Daurismo® 25/100 mg Filmtabletten

Daurismo wird an­ge­wendet in Kombination mit nied­rig dosiertem Cytara­bin (LDAC, low-dose cytarabine) für die Be­handlung von neu diagnostizierter de novo oder sekundärer aku­ter myeloischer Leukämie (AML) bei erwachsenen Patienten, die nicht für eine Standard-Induktionschemotherapie infrage kommen.

Daurismo sollte nur von ei­nem Arzt oder unter der Aufsicht ei­nes Arztes verordnet werden, der in der Anwendung von Arzneimit­teln für die Be­handlung von Krebserkrankungen Er­fahrung hat.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg Glasdegib einmal täglich in Kombination mit nied­rig dosiertem Cytara­bin (siehe Abschnitt 5.1). Die Be­handlung mit Glasdegib sollte fortgesetzt werden, solange der Patient einen klinischen Nutzen von der Be­handlung hat.

Verspätete Einnahme oder Auslassen ei­ner Glasdegib-Dosis
Falls eine Dosis erbrochen wird, sollte keine wei­te­re Dosis als Ersatz gegeben werden. Stattdessen sollte bis zur nächsten geplanten Einnahme abgewartet werden. Wenn eine Dosis ausgelassen oder nicht zur üblichen Zeit eingenommen wird, sollte die Einnahme erfolgen, sobald der Patient daran denkt, es sei denn, es sind mehr als 10 Stunden seit der letzten geplanten Einnahme vergangen. In diesem Fall sollte die ausgelassene Dosis nicht mehr eingenommen werden. Es sollten keine 2 Dosen gleichzeitig eingenommen werden, um eine ausgelassene Dosis zu ersetzen.

Dosis­an­pas­sun­gen
Je nach in­di­vi­du­el­ler Sicherheit und Verträglichkeit kön­nen Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich sein. Falls eine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist, sollte die Glasdegib-Dosis auf 50 mg einmal täglich oral verringert werden.

Hinweise zur Dosis­an­pas­sung und zum Umgang mit bestimmten Nebenwirkungen finden sich in Tabelle 1, 2, 3 und 4.

Eine Anpassung der Anfangsdosis aufgrund des Alters, der ethnischen Zugehörigkeit, des Geschlechts oder Körpergewichts des jeweiligen Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Beurteilung von Laborwerten und QT-Ver­än­de­run­gen vor Beginn der Be­handlung
Vor Beginn der Be­handlung und mindestens einmal wöchentlich während des ersten Monats sind Blutbild, Elek­tro­lyte, Nieren- und Le­berfunktion zu untersuchen (siehe Abschnitt 4.4). Die Krea­tinkinasewerte (CK) im Serum sind vor Beginn der Be­handlung und anschließend je nach klinischer Indikation zu untersuchen (z. B. bei Meldung von muskulären Anzeichen und Symptomen, siehe Abschnitt 4.4). Elek­tro­kar­dio­gramme (EKG) sind vor Beginn der Be­handlung, et­wa eine Woche nach Beginn der Be­handlung und anschließend in den folgenden zwei Monaten einmal monatlich aufzuzeichnen und auf Verlängerungen des frequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc, QT corrected for heart rate) zu untersuchen (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 1. Dosis­an­pas­sung und Be­handlung bei Nebenwirkungen – verlängertes QT-Intervall
(Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls in mindestens 2 separaten Elek­tro­kar­dio­grammen [EKG])

Tabelle 2. Dosis­an­pas­sung und Be­handlung bei CK-Erhöhungen und unerwünschten Er­eignissen der Muskeln

Abkürzungen: CK = Creatine Kinase (Krea­tinkinase); Cr = Crea­ti­nine (Krea­tinin); ULN = Upper Limit of Normal (obere Normgrenze); CTCAE= Common Terminology Criteria for Adverse Events (Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Er­eignissen).

Tabelle 3. Dosis­an­pas­sung und Be­handlung bei Nebenwirkungen – hämatologische Toxizität

Tabelle 4. Dosis­an­pas­sung und Be­handlung bei Nebenwirkungen – nicht-hämatologische Toxizität

^* Einstufung gemäß CTCAE 4.0: Grad 1 = leicht, Grad 2 = mit­telschwer, Grad 3 = schwer, Grad 4 = lebensbedrohlich
^† Bei ei­ner Entscheidung für ein endgültiges Absetzen von nied­rig dosiertem Cytara­bin sollte auch Daurismo abgesetzt werden, es sei denn, der Patient hat einen klinischen Nutzen von der Be­handlung und verträgt die Be­handlung mit Daurismo gut.
Abkürzungen: CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Er­eignissen)

Dosis­an­pas­sung bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßig stark wirksamen CYP3A4-Induktoren
Eine gleichzeitige Anwendung von Daurismo mit mäßig stark wirksamen CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden. Ist dies nicht möglich, sollte die Daurismo-Dosis je nach Verträglichkeit erhöht werden, siehe Tabelle 5. 7 Tage nach dem Absetzen des mäßig stark wirksamen CYP3A4-Induktors sollte die vor Beginn der Be­handlung mit dem CYP3A4-Induktor verwendete Daurismo-Dosis wiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Tabelle 5. Empfehlungen für die Dosis­an­pas­sung von Daurismo bei gleichzeitiger Anwendung von mäßig stark wirksamen CYP3A4-Induktoren

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit leichter, mittlerer oder schwerer Einschränkung der Le­berfunktion wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter, mittlerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Es liegen keine Daten zu hämodialysepflichtigen Patienten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten (Alter ≥ 65 Jahre)
Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Daurismo bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von < 18 Jahren) ist nicht erwiesen. Daurismo sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht an­ge­wendet werden, da in der pä­di­atrischen Population kein signifikanter therapeutischer Nutzen zu erwarten ist, der über den Nutzen verfügbarer Therapien für diese Patientenpopulation hinausgehen würde (siehe Abschnitt 5.1)

Art der Anwendung

Daurismo ist oral einzunehmen. Die Film­ta­blet­ten kön­nen unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Patienten sollte empfohlen werden, die Ta­blet­ten jeden Tag et­wa zur glei­chen Uhrzeit einzunehmen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Embryofe­tale Toxizität

Aufgrund des Wirkmechanismus und gemäß Erkenntnissen aus Toxizitätsstudien zur em­bryofe­talen Entwicklung bei Tieren kann Daurismo bei Ver­ab­rei­chung an Schwangere zu em­bryofe­talem Tod oder schweren Geburtsfehlern führen. Schwangere sollten hinsichtlich des möglichen Risikos für den Fetus aufgeklärt werden (siehe Abschnitt 4.6).

Daurismo sollte bei Schwangeren und gebärfä­hi­gen Frauen, die nicht verhüten, nicht an­ge­wendet werden. Vor der Einleitung der Be­handlung mit Daurismo sollte der Schwangerschaftsstatus von Patientinnen im gebärfä­hi­gen Alter geprüft werden. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollte geraten werden, während der Be­handlung mit Daurismo und mindestens 30 Tage lang nach der letzten Dosis stets wirksame Verhütungsmit­tel anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Männer
Glasdegib kann ins Sperma übergehen. Männliche Patienten mit weib­li­chen Partnerinnen sollten auf das mögliche Risiko ei­ner Exposition über das Sperma hingewiesen werden. Solchen Patienten sollte geraten werden, während der Be­handlung mit Daurismo und mindestens 30 Tage lang nach der letzten Dosis stets ein wirksames Verhütungsmit­tel anzuwenden, einschließlich ei­nes Kondoms (mit Spermizid, falls verfügbar), selbst nach ei­ner Vasektomie, um die Exposition ei­ner schwangeren oder gebärfä­hi­gen Partnerin zu verhindern (siehe Abschnitt 4.6).

Wenn eine Patientin oder Partnerin ei­nes männlichen Patienten während der Be­handlung mit Daurismo oder innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis schwanger wird oder eine Schwangerschaft vermutet, muss sofort der behandelnde Arzt informiert werden (siehe Abschnitt 4.6).

Basierend auf den Erkenntnissen aus nicht-klinischen Sicherheitsstudien hat Glasdegib das Potential die Fortpflanzungsfunktion bei Männern zu beeinträchtigen. Männer sollten sich vor Beginn der Be­handlung mit Daurismo hinsichtlich ei­nes wirksamen Fertilitätserhalts beraten lassen (siehe Abschnitt 4.6).

Verlängerung des QT-Intervalls

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten Studie (Studie 1) an Patienten mit AML und Hochrisiko-MDS (myelodysplastischem Syn­drom), die mit Daurismo und nied­rig dosiertem Cytara­bin im Vergleich zu nied­rig dosiertem Cytara­bin allein behandelt wurden, wurde bei 3,5 % der Patienten, die mit Daurismo mit nied­rig dosiertem Cytara­bin behandelt wurden, im EKG ein verlängertes QT des Grads 3/4 berichtet, im Vergleich zu 2,4 % der Patienten, die nied­rig dosiertes Cytara­bin allein erhielten.

Die Elek­tro­lytwerte sollten vor Beginn der Be­handlung mit Daurismo sowie im ersten Monat mindestens einmal wöchentlich und anschließend während der gesamten Dauer der Therapie einmal monatlich ge­mes­sen werden. Elek­tro­lyt­stö­run­gen sollten aus­ge­glichen werden.

Gleichzeitig eingenommene Arzneimit­tel sollten geprüft werden. Für Arzneimit­tel mit bekannter QT-verlängernder Wirkung und/ oder stark hemmender Wirkung auf CYP3A4 sollten andere Arzneimit­tel in Betracht gezogen werden.

Vor Beginn der Be­handlung mit Daurismo, et­wa eine Woche nach Beginn der Be­handlung und anschließend in den folgenden zwei Monaten einmal monatlich sollten EKGs geschrieben und auf Verlängerungen des QTc-Intervalls untersucht werden. Bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syn­drom, kongestiver Herzinsuffizienz, Elek­tro­lyt­stö­run­gen oder bei Patienten, die Arzneimit­tel mit bekannter QT-verlängernder Wirkung einnehmen, wird eine häufigere EKG-Überwachung empfohlen. Bei ei­nem auffälligen Befund sollte das EKG wiederholt werden. Auffälligkeiten sollten umgehend behandelt und Dosis­an­pas­sun­gen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5)

Blutbild und Überwachung der Le­berfunktion

Vor Beginn der Be­handlung und mindestens einmal wöchentlich im ersten Monat sind Blutbild und Le­berfunktion zu beurteilen. Anschließend sind Le­berfunktion und Blutbild je nach klinischer Indikation zu überwachen, jedoch mindestens einmal im Monat. Bei Auftreten ei­ner Le­ber- oder hämatologischen Toxizität kann eine Dosis­an­pas­sung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Muskelbezogene unerwünschte Er­eignisse

In Studie 1 wurden bei 22,6 % der Patienten, die mit Daurismo mit nied­rig dosiertem Cytara­bin behandelt wurden, Muskelspasmen be­ob­ach­tet, im Vergleich zu 4,8 % der Patienten, die nied­rig dosiertes Cytara­bin allein erhielten.

Alle Patienten, die eine Therapie mit Daurismo beginnen, müssen über das Risiko für muskelbezogene unerwünschte Er­eignisse aufgeklärt und angewiesen werden, jegliche(n) Muskelschmerz, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche ungeklärter Ursache während der Be­handlung mit Daurismo bzw. dann, wenn Symptome nach dem Absetzen der Be­handlung weiter be­stehen, umgehend zu melden.

Die CK-Werte im Serum sollten vor Beginn der Be­handlung mit Daurismo und anschließend je nach klinischer Indikation untersucht werden (z. B. bei Meldung von muskulären Anzeichen und Symptomen). Die Be­handlung stark erhöhter CK-Werte gemäß der aktuellen, vor Ort geltenden Standards in der klinischen Praxis und unter Befolgung ent­sprechender Be­handlungsrichtlinien wird empfohlen. Die Empfehlungen zur Dosis­an­pas­sung und Be­handlung sollten befolgt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Patienten mit vorbe­ste­hen­der Einschränkung der Nierenfunktion oder Risikofak­toren für Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen sollten engmaschig überwacht werden. Die Nierenfunktion sollte vor Beginn der Therapie und im ersten Monat der Be­handlung mit Daurismo mindestens einmal wöchentlich überwacht werden. Elek­tro­lyte und Nierenfunktion sollten während der Dauer der Therapie einmal monatlich überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige Be­stand­tei­le

Laktoseintoleranz
Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Na­tri­umgehalt
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Auswirkungen anderer Arzneimit­tel auf die Pharmakokinetik von Glasdegib

In vitro ist CYP3A4 für den Großteil des Glasdegib-Abbaus verantwortlich und trägt zur Bildung anderer unwichtigerer oxidativer Metaboliten bei. CYP2C8 und UGT1A9 spielen eine untergeordnete Rolle bei der Verstoffwechselung von Glasdegib.

Wirkstoffe, welche die Plasmakon­zentration von Glasdegib erhöhen kön­nen
CYP3A4-In­hi­bi­toren
Ke­to­con­azol, ein starker In­hi­bi­tor von CYP3A4, erhöhte in ei­ner Dosis von 400 mg einmal täglich über 7 Tage die mittlere Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve (AUC_inf) ei­ner Einzeldosis mit 200 mg Glasdegib peroral bei gesunden Teilnehmern um das ca. 2,4‑fache und die maximale Plasmakon­zentration (C_max) um 40 %. Bei ei­ner gleichzeitigen Anwendung mit starken CYP3A4-In­hi­bi­toren (z. B. Bo­ce­pre­vir, Co­bi­cis­tat, Conivaptan, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Po­sa­co­na­zol, Te­la­pre­vir, Troleandomycin, Vo­ri­co­na­zol, Ri­to­na­vir, Gra­pe­fruit oder Gra­pe­fruitsaft) ist Vorsicht geboten, da es zu ei­ner erhöhten Plasmakon­zentration von Glasdegib kommen kann. Wenn möglich, sollte ein anderes Begleitmedikament mit kei­ner oder minimaler CYP3A4-Inhibition gewählt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimit­tel, die den pH-Wert im Magen verändern
Eine gleichzeitige Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis 100 mg Glasdegib unter Nüchternbedingungen und mehre­rer Dosen des Protonenpumpenhemmers (PPI) Ra­be­pra­zol führte zu kei­ner Veränderung der Plasmaexposition von Glasdegib (AUC_inf-Verhältnis: 100,6 %). Glasdegib darf gleichzeitig mit Magen­säu­reblockern (einschließlich PPI, H₂-Rezeptor-Antagonisten und lokal wirkender Säu­rehemmer) verabreicht werden.

Wirkstoffe, welche die Plasmakon­zentration von Glasdegib verringern kön­nen
CYP3A4-Induktoren
Rifampicin, ein starker Induktor von CYP3A4, verringerte in ei­ner Dosis von 600 mg einmal täglich über 11 Tage die mittlere AUC_inf ei­ner Einzeldosis mit 100 mg Glasdegib bei gesunden Teilnehmern um ca. 70 % und die C_max um 35 %. Eine gleichzeitige Ver­ab­rei­chung mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Car­bama­ze­pin, Enzalutamid, Mito­tan, Phe­ny­toin und Jo­han­nis­kraut) sollte vermieden werden, da sich dadurch die Plasmakon­zentration von Glasdegib wahrscheinlich verringern würde.

Simulationen mit physiologisch basierten pharmakokinetischen Modellen wiesen darauf hin, dass eine gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Efa­vi­renz (ei­nem mäßig stark wirksamen Induktor von CYP3A4) und Glasdegib zu ei­ner Verringerung der AUC_inf von Glasdegib um 55 % und der C_max um 25 % führte. Eine gleichzeitige Anwendung mäßig starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Bo­sen­tan, Efa­vi­renz, Etra­vi­rin, Mo­da­fi­nil, Nafcillin) sollte vermieden werden, da sie die Plasmakon­zentrationen von Glasdegib ebenfalls verringern kön­nen (siehe Abschnitt 4.4). Kann die gleichzeitige Anwendung mäßig starker CYP3A4-Induktoren nicht vermieden werden, sollte die Daurismo-Dosis erhöht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Auswirkungen von Glasdegib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimit­tel

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Arzneimit­tel, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern
Glasdegib kann zu ei­ner Verlängerung des QT-Intervalls führen. Die gleichzeitige Anwendung von Glasdegib mit anderen Arzneimit­teln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern oder Torsade-de-pointes-Tachykardien induzieren (z. B. Amio­da­ron, Disopyramid, Dofetilid, Ibutilid, So­ta­lol, Chinidin, Dro­pe­ri­dol, Ha­lo­pe­ri­dol, Methadon, Mo­xi­flo­xa­cin, Pimozid), sollte sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Arzneistofftransporter
In-vitro-Studien wiesen darauf hin, dass Glasdegib in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen möglicherweise den über P-Glykoprotein (P-gp, Verdauungstrakt) und Breast Cancer Resistance Pro­te­in (BCRP, systemisch und Verdauungstrakt) vermit­telten Arzneistofftransport hemmen kann. P-gp- oder BCRP-Substrate mit enger therapeutischer Breite (z. B. Di­go­xin) sollten somit bei ei­ner Kombination mit Glasdegib mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

In-vitro-Studien zur Transporterinhibition
In-vitro-Studien wiesen darauf hin, dass Glasdegib in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen zu ei­ner Hemmung von MATE1 und MATE2K führen kann.

Gebärfä­hi­ge Frauen/ Verhütung bei Männern und Frauen

Gebärfä­hi­gen Frauen, die Daurismo einnehmen, sollte geraten werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden. Vor der Einleitung der Be­handlung sollte bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter der Schwangerschaftsstatus geprüft werden. Frauen, die während der Be­handlung mit Daurismo schwanger werden, sollten über das mögliche Risiko für den Fetus aufgeklärt werden.

Aufgrund des Wirkmechanismus und gemäß Erkenntnissen aus Tierstudien zur em­bryofe­talen Entwicklung kann Daurismo bei Ver­ab­rei­chung an Schwangere dem Fetus schaden. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die dieses Arzneimit­tel erhalten, sollten während der Be­handlung und mindestens 30 Tage lang nach der letzten Dosis Daurismo stets wirksame Verhütungsmit­tel anwenden. Wenn eine Patientin während der Be­handlung oder innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis Daurismo schwanger wird oder eine Schwangerschaft vermutet, muss sie umgehend ihren Arzt benachrichtigen (siehe Abschnitt 4.4).

Männer
Glasdegib kann ins Sperma übergehen. Während der Be­handlung und mindestens 30 Tage lang nach der letzten Dosis Daurismo sollten Männer kein Sperma spenden. Männliche Patienten mit weib­li­chen Partnerinnen sollten auf das mögliche Risiko ei­ner Exposition über das Sperma hingewiesen werden. Solchen Patienten sollte geraten werden, während der Be­handlung mit Daurismo und mindestens 30 Tage lang nach der letzten Dosis stets ein wirksames Verhütungsmit­tel anzuwenden, einschließlich ei­nes Kondoms (mit Spermizid, falls verfügbar), selbst nach ei­ner Vasektomie, um die Exposition ei­ner schwangeren oder gebärfä­hi­gen Partnerin zu verhindern. Männliche Patienten müssen umgehend ihren Arzt informieren, wenn ihre Partnerin während der Be­handlung oder in den 30 Tagen nach der letzten Dosis Daurismo schwanger wird (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Daurismo bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Aufgrund des Wirkmechanismus und gemäß Erkenntnissen aus Toxizitätsstudien zur em­bryofe­talen Entwicklung bei Tieren kann Glasdegib bei Ver­ab­rei­chung an Schwangere dem Fetus schaden (siehe Abschnitt 5.3). Daurismo sollte bei Schwangeren und gebärfä­hi­gen Frauen, die nicht verhüten, nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Es wurden keine Studien an Men­schen zur Untersuchung der Auswirkungen von Glasdegib auf die Milchpro­duktion, den Übergang in die Muttermilch oder die Auswirkungen auf das gestillte Kind durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Glasdegib und seine Metaboliten beim Men­schen in die Muttermilch übergehen. In Anbetracht möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Kindern durch Glasdegib wird das Stillen während der Be­handlung und mindestens eine Woche lang nach der letzten Dosis Daurismo nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.3).

Fertilität

Basierend auf den Erkenntnissen aus nicht-klinischen Sicherheitsstudien hat Glasdegib das Potential die Fortpflanzungsfunktion bei Männern zu beeinträchtigen. Männer sollten sich vor Beginn der Be­handlung mit Daurismo hinsichtlich ei­nes wirksamen Fertilitätserhalts beraten lassen. Aufgrund sei­nes Wirkmechanismus kann Daurismo die weibliche Fertilität beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3).

Daurismo hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten mit Fatigue oder anderen Symptomen (z. B. Mus­kel­krämpfen, Schmerzen, Übelkeit) mit Auswirkungen auf die normale Reaktionsfähigkeit während der Einnahme von Daurismo sollten beim Führen ei­nes Kraftfahrzeugs oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten lassen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Gesamtsicherheitsprofil von Daurismo basiert auf Daten aus klinischen Studien, einschließlich Studie 1 an 84 Patienten mit AML (n = 75) und Hochrisiko-MDS (n = 9). Die mediane Exposition ge­genüber Daurismo im gesamten Datensatz betrug 75,5 Tage.

Die am häufigsten (≥ 20 %) gemeldeten Nebenwirkungen bei Patienten, die Daurismo erhielten, waren An­ämie (45,2 %), Blutungen (45,2 %), febrile Neu­tro­pe­nie (35,7 %), Übelkeit (35,7 %), Appetit vermindert (33,3 %), Fatigue (30,9 %), Muskelspasmen (30,9 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (30,9 %), Pyrexie (29,7 %), Diarrhoe (28,5 %), Pneumonie (28,5 %), Dys­geusie (26,1 %), peripheres Ödem (26,1 %), Obstipation (25 %), Abdominalschmerz (25 %), Ausschlag (25 %), Dyspnoe (25 %), Erbrechen (21,4 %) und Gewichtsabnahme (20,2 %).

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die zu Dosisverringerungen bei Patienten führten, die Daurismo erhielten, waren Muskelspasmen (4,7 %), Fatigue (3,5 %), febrile Neu­tro­pe­nie (3,5 %), An­ämie (2,3 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (2,3 %) und Elek­tro­kar­dio­gramm QT verlängert (2,3 %). Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die zu ei­nem endgültigen Abbruch der Be­handlung bei mit Daurismo behandelten Patienten führten, waren Pneumonie (5,9 %), febrile Neu­tro­pe­nie (3,5 %) und Übelkeit (2,3 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 6 zeigt die unter Daurismo berichteten Nebenwirkungen. Die Nebenwirkungen sind nach Systemor­ganklasse und Häufigkeitskategorie aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10) und häufig (≥ 1/100, < 1/10). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit jeglichen Gra­des angegeben.

Tabelle 6: In klinischen Studien gemeldete Nebenwirkungen (N = 84)

^a. Dys­geusie umfasst die folgenden bevorzugten Be­zeichnungen: Dys­geusie, Ageusie.
^b. Elek­tro­kar­dio­gramm QT verlängert umfasst die folgenden bevorzugten Be­zeichnungen: Elek­tro­kar­dio­gramm QT verlängert, Tachykardie ven­trikulär.
^c. Blutungen umfasst die folgenden bevorzugten Be­zeichnungen: Petechien, Epistaxis, Kontusionsblutung, Hämatom, in­tra­kra­ni­el­le Blutung, Purpura, Rektalblutung, Analblutung, Ekchymose, gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen, Zahnfleischbluten, Hämaturie, Blutung, Blutung Mund, Hirnblutung, Bindehautblutung, Augenkontusion, Augenblutung, Magenblutung, Hä­ma­te­me­sis, Hämoptysis, Hämorrhoidalblutung, Hämatom an der Implantatstelle, blauer Fleck an der In­jektionsstelle, Retroperitonealhämatom, Subarachnoidalblutung, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Trachealblutung, Harnröhrenblutung.
^d. Abdominalschmerz umfasst die folgenden bevorzugten Be­zeichnungen: Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, Schmerzen Unterbauch.
^e. Ausschlag umfasst die folgenden bevorzugten Be­zeichnungen: Ery­them, Pruritus, Ausschlag, makulöser Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag mit Juckreiz.
^f. Muskelspasmen umfasst die folgenden bevorzugten Be­zeichnungen: Mus­kel­kon­trak­tio­nen unwillkürlich, Muskelspasmen, Muskelverspannung, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Muskelspasmen
In Studie 1 wurden bei 22,6 % der Patienten im Arm mit Daurismo mit nied­rig dosiertem Cytara­bin Muskelspasmen (alle Grade) gemeldet, im Vergleich zu 4,8 % im Arm mit nied­rig dosiertem Cytara­bin allein. Muskelspasmen der Grade 3 und 4 wurden bei 4,7 % der Patienten im Arm mit Daurismo mit nied­rig dosiertem Cytara­bin im Vergleich zu kei­nem Patienten im Arm mit nied­rig dosiertem Cytara­bin allein berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

Es gibt kein spezifisches Antidot für Daurismo. Die Be­handlung bei ei­ner Überdosis Daurismo sollte symptomatisch unter EKG-Überwachung erfolgen.

Glasdegib wurde in klinischen Studien in ei­ner Dosis bis 640 mg/Tag verabreicht. Gemeldete dosislimitierende Toxizitäten waren Übelkeit, Erbrechen, De­hy­dra­ta­tion, Hypotonie, Fatigue, Schwindelgefühl, Hypoxie, Pleuraerguss und peripheres Ödem.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XJ03

Wirkmechanismus

Glasdegib hemmt den Hedgehog (Hh)-Signalweg durch Bindung an Smoothened (SMO), ein Transmembranprotein. Dies führt zu ei­ner Verringerung der Ak­ti­vi­tät des GLI-Transkriptionsfak­tors (Glioma-Associated Oncogene) und nachgeschalteter Signalwege. Der Hh-Signalweg sorgt für die Aufrechterhaltung ei­ner Population von Leukämiestammzellen. Durch die Bindung von Glasdegib an SMO und Hemmung sei­ner Ak­ti­vi­tät wird die GLI1-Kon­zen­tra­tion in AML-Zel­len und das Leukämie-verursachende Potenzial von AML-Zel­len verringert. Der Hh-Signalweg ist außerdem an der Entwicklung ei­ner Resistenz ge­genüber ei­ner Chemotherapie und zielgerichteten Therapie beteiligt. In ei­nem präklinischen AML-Modell hemmte Glasdegib in Kombination mit nied­rig dosiertem Cytara­bin das Tumorwachstum stärker als Glasdegib oder nied­rig dosiertes Cytara­bin allein. Der Wirkmechanismus der Kombinationstherapie ist jedoch noch nicht vollständig erforscht.

Herz-Elek­tro­phy­sio­lo­gie

Eine Verlängerung des herzfrequenzkontrollierten QT-Intervalls (QTc-Intervalls) wurde bei Patienten be­ob­ach­tet, die eine supratherapeutische Dosis Daurismo von > 270 mg erhielten. Die Auswirkungen ei­ner Be­handlung mit Glasdegib auf das frequenzkorrigierte QT-Intervall wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden 4-armigen-Crossover-Studie mit ei­ner Einzeldosis und Kontrolle durch Placebo und unverblindetes Mo­xi­flo­xa­cin an 36 gesunden Teilnehmern untersucht. Bei therapeutischen Plasmakon­zentrationen (die mit ei­ner 150-mg-Einzeldosis erreicht werden) betrug die größte Placebo- und Baseline-korrigierte Veränderung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls 8,03 ms (90 %-KI: 5,85; 10,22 ms). Bei et­wa der doppelten therapeutischen Kon­zen­tra­tion (d. h. supratherapeutisch, erreicht mit ei­ner 300-mg-Einzeldosis) lag die QTc-Veränderung bei 13,43 ms (95 %-KI: 11,25; 15,61 ms). Mo­xi­flo­xa­cin (400 mg), das als Positivkontrolle verwendet wurde, führte zu ei­ner mittleren QTc-Veränderung ge­genüber Baseline von 13,87 ms. Kei­ner der Teilnehmer erreichte das kategorische Kriterium ei­nes absoluten frequenzkorrigierten QT-Intervalls von ≥ 480 ms oder eine Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls ge­genüber Baseline um ≥ 30 ms nach Erhalt jeglicher Therapie. Keine der EKG-Ver­än­de­run­gen wurde als klinisch signifikant eingestuft oder vom Prüfarzt als unerwünschtes Er­eignis gemeldet (siehe Abschnitt 4.4).

Zusätzlich wurden nach Einzel- und Mehrfachdosen (5 mg bis 640 mg einmal täglich) serielle Dreifach-EKG geschrieben, um die Auswirkung von Glasdegib als Einzelwirkstoff auf das frequenzkorrigierte QT-Intervall bei 70 Patienten mit Krebserkrankungen im fortgeschrittenen Stadium zu beurteilen. Auf der Grundlage der Exposure-Response-Analyse (Be­ziehung zwischen Kon­zen­tra­tion des Wirk­stoffs im Blutplasma und Änderung des QTc-Intervalls) betrug die geschätzte mittlere Veränderung des QTc-Intervalls ge­genüber dem Ausgangswert 5,30 ms (95 %-KI: 4,40; 6,24 ms) bei der mittleren be­ob­ach­teten C_max im Steady-State nach Gabe der empfohlenen Dosis Glasdegib von 100 mg einmal täglich.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Daurismo in Kombination mit nied­rig dosiertem Cytara­bin wurde in ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase-2-Studie (Studie 1) an insgesamt 132 Patienten untersucht. 116 der Patienten hatten eine bisher unbehandelte de novo oder sekundäre AML und kamen aus mindestens ei­nem der folgenden Gründe nicht für eine intensive Chemotherapie infrage: a) Alter > 75 Jahre, b) schwere Herzerkrankung, c) Ausgangswert des Leistungsstatus (Performance Status) gemäß Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 2, d) Serumkreatinin-Ausgangswert > 1,3 mg/dl. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 auf 28-Tage-Zyklen mit Daurismo (100 mg einmal täglich peroral) in Kombination mit nied­rig dosiertem Cytara­bin (20 mg zweimal täglich s.c. an Tag 1 bis 10 jedes 28‑Tage-Zyklus, n = 78) oder 28-Tage-Zyklen mit nied­rig dosiertem Cytara­bin allein (n = 38) bis zum Auftreten ei­ner Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität randomisiert. Die Patienten wurden bei der Ran­do­mi­sie­rung nach prognostischen Risikofak­toren gemäß zytogenetischer Untersuchungen stratifiziert (günstige/ mittlere oder ungünstige Prognose).

Demografische Angaben und Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn sind in Tabelle 7 dargestellt. Die beiden Be­handlungsarme waren im Allgemeinen in Bezug auf die demografischen Angaben und Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn aus­ge­glichen. In beiden Armen wiesen 40 % der AML-Patienten eine ungünstige Prognose gemäß zytogenetischem Risiko auf. 60 % hatten eine günstige/ mittlere Prognose.

Die Wirk­samkeit wurde anhand ei­ner Verbesserung des Gesamtüberlebens (overall survival, OS, definiert als Zeitraum vom Datum der Ran­do­mi­sie­rung bis zum Tod jeglicher Ursache) im Arm mit Daurismo mit nied­rig dosiertem Cytara­bin im Vergleich zu nied­rig dosiertem Cytara­bin allein untersucht. Nach ei­ner medianen Nachbeobachtung von et­wa 20 Monaten mit 81 % gemeldeten Todesfällen war der Arm mit Daurismo mit nied­rig dosiertem Cytara­bin dem Arm mit nied­rig dosiertem Cytara­bin allein bei AML-Patienten überlegen (Abbildung 1). Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 7. Demografische Daten und Krankheitsmerkmale bei AML-Patienten zu Studienbeginn

Abkürzungen: AML = aku­te myeloische Leukämie, ECOG PS = Leistungsstatus (Performance Status) gemäß Eastern Cooperative Oncology Group, n = Anzahl Patienten
^a. Für einen Patienten im Arm mit Daurismo mit nied­rig dosiertem Cytara­bin wurde kein ECOG PS bei Studienbeginn angegeben.

Tabelle 8. Ergebnisse zur Wirk­samkeit bei AML in Studie 1

Abkürzungen: AML = aku­te myeloische Leukämie, KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl Patienten, OS = Gesamtüberleben (overall survival)
^a. Hazard Ratio (Daurismo mit nied­rig dosiertem Cytara­bin/nied­rig dosiertes Cytara­bin allein) basierend auf Cox Proportional Hazard-Modell mit Stratifizierung nach Prognose
^b. 1-seitiger p-Wert aus stratifiziertem Log-rank-Test basierend auf zytogenetischem Risiko

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben von AML-Patienten

Die Verbesserung des OS war konsistent in allen gemäß ihrem zytogenetischen Risiko vordefinierten Untergruppen.

Gemäß prüferberichtetem Ansprechen wurde in der Grup­pe mit Daurismo mit nied­rig dosiertem Cytara­bin eine numerisch hö­he­re Rate des vollständigen Ansprechens (complete response, CR, definiert als absolute Neutrophilenzahl ≥ 1 000/μl, Thrombozytenzahl ≥ 100 000/μl, < 5 % Knochenmarkblasten, Transfusionsunabhängigkeit und Fehlen ei­ner extrame­dullären Er­krankung) erzielt (17,9 % [95 %-KI: 9,4 %, 26,5 %]) als im Arm mit nied­rig dosiertem Cytara­bin allein (2,6 % [95 %-KI: 0,0 %, 7,7 %]).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Daurismo eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen in der Be­handlung von AML gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Nach ei­ner Einzeldosis von 100 mg Glasdegib wird rasch die Spitzenkon­zentration im Plasma erreicht. Die mediane T_max beträgt 2 Stunden. Nach wiederholter Gabe von 100 mg einmal täglich bis zum Erreichen des Steady-State variierte die mediane T_max für Glasdegib zwischen et­wa 1,3 Stunden und 1,8 Stunden.

Auswirkungen von Nahrungsmit­teln

Nach oraler Einnahme von Glasdegib-Ta­blet­ten beträgt die mittlere absolute Bioverfügbarkeit 77,1 % im Vergleich zur intravenösen Ver­ab­rei­chung. Die Einnahme von Glasdegib mit ei­ner fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit führte zu ei­ner um 16 % nied­ri­geren Exposition (AUC_inf) im Vergleich zum nüchternen Zustand über Nacht. Die Auswirkungen von Nahrungsmit­teln auf die Pharmakokinetik von Glasdegib werden als nicht klinisch relevant eingestuft. Glasdegib kann mit ei­ner Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Nach ei­ner Dosierung von 100 mg Glasdegib einmal täglich betrug der Mittelwert (Variationskoeffizient, %VK) für die C_max von Glasdegib 1 252 ng/ml (44 %) und die AUC_tau 17 210 ng×hr/ml (54 %) bei Krebspatienten.

Verteilung

In vitro bindet Glasdegib zu 91 % an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne. Der Mittelwert (%VK) des apparenten Verteilungsvolumens (Vz/F) lag bei Patienten mit hämatologischen Malignomen nach ei­ner Einzeldosis von 100 mg Glasdegib bei 188 (20) l.

Biotransformation

Der primäre Stoffwechselweg für Glasdegib be­steht aus N-Deme­thylierung, Glucuronidierung, Oxidierung und Dehy­dro­genierung. Im Plasma waren N-Desme­thyl- und N-Glucuronid-Metaboliten von Glasdegib für 7,9 % bzw. 7,2 % der zirkulierenden Radioaktivität verantwortlich. Andere Metaboliten im Plasma machten je­weils < 5 % der zirkulierenden Radioaktivität aus.

In-vitro-Studien zu Arzneimit­telwechselwirkungen
In-vitro-Studien zur CYP-Hemmung und -Induktion
In-vitro-Studien wiesen darauf hin, dass Glasdegib von In­hi­bi­toren und Induktoren von CYP3A4 beeinflusst wird. Bezüglich wei­te­rer Informationen zu mäßig stark wirksamen CYP3A4-Induktoren beachten Sie bitte Abschnitt 4.5. Bei gesunden Teilnehmern erhöhte ein starker CYP3A4-In­hi­bi­tor bei Anwendung ei­ner oralen Einzeldosis von 200 mg Glasdegib, die mittlere AUC_inf um das 2,4-Fache und die maximale Plasmakon­zentration (C_max) um 40 %. Bei gesunden Teilnehmern verringerte ein starker CYP3A4-Induktor bei Anwendung ei­ner Einzeldosis von 100 mg Glasdegib die mittlere AUC_inf um 70 % und die C_max um 35 %. Die Anwendung von Glasdegib mit starken CYP3A4 Induktoren ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Glasdegib mit starken CYP3A4-In­hi­bi­toren ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

Die mittlere (± SD) Halbwertszeit im Plasma von Glasdegib betrug nach Einnahme ei­ner Einzeldosis von 100 mg Glasdegib 17,4 ± 3,7 Stunden. Das geometrische Mittel der oralen Clearance nach Mehrfachdosierung betrug 6,45 l/Std. Nach Einnahme ei­ner radioaktiv markierten 100-mg-Dosis Glasdegib durch gesunde Teilnehmer wurden durchschnittlich 48,9 % bzw. 41,7 % der radioaktiv markierten Dosis in Urin und Fäzes wiedergefunden. Die mittlere Massenbilanz der dosierten Radioaktivität in den Exkrementen betrug insgesamt 90,6 %. Unverändertes Glasdegib war der Hauptbestandteil in menschlichem Plasma und machte 69,4 % des wirkstoffbezogenen Gesamtmaterials aus. Unverändertes Glasdegib in Urin und Fäzes machte je­weils 17,2 % bzw. 19,5 % der Dosis aus.

Linearität/ Nicht-Linearität

Die systemische Glasdegib-Exposition im Steady-State (C_max und AUC_tau) erhöhte sich in Dosis‑abhängiger Weise im Dosisbereich von 5 mg bis 600 mg einmal täglich.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Le­berfunktion
Daten aus ei­ner speziell auf diese Untersuchung ausgerichteten pharmakokinetischen Studie zeigen, dass die Plasmaexposition ge­genüber Glasdegib insgesamt (AUC_inf und C_max) zwischen Teilnehmern mit normaler Le­berfunktion und Teilnehmern mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion (Child-Pugh-Klasse B) ähnlich waren, während bei Teilnehmern mit stark eingeschränkter Le­berfunktion (Child-Pugh-Klasse C) die geometrischen Mittelwerte für AUC_inf und C_max um je­weils 24 % bzw. 42 % nied­ri­ger waren als in der Grup­pe mit normaler Le­berfunktion. Die Exposition ge­genüber unge­bun­denem Glasdegib (AUC_inf der unge­bun­denen Substanz) ist im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Le­berfunktion bei Teilnehmern mit mäßig und stark eingeschränkter Le­berfunktion um je­weils 18 % bzw. 16 % erhöht. Der Höchstwert der Exposition ge­genüber unge­bun­denem Glasdegib (C_max der unge­bun­denen Substanz) erhöhte sich um 1 % bei mäßig eingeschränkter Le­berfunktion und verringerte sich um 11 % bei stark eingeschränkter Le­berfunktion, je­weils im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Le­berfunktion. Diese Ver­än­de­run­gen werden nicht als klinisch relevant eingestuft.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Daten aus ei­ner speziell auf diese Untersuchung ausgerichteten pharmakokinetischen Studie an Teilnehmern mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion weisen darauf hin, dass sich die Gesamtexposition ge­genüber Glasdegib (AUC_inf) um je­weils 105 % bzw. 102 % bei Teilnehmern mit mä­ßi­ger (30 ml/min ≤ eGFR < 60 ml/min) bzw. starker (eGFR < 30 ml/min) Einschränkung der Nierenfunktion erhöhte, im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min). Die maximale Glasdegib-Exposition (C_max) erhöhte sich um 37 % bzw. 20 % bei Teilnehmern mit mäßig bzw. stark eingeschränkter Nierenfunktion, im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion. Die Ver­än­de­run­gen werden nicht als klinisch relevant eingestuft.

Ältere Patienten
Von den Patienten, die ei­ner Be­handlung mit Daurismo mit nied­rig dosiertem Cytara­bin zugeordnet waren (n = 88, Studie 1), waren 97,7 % mindestens 65 Jahre alt. 60,2 % der Patienten waren mindestens 75 Jahre alt. An Studie 1 nahmen zu wenig Patienten unter 65 Jahren teil, um Unterschiede in Bezug auf Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten über 65 Jahren festzustellen.

Alter, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht
Für Patienten unter 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Populationspharmakokinetische Analysen an erwachsenen Patienten (n = 269) weisen darauf hin, dass Alter, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Glasdegib haben.

Nach wiederholter oraler Ver­ab­rei­chung von Glasdegib bei Ratten und Hunden über eine Dauer von je­weils bis zu 26 bzw. 39 Wochen wurden als Zielor­gane vor allem Nieren (Degeneration/ Ne­kro­se) bei Ratten und Hunden, Le­ber (Ne­kro­se/ Entzündung) nur bei Hunden sowie Hoden (Degeneration), Wachstum der Schneidezähne (Ne­kro­se/ Bruch), Knochenwachstum (teil­weiser bis vollständiger Epiphysenverschluss) und periphere Nerven (Axondegeneration) nur bei Ratten identifiziert. Zusätzlich wurden klinische Ver­än­de­run­gen wie Alopezie, Gewichtsverlust und Muskeltremor/-zucken, d. h. bekannte Klasseneffekte von SMO-In­hi­bi­toren, bei beiden Spezies be­ob­ach­tet. Diese systemischen Toxizitäten waren im Allgemeinen dosis­ab­hängig und traten bei Expositionen von ca. dem < 0,03- bis 8 fachen der hu­mantherapeutischen Exposition auf. Diese wurde anhand ei­nes Vergleichs der nichtklinisch und klinisch be­ob­ach­teten unge­bun­denen AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 100 mg einmal täglich berechnet.

Eine vollständige Reversibilität der Toxizitäten von Nieren (Degeneration/ Ne­kro­se), peripheren Nerven (Axondegeneration) und Sa­menkanälchen (Hodendegeneration) sowie der klinischen Beobachtungen in Form von Muskeltremor/-zucken wurde nach ei­ner bis zu 16-wöchigen Rekonvaleszenz be­ob­ach­tet. Für die Le­ber (Ne­kro­se/ Entzündung) wurde eine teil­weise Erholung nachgewiesen. Alopezie, Auswirkungen auf Knochen und Zähne und Hypospermatogenese in den Hoden bildeten sich nicht zurück. Des Weiteren wurde bei telemetrischen Messungen bei Hunden eine QTc-Verlängerung bei ei­ner Exposition mit ei­ner unge­bun­denen C_max festgestellt, die et­wa dem 4‑fachen der be­ob­ach­teten unge­bun­denen C_max bei der empfohlenen klinischen Dosis von 100 mg einmal täglich ent­sprach.

Glasdegib war in vitro im Bak­te­rien-Rückmutationstest (Ames-Test) nicht mutagen und im In-vitro-Chromosomenaberrationstest an menschlichen Lym­pho­zy­ten nicht klastogen. Glasdegib war im Mikronukleustest an Ratten weder klastogen noch aneugen.

Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität von Glasdegib durchgeführt.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten wurden im männlichen Fortpflanzungstrakt Nebenwirkungen im Sinne von Ver­än­de­run­gen der Hoden bei Glasdegib-Dosen von ≥ 50 mg/kg/Tag festgestellt. Es handelte sich um eine minimale bis schwerwiegende Hypospermatogenese mit teil­weisem oder vollständigem Verlust von Spermatogonien, Spermatozyten und Spermatiden sowie ei­ner Degeneration der Testes. Die Hypospermatogenese bildete sich nicht zurück, während sich die Degeneration der Hoden nor­ma­li­sierte. Die Dosis, bei der Nebenwirkungen der Hoden bei männlichen Ratten festgestellt wurden, wurde als 50 mg/kg/Tag identifiziert, mit ei­ner ent­sprechenden systemischen Exposition, die et­wa dem 8‑fachen der Exposition beim Men­schen bei der empfohlenen Dosis von 100 mg einmal täglich ent­spricht (basierend auf der unge­bun­denen AUC der jeweiligen Spezies). Der Sicherheitsgrenzwert für den NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, 10 mg/kg/Tag) liegt bei 0,6 und ist nied­ri­ger als klinisch relevant.

In Studien zur em­bryofe­talen Entwicklungstoxizität an Ratten und Ka­nin­chen war Glasdegib schwerwiegend fetotoxisch. Dies zeigte sich an ei­ner vollständigen Resorption und/ oder Abort des Fetus. Bei nied­ri­geren Dosisstufen wurden teratogene Effekte nachgewiesen. Zu den teratogenen Effekten zählten kraniofaziale Fehlbildungen, Fehlbildungen von Gliedmaßen, Pfoten/Fingern, Stamm und Schwanz, Hirndilatation, Fehlposition/-bildung der Augen, deformierter Kopf, kleine Zunge, Fehlen von Gaumen, Zähnen und Eingeweiden, Zwerchfellhernie, Ödem, persistierender Truncus arteriosus, Herzfehler, Fehlen von Lunge, Trachea, und Rippen, Fehlbildungen der Wirbelsäule und Fehlbildungen oder Fehlen von Strukturen des appendikulären Skeletts (vor allem der langen Knochen). Schwere Fehlbildungen in der Entwicklungsphase wurden bei systemischen Expositionen des Muttertiers festgestellt, die nied­ri­ger waren als die relevante Exposition beim Men­schen bei der empfohlenen Dosis von 100 mg einmal täglich.

Ta­blet­tenkern

Poly(O-carb­oxy­me­thyl)stärke-Na­tri­um­salz
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E460(i))
Cal­ci­um­di­hy­dro­gen­phos­phat (E341ii)
Ma­gne­si­um­stea­rat (E470b)

Filmüberzug

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Hypro­mel­lo­se (E464)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol (E1521)
Tria­ce­tin (E1518)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O(E172)
Ei­sen(III-)oxid (E172) (nur 100-mg-Ta­blet­ten)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

PVC (Poly­vi­nyl­chlo­rid)-Blisterpackung mit Alu­mi­ni­umfolienversiegelung mit 10 Film­ta­blet­ten oder HDPE‑Flasche (Poly­ethy­len hoher Dich­te) mit Polypropylenverschluss mit 30 oder 60 Film­ta­blet­ten.

Daurismo 25 mg Film­ta­blet­ten

Ein Karton enthält 60 Film­ta­blet­ten in 6 Blisterpackungen.
Ein Karton enthält 60 Film­ta­blet­ten in ei­ner HDPE-Flasche.

Daurismo 100 mg Film­ta­blet­ten

Ein Karton enthält 30 Film­ta­blet­ten in 3 Blisterpackungen.
Ein Karton enthält 30 Film­ta­blet­ten in ei­ner HDPE-Flasche.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.