10) | Häufig | Gelegentlich | Selten (≥ 10.000, < 1/1.000) | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Infektion, Influenza | Bronchitis, Gastroenteritis, Herpes simplex, Otitis media, Rhinitis, Zahnabszess, Candida-Mykose der Vagina* | Abszess, Zellulitis, Furunkel, Herpes zoster, Pyelonephritis | ||
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) | benignes Haut-Neoplasma, Neoplasma | Hautkrebs | |||
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Lymphadenopathie* | Leukozytose, Leukopenie, Splenomegalie, Thrombozytopenie, abnorme Lymphozyten-Morphologie | |||
Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeits-reaktionen | Anaphylaktische Reaktion | |||
Endokrine Erkrankungen | Struma, Hyperthyreose | ||||
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Anorexie, Gewichtszunahme* | Alkohol-Intoleranz, Gicht, Hyperlipidämie, erhöhtes Blutnatrium, verringertes Serumferritin | |||
Psychiatrische Erkrankungen | Angst*, Depression | Nervosität | abnorme Träume, Verwirrtheit, Euphorie, Halluzinationen, Feindseligkeit, Manie, Persönlichkeitsstörung, Suizidversuch | ||
Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | Dysgeusie, erhöhter Muskeltonus, Migräne, Sprachstörungen, Synkope, Tremor* | Karpaltunnelsyndrom, kognitive Störungen, Konvulsion, Dysgraphie, Dyslexie, Dystonie, motorische Störungen, Myoklonus, Neuritis, neuromuskuläre Blockade, Nystagmus, Lähmung, Peroneuslähmung, Stupor, Gesichtsfeldstörungen | ||
Augenerkrankungen | Diplopie, Funktionsstörungen der Augen* | Katarakt, Schädigung der Hornhaut, trockenes Auge, Augenblutung, Ptosis, Mydriasis, Optikusatrophie | |||
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Funktionsstörungen der Ohren | ||||
Herzerkrankungen | Palpitationen*, Tachykardie* | Extrasystolen, Sinusbradykardie, paroxysmale Tachykardie | |||
Gefäßerkrankungen | Vasodilatation* | Krampfadern | |||
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Dyspnoe* | Husten, saisonale Rhinitis | Apnoe, Nasenbluten, Hyperventilation, Laryngospasmus, Funktionsstörungen der Lunge, Gefühl des Erstickens | ||
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Übelkeit* | anorektale Funktions-störungen, Obstipation, Zahnkaries, Dyspepsie, Dysphagie, Darminkontinenz, Erbrechen* | Kolitis, Dickdarmpolypen, Enterokolitis, Aufstoßen, ösophageales Geschwür, Parodontitis, rektale Blutung, Vergrößerung der Speicheldrüse | ||
Leber- und Gallenerkrankungen | abnormer Leberfunktionstest | Cholelithiasis, Hepatomegalie | Toxische Hepatitis, Leberschaden | Leberversagen# | |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Rash* | Ekchymose, Hyperhidrose, Pruritus, Störungen der Haut*, Urtikaria | Angioödem, Kontaktdermatitis, Erythema nodosum, Hautknötchen | ||
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Arthralgie, Rücken-schmerzen* | Nackenschmerzen | Arthritis, Bursitis, Flankenschmerzen, Muskelatrophie, Osteoarthritis | ||
Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Harndrang, Pollakisurie, Harnretention | Hämaturie, Nephrolithiasis, Harnwegserkrankungen, Harnanomalie | |||
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Brustschwellung, Erektionsstörung, Beckenvorfall, Priapismus, Funktionsstörungen der Prostata, anormaler Zervix-Abstrich, Störungen der Testis, Vaginalblutung, Störungen der Vulva und der Vagina | ||||
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Asthenie, Brustschmerzen*, Reaktionen an der Injektionsstelle*§, Schmerz* | Schüttelfrost*, Gesichtsödem*, Atrophie an der Injektionsstelle♣, lokale Reaktionen*, peripheres Ödem, Ödem, Pyrexie | Zyste, Katergefühl, allgemeine Unterkühlung, unmittelbare Post-Injektions-Reaktion, Entzündung, Nekrose an der Injektionsstelle, Schleimhautstörungen | ||
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen | Post-Impfungs-Syndrom |
* Mehr als 2% (> 2/100) häufigeres Auftreten in der mit Glatirameracetat behandelten Gruppe als in der Placebo-Gruppe. Bei Nebenwirkungen ohne das Zeichen * beträgt der Unterschied zwischen beiden Gruppen 2% oder weniger
§ Der Begriff „Reaktionen an der Injektionsstelle“ (verschiedene Arten) umfasst alle Nebenwirkungen, die an der Injektionsstelle auftreten, mit Ausnahme von Atrophie sowie Nekrose an der Injektionsstelle, die in der Tabelle separat aufgeführt sind.
♣ Einschließlich lokalisierter Lipodystrophie an den Injektionsstellen.
# Es wurden wenige Fälle mit Lebertransplantation gemeldet.
In der oben erwähnten vierten Studie folgte dem placebokontrollierten Zeitraum eine offene Behandlungsphase. Während des offenen Folgezeitraums von bis zu 5 Jahren wurde keine Veränderung des bekannten Risikoprofils von Glatirameracetat 20 mg/ml beobachtet.
Glatirameracetat 40 mg/ml (40 mg/ml (dreimal wöchentlich angewendet)
Die Sicherheit von Glatirameracetat 40 mg/ml wurde auf Grundlage einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie an RRMS-Patienten beurteilt, in deren Rahmen insgesamt 943 Patienten mit Glatirameracetat 40 mg/ml dreimal wöchentlich und 461 Patienten mit Placebo über einen Zeitraum von 12 Monaten behandelt wurden.
Im Allgemeinen entsprachen die Nebenwirkungen, die bei Patienten unter Glatirameracetat 40 mg/ml dreimal wöchentlich auftraten, in ihrer Art den Nebenwirkungen, die bereits für Glatirameracetat 20 mg/ml täglich bekannt waren und in der zugelassenen Produktinformation aufgeführt sind. Insbesondere wurden unerwünschte Reaktionen an der Injektionsstelle (injection site reactions, ISR) und unmittelbare Post-Injektions-Reaktionen (immediate post-injection reactions, IPIR) unter Behandlung mit Glatirameracetat 40 mg/ml dreimal wöchentlich seltener berichtet als unter Behandlung mit Glatirameracetat 20 mg/ml täglich (ISR: 35,5% vs. 70%; IPIR: 7,8% vs. 31%).
Reaktionen an der Injektionsstelle wurden bei 36% der Patienten unter Glatirameracetat 40 mg/ml gegenüber 5% der Patienten unter Placebo berichtet. Über eine unmittelbare Post-Injektions-Reaktion wurde bei 8% der Patienten unter Glatirameracetat 40 mg/ml gegenüber 2% der Patienten unter Placebo berichtet.
Es wurden einige spezifische Nebenwirkungen beobachtet:
Kurz nach der Verabreichung von Glatirameracetat kann es zu anaphylaktischen Reaktionen kommen, die sogar noch Monate bis Jahre nach Beginn der Behandlung auftreten können (sieh Abschnitt 4.4).
Es wurden keine Nekrosen an der Injektionsstelle berichtet.
Hauterytheme sowie Schmerzen in den Extremitäten, die in der zugelassenen Produktinformation zu Glatirameracetat 20 mg/ml nicht aufgeführt sind, wurden bei jeweils 2,1% der Patienten unter Glatirameracetat 40 mg/ml beobachtet (häufig: ≥ 1/100, < 1/10).
Über arzneimittelinduzierten Leberschaden und toxische Hepatitis wurde bei jeweils einem Patienten (0,1%) unter Glatirameracetat 40 mg/ml berichtet (gelegentlich: ≥ 1/1.000, < 1/100).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Symptome
Es wurde über wenige Fälle einer Überdosierung von Glatirameracetat (bis zu 300 mg) berichtet. In diesen Fällen traten keine anderen als die in Abschnitt 4.8 erwähnten Nebenwirkungen auf.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung sind die Patienten zu überwachen und gegebenenfalls ist eine entsprechende symptomatische und unterstützende Therapie einzuleiten.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, andere Immunstimulanzien,
ATC-Code: L03AX13
Wirkmechanismus
Der Mechanismus, durch den Glatirameracetat seine therapeutische Wirkung bei schubförmig verlaufenden Formen der MS entfaltet, ist nicht vollständig geklärt, es könnte jedoch eine Modulation von Immunprozessen beteiligt sein. Tierexperimentelle Studien und Studien an MS-Patienten legen nahe, dass Glatirameracetat auf die Zellen der angeborenen Immunantwort wirkt, u. a. Monozyten, dendritische Zellen und B-Zellen, die wiederum adaptive Funktionen von B- und T-Zellen modulieren, welche die Sekretion von antiinflammatorischen und regulatorischen Zytokinen auslösen. Ob die therapeutische Wirkung durch die vorstehend beschriebenen zellulären Effekte vermittelt wird, ist nicht bekannt, da die Pathophysiologie von MS nur teilweise aufgeklärt ist.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Schubförmig remittierende Multiple Sklerose (RRMS)
Die Evidenz, die für die Wirksamkeit von Glatirameracetat 40 mg/ml als dreimal wöchentliche subkutane Injektion bei der Senkung der Schubzahl spricht, stammt aus einer 12-monatigen placebokontrollierten Studie.
Schubförmig remittierende multiple Sklerose war in der klinischen Zulassungsstudie gekennzeichnet durch entweder mindestens einen dokumentierten Schub in den letzten 12 Monaten oder mindestens zwei dokumentierte Schübe in den letzten 24 Monaten oder einen dokumentierten Schub innerhalb der letzten 12-24 Monate mit mindestens einer dokumentierten Gadolinium-anreichernden T1-Läsion in der Magnetresonanztomographie (MRT), die in den letzten 12 Monaten durchgeführt wurde.
Das primäre Zielkriterium bestand in der Gesamtanzahl bestätigter Schübe. Sekundäre MRT-Zielkriterien umfassten die kumulierte Anzahl neuer/anreichernder T2-Läsionen sowie die kumulierte Anzahl anreichernder Läsionen auf T1-gewichteten Bildern, jeweils beurteilt in den Monaten 6 und 12.
Insgesamt wurden 1404 Patienten per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit entweder Glatirameracetat 40 mg/ml (n=943) oder Placebo (n=461) zugewiesen. Beide Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der demographischen Ausgangsdaten, MS-Krankheitsmerkmale und MRT-Parameter vergleichbar. Die Patienten hatten in den 2 Jahren vor dem Screening im Median 2,0 Schübe.
Im Vergleich zu Placebo zeigten sich bei Patienten, die mit Glatirameracetat 40 mg/ml dreimal wöchentlich behandelt wurden, bedeutende und statistisch signifikante Verminderungen der primären und sekundären Zielkriterien, die mit der Behandlungswirkung von täglich angewendetem Glatirameracetat 20 mg/ml in Einklang stehen.
Die folgende Tabelle zeigt die Werte für die primären und sekundären Zielkriterien in der Intent-to-Treat-Population:
Zielkriterium | Adjustierte mittlere Schätzwerte | P-Wert | ||
GA (40 mg/ml) | Placebo | |||
Annualisierte Schubrate (Annualized relapse rate, (ARR) | 0,331 | 0,505 | p<0,0001 | |
Absoluter Risikounterschied* | -0,174 [-0,2841 bis -0,0639] | |||
Kumulierte Anzahl neuer/anreichernder T2-Läsionen in den Monaten 6 und 12 | 3,650 | 5,592 | p<0,0001 | |
Rate Ratio** (95%-Konfidenzintervalle) | 0,653 [0,546 bis 0,780] | |||
Kumulierte Anzahl anreichender Läsionen auf T1-gewichteten Bildern in den Monaten 6 und 12 | 0,905 | 1,639 | p<0,0001 | |
Rate Ratio** (95% Konfidenzintervalle) | 0,552 [0,436 bis 0,699] | |||
* Absoluter Risikounterschied ist definiert als Differenz zwischen der adjustierten mittleren ARR von GA 40 mg dreimal wöchentlich und der adjustierten mittleren ARR von Placebo.
** Rate Ratio ist definiert als Quotient der adjustierten mittleren Raten von GA 40 mg dreimal wöchentlich und Placebo.
Es wurde keine Studie zum Direktvergleich der Wirksamkeit und Sicherheit zwischen Glatirameracetat 20 mg/ml (täglich angewendet) und 40 mg/ml (dreimal wöchentlich angewendet) durchgeführt.
Glatirameracetat 40 mg/ml: Der Anteil von Patienten mit einer nach 3 Monaten bestätigten Progression von Behinderungen war ein exploratorischer Endpunkt in einer 12-monatigen placebokontrollierten Studie (GALA). Zu einer bestätigten Progression von Behinderungen nach 3 Monaten kam es bei 3 % der Patienten in der Placebogruppe und bei 3,5 % der mit Glatirameracetat 40 mg/ml behandelten Patienten (Odds Ratio, OR [95%-KI]: 1,182 [0,661, 2,117] [p-Wert = 0,5726]). Einschließlich der offenen Verlängerung der Studie (bis zu 7 Jahre) war die Zeit bis zur bestätigten Progression von Behinderungen nach 6 Monaten ein exploratorischer Endpunkt. Die Hazard Ratio (HR) [95%-KI] für die Intent-to-treat-Kohorte zum Vergleich der Gruppe, die frühzeitig eine Behandlung mit Glatirameracetat 40 mg/ml begann, mit der Gruppe mit einem verzögerten Behandlungsbeginn betrug 0,892 [0,688, 1,157] (p-Wert = 0,3898).
Der Nutzen von Glatirameracetat bei Patienten mit primär oder sekundär progredienter Erkrankung wurde bislang noch nicht nachgewiesen.
CLIFT ist ein Arzneimittel, das aufgrund eines Hybrid-Antrags zugelassen wurde. Ausführliche Informationen sind im MRI-Produktindex unter http://mri.medagencies.org/Human/ verfügbar.
Pharmakokinetische Studien mit Patienten wurden nicht durchgeführt. In-vitro-Daten und begrenzte Daten von gesunden Probanden zeigen, dass subkutan verabreichtes Glatirameracetat leicht resorbiert wird. Der überwiegende Teil der Dosis wird bereits im subkutanen Gewebe schnell zu kleineren Fragmenten abgebaut.
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen, die nicht bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation aufgeführt sind.
Aufgrund fehlender pharmakokinetischer Daten am Menschen können keine Aussagen über die Expositionsmargen zwischen Mensch und Tier getroffen werden.
Von einigen wenigen Ratten und Affen, die über mindestens 6 Monate behandelt worden waren, liegen Berichte über Immunkomplexablagerungen in den Glomeruli der Nieren vor. In einer 2-Jahres-Studie an Ratten wurden keinerlei Hinweise auf eine glomeruläre Ablagerung von Immunkomplexen gefunden.
Bei sensibilisierten Tieren (Meerschweinchen oder Mäuse) wurde nach Verabreichung von Glatirameracetat über anaphylaktische Reaktionen berichtet. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt.
Nach wiederholter Verabreichung bei Tieren wurden häufig toxische Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet.
Bei Ratten wurde eine leichte, aber im Vergleich zur Kontrollgruppe statistisch signifikante Verminderung der Körpergewichtszunahme von Nachkommen beobachtet, deren Mütter während der Trächtigkeit und der gesamten Laktation mit subkutanen Dosen von ≥ 6 mg/kg/Tag behandelt wurden (das 2,83-Fache der maximal empfohlenen täglichen Humandosis für einen 60 kg schweren Erwachsenen auf Basis von mg/m2). Es wurden keine anderen bedeutsamen Wirkungen auf das Wachstum und die Verhaltensentwicklung der Nachkommen festgestellt.
Mannitol (Ph. Eur.)
Wasser für Injektionszwecke
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
3 Jahre
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C).
Nicht einfrieren.
Ist eine Lagerung im Kühlschrank nicht möglich, können die Fertigspritzen einmalig bis zu einem Monat zwischen 15°C und 25°C aufbewahrt werden.
Fertigspritzen, die nicht innerhalb dieses einen Monats angewendet wurden und sich noch in der Originalverpackung befinden, müssen anschließend wieder im Kühlschrank gelagert werden (2°C ‑ 8° C).
Die Fertigspritze besteht aus einem Glas-Spritzenzylinder mit integrierter Nadel zur Einmalanwendung.
Ein Gummistopfen (Bromobutyl, Typ 1) ist in den Zylinder als Verschluss eingepasst und wirkt als Kolben während der Injektion. In den Gummistopfen ist eine Kunststoffkolbenstange eingeschraubt. Die Nadel ist mit einem Nadelschutz versehen.
Das Volumen der Lösung in der Fertigspritze beträgt 1,0 ml.
Packungsgrößen:
3, 12, 36 (3x12) Fertigspritzen
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Nur zur einmaligen Anwendung.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Mylan Germany GmbH
Lütticher Straße 5
53842 Troisdorf
Mitvertrieb:
Viatris Healthcare GmbH
Lütticher Straße 5
53842 Troisdorf
97606.00.00
Datum der Erteilung Zulassung:02.11.2017
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20.09.2022
November 2024
Verschreibungspflichtig