Pemetrexed Mylan 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Malignes Pleuramesotheliom
Pe­me­tre­xed Mylan in Kombination mit Cis­pla­tin ist angezeigt zur Be­handlung von chemonaiven Patienten mit inoperablem malignen Pleuramesotheliom.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
Pe­me­tre­xed Mylan ist in Kombination mit Cis­pla­tin angezeigt zur first-line Therapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom außer bei überwiegender plattenepithelialer Histologie (siehe Abschnitt 5.1).

Pe­me­tre­xed Mylan in Mo­notherapie ist angezeigt für die Erhaltungstherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom außer bei überwiegender plattenepithelialer Histologie bei Patienten, deren Er­krankung nach ei­ner platinbasierten Chemotherapie nicht unmit­telbar fortgeschritten ist (siehe Abschnitt 5.1).

Pe­me­tre­xed Mylan in Mo­notherapie ist angezeigt zur Be­handlung in Zweitlinientherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom außer bei überwiegender plattenepithelialer Histologie (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung
Pe­me­tre­xed Mylan darf nur unter der Aufsicht von Ärzten mit Er­fahrung in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimit­teln an­ge­wendet werden.

Pe­me­tre­xed Mylan in Kombination mit Cis­pla­tin
Die empfohlene Dosis von Pe­me­tre­xed Mylan beträgt 500 mg/m² Körperoberfläche (KOF) verabreicht als intravenöse Infusion (IV) über einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21‑tägigen Be­handlungszyklus. Die empfohlene Dosis von Cis­pla­tin beträgt 75 mg/m² KOF als Infusion über einen Zeitraum von zwei Stunden et­wa 30 Minuten nach Abschluss der Pe­me­tre­xed-Infusion am ersten Tag jedes 21-tägigen Be­handlungszyklus. Die Patienten müssen vor und/oder nach der Cis­pla­tin-Gabe eine ange­mes­sene antiemetische Be­handlung sowie aus­reichend Flüs­sig­keit erhalten (siehe Cis­pla­tin Gebrauchsinformation für spezielle Dosierungshinweise).

Pe­me­tre­xed Mylan in Mo­notherapie
Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom nach vorangegangener Chemotherapie beträgt die empfohlene Dosis von Pe­me­tre­xed Mylan 500 mg/m² KOF verabreicht als intravenöse Infusion (IV) über einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen Be­handlungszyklus.

Prämedikation
Zur Reduktion der Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen muss am Tag vor und am Tag der Pe­me­tre­xed-Gabe sowie am Tag nach der Be­handlung ein Kor­ti­ko­ste­roid gegeben werden. Das Kor­ti­ko­ste­roid muss ei­ner zweimal täglichen oralen Gabe von 4 mg Dexa­me­tha­son ent­sprechen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die mit Pe­me­tre­xed behandelt werden, müssen zur Reduktion der Toxizität zusätzlich Vi­ta­mi­ne erhalten (siehe Abschnitt 4.4). Patienten müssen täglich orale Gaben von Fol­säu­re oder Multivitamine mit Fol­säu­re (350 bis 1000 Mi­kro­gramm) erhalten. Während der sieben Tage vor der ersten Dosis Pe­me­tre­xed müssen mindestens 5 Dosen Fol­säu­re eingenommen werden und die Einnahme muss während der gesamten Therapiedauer sowie für wei­te­re 21 Tage nach der letzten Pe­me­tre­xed-Dosis fortgesetzt werden. Patienten müssen ebenfalls eine intramuskuläre In­jektion Vi­ta­min B₁₂ (1000 Mi­kro­gramm) in der Woche vor der ersten Pe­me­tre­xed-Dosis erhalten sowie nach jedem dritten Be­handlungszyklus. Die wei­te­ren Vi­ta­min B₁₂ In­jektionen kön­nen am selben Tag wie Pe­me­tre­xed gegeben werden.

Überwachung
Bei Patienten, die Pe­me­tre­xed erhalten, sollte vor jeder Gabe ein vollständiges Blutbild erstellt werden, einschließlich ei­ner Differenzierung der Leukozyten und ei­ner Thrombozytenzählung. Vor jeder Chemotherapie müssen Blutuntersuchungen zur Überprüfung der Nieren- und Le­berfunktion erfolgen. Vor dem Beginn jedes Zyklus müssen die Patienten mindestens die folgenden Werte aufweisen: absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500 Zel­len/mm³; Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zel­len/mm³.

Die Krea­tinin-Clearance muss ≥ 45 ml/min betragen.

Das Gesamtbilirubin sollte ≤ 1,5‑fache des oberen Grenzwertes betragen. Die alkalische Phos­phatase (AP), Aspartat-Amino­trans­ferase (AST oder SGOT) und Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALT oder SGPT) sollte ≤ 3‑fache des oberen Grenzwertes betragen. Für die alkalische Phos­phatase, AST und ALT sind bei Vorliegen von Le­bermetastasen Werte ≤ 5‑fache des oberen Grenzwertes akzeptabel.

Dosis­an­pas­sun­gen
Am Beginn ei­nes neuen Be­handlungszyklus muss eine Dosisüberprüfung stattfinden unter Berücksichtigung des Nadirs des Blutbildes oder der maximalen nicht-hämatologischen Toxizität der vor­her­ge­hen­den Therapiezyklen. Möglicherweise muss die Be­handlung verschoben werden, um genügend Zeit zur Erholung zu gestatten. Nach der Erholung müssen die Patienten ent­sprechend der Hinweise in den Tabellen 1, 2 und 3 weiterbehandelt werden, die für Pe­me­tre­xed Mylan als Mo­notherapie oder in Kombination mit Cis­pla­tin anzuwenden sind.

^a Diese Kriterien ent­sprechen der Definition der National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998) ≥ CTC Grad 2 Blutung.

Sollten Patienten nicht-hämatologische Toxizität > Grad 3 entwickeln (ausgenommen Neurotoxizität), muss die Therapie mit Pe­me­tre­xed Mylan unterbrochen werden, bis der Patient den Wert vor der Be­handlung oder darunter erreicht hat. Die Be­handlung sollte dann ent­sprechend der Richtlinien in Tabelle 2 fortgesetzt werden.

^a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
^b Ausgenommen Neurotoxizität

Falls eine Neurotoxizität auftritt, muss die Dosis von Pe­me­tre­xed Mylan und Cis­pla­tin gemäß Tabelle 3 angepasst werden. Die Be­handlung ist beim Auftreten von Neurotoxizität Grad 3 oder 4 abzubrechen.

^a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)

Die Be­handlung mit Pe­me­tre­xed Mylan muss abgebrochen werden, wenn bei Patienten nach 2 Dosisreduktionen eine hämatologische Toxizität oder nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4 auftritt oder sofort beim Auftreten von Grad 3 oder 4 Neurotoxizität.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Klinische Studien ergaben keinen Hinweis, dass bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber im Vergleich zu Patienten im Alter unter 65 Jahren ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen be­steht. Es sind keine Dosisreduktionen erforderlich, welche über die für alle Patienten empfohlenen hinausgehen.

Kinder und Jugendliche
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Pe­me­tre­xed Mylan in der Be­handlung von Kindern und Jugendlichen mit malignem Pleuramesotheliom und nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom.

Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung (Standardformel nach Cockroft und Gault oder
glomeruläre Filtrationsrate ge­mes­sen mit der Tc99m-DPTA Serumclearance-Methode)Pe­me­tre­xed wird haupt­säch­lich unverändert durch renale Exkretion eliminiert. In klinischen Studien waren bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von ≥ 45 ml/min keine Dosis­an­pas­sun­gen notwendig, die über die für alle Patienten empfohlenen Dosis­an­pas­sun­gen hinausgehen. Die Datenlage bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von unter 45 ml/min war nicht aus­reichend; daher wird die Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Le­berfunktionseinschränkung
Es wurde kein Zusammenhang zwischen AST (SGOT), ALT (SGPT) oder Gesamtbilirubin und der Pharmakokinetik von Pe­me­tre­xed be­ob­ach­tet. Allerdings wurden Patienten mit ei­ner Le­berfunktionseinschränkung von > dem 1,5‑fachen des oberen Bilirubin-Grenzwertes und/oder Amino­trans­ferase-Werten von > dem 3,0‑fachen des oberen Grenzwertes (bei Abwesenheit von Le­bermetastasen) oder > 5,0‑fachen des oberen Grenzwertes (bei Vorhandensein von Le­bermetastasen) nicht speziell in den Studien untersucht.

Art der Anwendung
Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung / vor der Anwendung von Pe­me­tre­xed Mylan, siehe Abschnitt 6.6.

Pe­me­tre­xed Mylan ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Pe­me­tre­xed Mylan ist als intravenöse Infusion über 10 min. an Tag 1 des 21-tägigen Zyklus zu geben. Hinweise zur Verdünnung von Pe­me­tre­xed Mylan vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Stillen (siehe Abschnitt 4.6).

Gleichzeitige Gelb­fie­ber­impfung (siehe Abschnitt 4.5).

Pe­me­tre­xed kann die Knochenmarkfunktion unterdrücken; dies manifestiert sich als Neu­tro­pe­nie, Throm­bo­zyto­pe­nie und An­ämie (oder Panzytopenie) (siehe Abschnitt 4.8). Die Knochenmarksuppression ist üblicherweise die dosislimitierende Toxizität. Patienten müssen im Hinblick auf die Knochenmarksuppression überwacht werden und Pe­me­tre­xed darf nicht an Patienten verabreicht werden, bevor deren absolute Neutrophilenzahl wieder einen Wert von ≥ 1500 Zel­len/mm³ und die Thrombozytenzahl wieder einen Wert von ≥ 100000 Zel­len/mm³ erreicht hat. Eine Dosisreduktion für wei­te­re Zyklen basiert auf dem Nadir der absoluten Neutrophilenzahl, Thrombozytenzahl und maximaler nicht-hämatologischer Toxizität, wie sie in den vorangegangenen Be­handlungszyklen be­ob­ach­tet wurden (siehe Abschnitt 4.2).

Eine geringere Toxizität und eine Reduktion der Grad 3/4 hämatologischen und nichthämatologischen Toxizität wie Neu­tro­pe­nie, febrile Neu­tro­pe­nie und Infektion mit Grad 3/4 Neu­tro­pe­nie wurde be­ob­ach­tet, wenn eine Vorbehandlung mit Fol­säu­re und Vi­ta­min B₁₂ stattgefunden hatte. Daher müssen alle mit Pe­me­tre­xed behandelten Patienten angewiesen werden, Fol­säu­re und Vi­ta­min B₁₂ als pro­phy­laktische Maßnahme zur Reduktion behandlungsbedingter Toxizität anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die nicht mit Kortikosterioden vorbehandelt wurden, wurden Hautreaktionen berichtet. Eine Vorbehandlung mit Dexa­me­tha­son (oder Äquivalent) kann die Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von unter 45 ml/min wurden nicht in aus­rei­chen­der Anzahl untersucht. Bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von < 45 ml/min wird die Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance 45 bis 79 ml/min) müssen die gleichzeitige Einnahme nicht­ste­ro­idaler Antiphlogistika (NSAIDs) wie Ibu­pro­fen und Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (> 1,3 g täglich) für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pe­me­tre­xed vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Niereninsuffizienz, für die eine Therapie mit Pe­me­tre­xed vorgesehen ist, sollte die Einnahme von NSAIDs mit langer Halbwertzeit für mindestens 5 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pe­me­tre­xed unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Über schwerwiegende renale Er­eignisse, einschließlich aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen, wurde bei Pe­me­tre­xed Mo­notherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Viele Patienten, bei denen diese Er­eignisse auftraten, hatten ent­sprechende Risikofak­toren für das Auftreten von renalen Er­eignissen, einschließlich De­hy­dra­ta­tion, vorbe­ste­hendem Blut­hoch­druck oder Diabetes.
Nach dem Inverkehrbringen wurden bei Pe­me­tre­xed Mo­notherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika ebenfalls nephrogener Diabetes insipidus und Nierentubulusnekrose berichtet. Die meisten dieser Er­eignisse bildeten sich nach dem Absetzen von Pe­me­tre­xed wieder zurück. Die Patienten sind regelmäßig auf aku­te Nierentubulusnekrose, eine eingeschränkte Nierenfunktion sowie Symptome von nephrogenem Diabetes insipidus (z. B. Hypernatriämie) zu überwachen.

Die Wirkung von Flüs­sig­keit im transzellulären Raum, wie z. B. Pleuraerguss oder Ascites, auf Pe­me­tre­xed ist nicht vollständig bekannt. Eine Phase 2 Studie mit Pe­me­tre­xed mit 31 Patienten mit so­liden Tumoren und gleichbleibender Flüs­sig­keitsansammlung im transzellulären Raum zeigte keinen Unterschied der Pe­me­tre­xed Dosis, der nor­ma­li­sierten Plasma- Kon­zen­tra­tion oder der Clearance verglichen mit Patienten ohne Flüs­sig­keitsansammlung im transzellulären Raum. Daher soll bei Flüs­sig­keitsansammlung im transzellulären Raum eine Drainage des Ergusses vor der Pe­me­tre­xed- Be­handlung in Betracht gezogen werden, diese ist aber nicht unbedingt notwendig.

Aufgrund der gas­tro­in­tes­ti­na­len Toxizität von Pe­me­tre­xed in Kombination mit Cis­pla­tin wurden schwere De­hy­dra­ta­tionen be­ob­ach­tet. Daher müssen Patienten eine aus­reichende antiemetische Be­handlung und ange­mes­sene Flüs­sig­keitszufuhr vor und/oder nach der Be­handlung erhalten.

Schwerwiegende kardiovaskuläre Er­eignisse, einschließlich Myo­kard­infarkt, und ze­re­bro­vaskuläre Er­eignisse wurden in klinischen Studien mit Pe­me­tre­xed ge­le­gentlich berichtet, wenn dieser Wirkstoff üblicherweise in Kombination mit ei­nem anderen zytotoxischen Wirkstoff verabreicht wurde. Die meisten Patienten, bei denen diese Er­eignisse be­ob­ach­tet wurden, hatten vorbe­ste­hende kardiovaskuläre Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.8).

Ein immunsupprimierter Status ist bei Krebspatienten häufig. Aus diesem Grund wird die gleichzeitige Anwendung atte­nu­ier­ter Lebendimpfstoffe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5).

Pe­me­tre­xed kann das Erbgut schädigen. Geschlechtsreife Männer müssen angewiesen werden, während der Be­handlung und bis zu 3 Monate danach kein Kind zu zeugen. Es werden wirksame kontrazeptive Maßnahmen oder Enthaltsamkeit empfohlen. Da die Möglichkeit ei­ner irreversiblen Schädigung der Fortpflanzungsfähigkeit durch Pe­me­tre­xed be­steht, sollten Männer vor dem Be­handlungsbeginn darauf hingewiesen werden, Beratung hinsichtlich der Spermakonservierung einzuholen.

Frauen im gebährfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Pe­me­tre­xed und für 6 Monate nach Abschluss der Be­handlung wirksame Methoden der Kon­tra­zep­ti­on anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Es wurden Fälle von Strahlenpneumonitis bei Patienten berichtet, die vor, während oder nach ihrer Pe­me­tre­xed Therapie bestrahlt wurden. Diesen Patienten sollte besondere Aufmerksamkeit gelten und die Ver­ab­rei­chung von radiosensibilisierenden Sub­stan­zen sollte mit Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten, die Wochen oder Jahre zuvor eine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden Fälle von sog. "Radiation Recall" berichtet.

Pe­me­tre­xed wird haupt­säch­lich unverändert renal durch glomeruläre Filtration und in geringerem Ausmaß durch tubuläre Se­kre­tion ausgeschieden. Eine gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer Arzneimit­tel (z. B. Ami­noglycoside, Schleifendiuretika, platinhaltige Arzneimit­tel, Cyclosporin) könnte zu ei­ner verzögerten Ausscheidung von Pe­me­tre­xed führen. Diese Kombination sollte mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Sofern notwendig, sollte die Krea­tinin-Clearance eng überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Pe­me­tre­xed mit OAT3-In­hi­bi­toren (In­hi­bi­toren von Organo-Anion Transportern 3; z. B. Pro­be­ne­cid, Penicillin, Protonenpumpenhemmer), führt zu ei­ner verzögerten Ausscheidung von Pe­me­tre­xed. Wenn diese Arzneimit­tel mit Pe­me­tre­xed kombiniert werden, sollte dies mit Vorsicht geschehen.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance ≥80 ml/min) kön­nen hohe Dosen nicht­ste­ro­idaler Antiphlogistika (NSAIDs, wie Ibu­pro­fen > 1600 mg/Tag) und Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re in hoher Dosis (≥1,3 g täglich) zu ei­ner verringerten Pe­me­tre­xed-Ausscheidung mit der Folge ei­nes ver­mehrten Auftretens von Nebenwirkungen führen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance ≥80 ml/min) hohe Dosen von NSAIDs oder Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re in hoher Dosis an­ge­wendet werden.

Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance 45 bis 79 ml/min) muss die gleichzeitige Anwendung von Pe­me­tre­xed und NSAIDs (z. B. Ibu­pro­fen) oder Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re in hoher Dosis für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pe­me­tre­xed vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Da keine Daten hinsichtlich des Interaktionspotenzials mit NSAIDs mit langer Halbwertzeit wie Pi­ro­xi­cam oder Rofecoxib vorliegen, sollte die gleichzeitige Anwendung mit Pe­me­tre­xed bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Niereninsuffizienz für mindestens 5 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pe­me­tre­xed unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAIDs ist es notwendig, die Patienten genau zu überwachen, ob Toxizitäten auftreten, insbesondere Knochenmarkdepression und gas­tro­in­tes­ti­nale Toxizität.

Pe­me­tre­xed wird nur gering hepatisch metabolisiert. Ergebnisse aus in vitro Studien mit hu­manen Le­bermikrosomen deuten darauf hin, dass keine klinisch signifikante Inhibition der metabolischen Clearance von Arzneimit­teln zu erwarten ist, die von den Zytochromen CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 und CYP1A2 metabolisiert werden.

Wechselwirkungen, die alle Zytos­tatika betreffen
Aufgrund ei­nes erhöhten Thromboserisikos bei Krebspatienten werden häufig Antikoagulanzien an­ge­wendet. Die große intra-individuelle Variabilität des Ge­rinnungsstatus während der Krankheit und die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen oralen Antikoagulanzien und antineoplastischer Chemotherapie erfordert eine erhöhte Überwachungsfrequenz der INR (In­ter­na­tio­nal Normalised Ratio), wenn die Entscheidung getroffen wurde, den Patienten mit oralen Antikoagulanzien zu behandeln.

Gleichzeitige Anwendung kon­tra­in­di­ziert: Gelb­fie­ber­impfstoff: Gefahr ei­ner tödlichen ge­ne­ra­li­sier­ten Impferkrankung (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen: atte­nu­ierte Lebendimpfstoffe (ausgenommen Gelbfieber, diese ist kon­tra­in­di­ziert): Gefahr ei­ner systemischen, möglicherweise tödlichen, Er­krankung. Das Risiko ist bei Patienten mit ei­ner bereits be­ste­henden Immunsuppression aufgrund der zugrundeliegenden Krankheit erhöht. Verwenden Sie einen in­ak­ti­vier­ten Impfstoff, sofern verfügbar (Po­lio­mye­li­tis) (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebährfä­hi­gen Alter / Verhütung bei Männern und Frauen
Pe­me­tre­xed kann das Erbgut schädigen. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Pe­me­tre­xed und für 6 Monate nach Abschluss der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Geschlechtsreife Männer müssen angewiesen werden, während der Be­handlung wirksame kontrazeptive Maßnahmen zu verwenden und bis zu 3 Monate danach kein Kind zu zeugen.

Schwangerschaft
Es liegen keine Daten für die Verwendung von Pe­me­tre­xed bei Schwangeren vor, aber wie bei anderen Antimetaboliten werden bei ei­ner Anwendung in der Schwangerschaft schwere Geburtsdefekte erwartet. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Pe­me­tre­xed darf nicht während der Schwangerschaft an­ge­wendet werden, außer wenn unbedingt erforderlich und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens für die Mutter und des Risikos für den Fötus (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Pe­me­tre­xed in die Muttermilch übergeht und unerwünschte Wirkungen beim gestillten Säugling kön­nen nicht ausgeschlossen werden. Daher darf eine Mutter während der Be­handlung mit Pe­me­tre­xed nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität
Da die Möglichkeit ei­ner irreversiblen Schädigung der Fortpflanzungsfähigkeit durch Pe­me­tre­xed be­steht, sollten Männer vor dem Be­handlungsbeginn darauf hingewiesen werden, Beratung hinsichtlich der Spermakonservierung einzuholen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings wurde berichtet, dass Pe­me­tre­xed Müdigkeit verursachen kann. Daher müssen Patienten vor der aktiven Teilnahme am Verkehr oder dem Bedienen von Maschinen gewarnt werden, wenn diese Wirkung auftritt.

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Pe­me­tre­xed standen, entweder in der Mo­no- oder in der Kombinationstherapie an­ge­wendet, sind Knochenmarksuppression bedingte An­ämie, Neu­tro­pe­nie, Leukopenie, Throm­bo­zyto­pe­nie und gas­tro­in­tes­ti­nale Toxizitäten, die als An­orexie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Pharyngitis, Mukositis und Stomatitis in Erscheinung treten. Andere Nebenwirkungen sind Nierentoxizitäten, erhöhte Amino­trans­fera­sen, Alopezie, Müdigkeit, De­hy­dra­ta­tion, Rash (Hautrötung), Infektion/Sepsis und Neu­ropathie. Selten aufgetretene Er­eignisse sind das Stevens-Johnson Syn­drom und die toxische epidermale Nekrolyse.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 4 werden unerwünschte Er­eignisse unabhängig vom Kausalzusammenhang mit Pe­me­tre­xed gelistet, die entweder aus pivotalen Zulassungsstudien (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN und PARAMOUNT), in denen Pe­me­tre­xed in der Mo­notherapie oder in Kombination mit Cis­pla­tin eingesetzt wurde, oder aus der Zeit nach Markteinführung stammen.

Die Nebenwirkungen sind nach den MedDRA Sys­tem­or­gan­klas­sen aufgeführt. Die folgende Terminologie wurde zur Sortierung der Häufigkeit genutzt: sehr häufig: ≥ 1/10; häufig: ≥ 1/100, < 1/10; ge­le­gentlich: ≥ 1/1.000, < 1/100; selten: ≥ 1/10.000, < 1/1.000; sehr selten: < 1/10.000 und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4. Häufigkeit von allen Graden an unerwünschten Er­eignissen unabhängig von ei­ner Kausalität aus den pivotalen Zulassungstudien: JMEI (ALIMTA vs. Docetaxel), JMDB (ALIMTA und Cis­pla­tin versus Gem­ci­ta­bin und Cis­pla­tin), JMCH (ALIMTA plus Cis­pla­tin versus Cis­pla­tin), JMEN und PARAMOUNT (Pe­me­tre­xed plus Best Supportive Care versus Placebo plus Best Supportive Care) und aus der Zeit seit Markteinführung.

^a mit und ohne Neu­tro­pe­nie
^b in einigen Fällen tödlich
^c führt manchmal zu Ne­kro­sen an den Ex­tre­mi­tä­ten
^d mit respiratorischer Insuffizienz
^e nur in Kombination mit Cis­pla­tin be­ob­ach­tet
^f haupt­säch­lich in den unteren Ex­tre­mi­tä­ten

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Berichtete Symptome ei­ner Überdosierung waren Neu­tro­pe­nie, An­ämie, Throm­bo­zyto­pe­nie, Mukositis, sensorische Polyneu­ropathie und Hautrötung. Eine erwartete Kom­plikation ei­ner Überdosierung ist eine Knochenmarkdepression, die sich als Neu­tro­pe­nie, Throm­bo­zyto­pe­nie und An­ämie manifestiert. Außerdem kön­nen Infektionen mit oder ohne Fieber, Durchfall und Mukositis auftreten. Im Fall ei­ner vermuteten Überdosierung müssen die Patienten mit­tels geeigneter Blutuntersuchungen überwacht werden und, soweit notwendig, unterstützende Therapie erhalten. Die Gabe von Cal­cium­fo­li­nat / Fo­lin­säu­re zur Be­handlung der Pe­me­tre­xed-Überdosierung sollte erwogen werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Fol­säu­re‑Ana­lo­ga, ATC-Code: L01BA04

Pe­me­tre­xed Mylan ist ein antineoplastisches Antifolat, das seine Wirkung ausübt, indem es wichtige folsäureabhängige metabolische Prozesse unterbricht, die für die Zellreplikation notwendig sind.

In vitro Studien zeigten, dass Pe­me­tre­xed als Antifolat mit mehreren Angriffspunkten wirkt, indem es die Thymidylatsynthase (TS), Dihydrofolatreduktase (DHFR) und Gly­cinamidribonucleotidformyltransferase (GARFT) blo­ckiert, die folatabhängige Schlüsselenzyme der de novo Biosynthese von Thymidin- und Purinnucleotiden sind. Pe­me­tre­xed wird sowohl von dem re­du­zierten Folat-Carrier als auch membranständigen folatbindenden Pro­te­intransportsystemen in die Zel­len transportiert. Sobald es sich in der Zelle befindet, wird Pe­me­tre­xed schnell und wirksam durch das Enzym Folylpolyglu­ta­matsynthase in Polyglu­ta­matformen überführt. Die Polyglu­ta­matformen werden in den Zel­len zurückgehalten und sind noch stärkere In­hi­bi­toren der TS und GARFT. Die Polyglu­ta­matreaktion ist ein zeit- und kon­zentrationsabhängiger Prozess, der in Tumorzellen stattfindet und, in geringerem Maße, in normalen Zel­len. Metaboliten der Polyglu­ta­matreaktion haben eine verlängerte in­tra­zelluläre Halbwertzeit, was zu ei­ner verlängerten Wirkdauer in malignen Zel­len führt.

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur verzichtet auf die Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen klinischer Prüfungen mit Pe­me­tre­xed Mylan bei allen Untergruppen der pä­di­atrischen Bevölkerung in allen zugelassenen Indikationen (siehe Abschnitt 4.2).

Klinische Wirk­samkeit

Mesotheliom
EMPHACIS, eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, einfach-blinde Phase 3 Studie von Pe­me­tre­xed Mylan plus Cis­pla­tin ge­gen Cis­pla­tin bei chemonaiven Patienten mit malignem Pleuramesotheliom zeigte, dass mit Pe­me­tre­xed Mylan und Cis­pla­tin behandelte Patienten einen klinisch bedeutsamen Vorteil ei­nes um median 2,8-Monate verlängerten Überlebens ge­genüber solchen Patienten hatten, die nur mit Cis­pla­tin behandelt wurden.

Während der Studie wurde eine nied­rig-dosierte Fol­säu­re- und Vi­ta­min B₁₂-Gabe in die Therapie eingeführt, um die Toxizität zu verringern. Die primäre Analyse dieser Studie wurde in der Population aller Patienten vorgenommen, die in dem Be­handlungsarm die Prüfmedikation erhielten (randomisiert und behandelt). Eine Subgruppenanalyse wurde für diejenigen Patienten vorgenommen, die Vi­ta­mingaben während der gesamten Be­hand­lungs­dauer erhielten (vollständige Vi­ta­mingabe). Die Ergebnisse dieser Analysen zur Wirk­samkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Tabelle 5 Wirk­samkeit von Pe­me­tre­xed Mylan plus Cis­pla­tin ge­genüber Cis­pla­tin beim malignen Pleuramesotheliom

Abkürzung: CI = Konfidenzintervall
^a p-Wert bezieht sich auf den Vergleich der beiden Arme.
^b In dem Pe­me­tre­xed Mylan/Cis­pla­tin Arm, randomisiert und behandelt (N = 225) und mit vollständiger Vi­ta­mingabe (N = 167)

Eine statistisch signifikante Verbesserung der klinisch relevanten Symptome (Schmerzen und Dyspnoe) im Zusammenhang mit dem malignen Pleuramesotheliom wurde bei Anwendung der Lungenkrebssymptomskala im Pe­me­tre­xed Mylan/Cis­pla­tin-Arm (212 Patienten) ge­genüber dem alleinigen Cis­pla­tin-Arm (218 Patienten) gezeigt. Außerdem wurden statistisch signifikante Unterschiede in Lungenfunktionstests be­ob­ach­tet. Die Unterschiede zwischen den beiden Be­handlungsarmen ergaben sich durch eine Verbesserung der Lungenfunktionsparameter im Pe­me­tre­xed Mylan/Cis­pla­tin-Arm und ei­ner Verschlechterung der Lungenfunktion in Laufe der Zeit im Kontrollarm.

Für die Be­handlung von Patienten, die an ei­nem malignen Pleuramesotheliom leiden, mit Pe­me­tre­xed Mylan in der Mo­notherapie liegen nur begrenzt Daten vor. Pe­me­tre­xed Mylan wurde in Dosen von 500 mg/m² als Mo­notherapie bei 64 chemonaiven Patienten mit malignem Pleuramesotheliom untersucht. Die Gesamtresponderrate betrug 14,1 %.

NSCLC, second-line Therapie
Eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, offene Phase III Studie mit Pe­me­tre­xed Mylan ge­gen Docetaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC nach vorheriger Chemotherapie belegte eine mediane Überlebenszeit von 8,3 Monaten bei mit Pe­me­tre­xed Mylan behandelten Patienten (Intent to treat Population n = 283) und von 7,9 Monaten bei mit Docetaxel behandelten Patienten (ITT, n = 288). In der vorangegangenen Chemotherapie war Pe­me­tre­xed Mylan nicht enthalten. Eine Analyse des Einflusses der Histologie auf den Be­handlungseffekt auf das Gesamtüberleben fiel zugunsten von Pe­me­tre­xed Mylan bei Patienten mit NSCLC mit ei­nem überwiegend nicht plattenepithelialen histologischen Typ (n = 399, 9,3 versus 8,0 Monate, angepasste HR = 0,78; 95 % CI = 0,61-1,00, p = 0,047) aus, bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomhistologie zugunsten von Docetaxel (n = 172, 6,2 versus 7,4 Monate, angepasste HR = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26 p = 0,018). Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede des Sicherheitsprofils von Pe­me­tre­xed Mylan in den ver­schie­de­nen histologischen Untergruppen be­ob­ach­tet.

Begrenzte Daten ei­ner separat ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Phase 3 Studie zeigen, dass Wirk­samkeitsdaten (Überleben und progressionsfreies Überleben) für Pe­me­tre­xed zwischen Patienten mit (n = 41) und ohne (n = 540) Vorbehandlung durch Docetaxel ähnlich sind.

Tabelle 6 Wirk­samkeit von Pe­me­tre­xed Mylan ge­gen Docetaxel in NSCLC - ITT Population

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; HR = Hazard ratio; ITT = Intent to treat; n = Größe der Gesamtpopulation.

NSCLC, first-line Therapie
Eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, offene Phase 3 Studie von Pe­me­tre­xed Mylan in Kombination mit Cis­pla­tin ge­genüber Gem­ci­ta­bin in Kombination mit Cis­pla­tin an chemonaiven Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem (Grad IIIb oder IV) nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom zeigte, dass Pe­me­tre­xed Mylan in Kombination mit Cis­pla­tin (Intent to treat [ITT] Grup­pe, n = 862) den primären Endpunkt erreichte und ähnliche klinische Wirk­samkeit zeigte wie Gem­ci­ta­bin in Kombination mit Cis­pla­tin (ITT, n = 863) bezogen auf Überleben (angepasste HR = 0,94; 95 % CI = 0,84 – 1,05). Alle in dieser Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1.

Die primäre Wirk­samkeitsanalyse basierte auf der ITT Population. Sensitivitätsanalysen von wichtigen Wirk­samkeitsendpunkten wurden auch ge­genüber der Grup­pe untersucht, die die Einschlusskriterien des Protokolls erfüllten (PQ = protocol qualified). Die Wirk­samkeitsanalysen der PQ Population sind konsistent mit den Analysen der ITT Population und unterstützen die Nicht‑Unterlegenheit der Pe­me­tre­xed Mylan Cis­pla­tin Kombination ge­genüber der Gem­ci­ta­bin Cis­pla­tin Kombination.

Progressionsfreies Überleben (PFS = progression free survival) und die Gesamtansprechrate waren zwischen den Be­handlungsarmen ähnlich: Mittleres PFS war 4,8 Monate für die Kombination Pe­me­tre­xed Mylan Cis­pla­tin ge­genüber 5,1 Monaten für die Kombination Gem­ci­ta­bin Cis­pla­tin (angepasste HR = 1,04; 95 % CI = 0,94 – 1,15), die Gesamtansprechrate betrug 30,6 % (95 % CI = 27,3 – 33,9) für die Kombination Pe­me­tre­xed Mylan Cis­pla­tin ge­genüber 28,2 % (95 % CI = 25,0 - 31,4) für die Kombination Gem­ci­ta­bin Cis­pla­tin. Die PFS Daten wurden teil­weise durch eine unabhängige Bewertung (400 von 1725 Patienten wurden nach dem Zufall für die Bewertung ausgewählt) bestätigt.

Die Analyse des Einflusses der NSCLC Histologie auf das Überleben zeigte klinisch relevante Unterschiede ent­sprechend der Histologie, siehe untenstehende Tabelle.

Tabelle 7 Wirk­samkeit von Pe­me­tre­xed Mylan+ Cis­pla­tin vs. Gem­ci­ta­bin + Cis­pla­tin in der first-line Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) – ITT Population und histologische Untergruppen.

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; ITT = intent-to-treat; N = Größe der Gesamtpopulation a Statistisch significant für Nicht-Unterlegenheit, mit ei­nem Gesamtkonfidenzintervall für HR ( = Hazard ratio) deutlich unter der Nicht-Unterlegenheitsgrenze von 1,17645 (p < 0,001).

Kaplan Meier Kurven der Überlebenszeit nach Histologie

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede des Sicherheitsprofils von Pe­me­tre­xed Mylan in Kombination mit Cis­pla­tin in den ver­schie­de­nen histologischen Untergruppen be­ob­ach­tet.
Patienten, die mit Pe­me­tre­xed Mylan und Cis­pla­tin behandelt wurden, benötigten weni­ger Transfusionen (16,4 % versus 28,9 %, p < 0,001), Ery­thro­zy­ten­trans­fu­sio­nen (16,1 % versus 27,3 %, p < 0,001) und Thrombozytentransfusionen (1,8 % versus 4,5 %, p = 0,002). Ausserdem benötigten die Patienten seltener die Gabe von Ery­thro­poe­tin/Darbopoetin (10,4 % versus 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % versus 6,1 %, p = 0,004), und Ei­senpräparaten (4,3 % versus 7,0 %, p = 0,021).

NSCLC, Erhaltungstherapie

JMEN
Eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3 Studie (JMEN) verglich die Wirk­samkeit und Verträglichkeit ei­ner Erhaltungstherapie mit Pe­me­tre­xed Mylan plus bestmöglicher supportiver Therapie (BSC = Best supportive care) (n = 441) mit der von Placebo plus BSC (n = 222) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem (Stadium IV) nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), bei denen nach 4 Zyklen ei­ner first-line Doublet- Therapie mit Cis­pla­tin oder Car­bo­pla­tin in Kombination mit Gem­ci­ta­bin, Paclitaxel oder Docetaxel keine Progression aufgetreten war. Eine first-line Doublet-Therapie mit Pe­me­tre­xed Mylan war nicht eingeschlossen. Alle in dieser Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1. Die Patienten erhielten die Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der Er­krankung. Wirk­samkeit und Verträglichkeit wurden ab dem Zeitpunkt der Ran­do­mi­sie­rung bewertet, die im Anschluss an die first-line Therapie (Induktionstherapie) erfolgte. Im Median erhielten die Patienten 5 Zyklen in der Erhaltungstherapie mit Pe­me­tre­xed Mylan und 3,5 Zyklen mit Placebo. Insgesamt erhielten 213 Patienten (48,3 %) ≥ 6 Zyklen und insgesamt 103 Patienten (23,4 %) ≥ 10 Zyklen der Be­handlung mit Pe­me­tre­xedMylan.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS = Progression free survival) in der mit Pe­me­tre­xed Mylan behandelten Grup­pe im Vergleich zum Placebo-Arm (n = 581, unabhängige Auswertung der Population, median 4,0 Monate vs. 2,0 Monate) (Hazard-Ratio = 0,60, 95% CI: 0,49-0,73, p < 0,00001). Die unabhängige Beurteilung der CT-Scans der Patienten bestätigte die Ergebnisse der Bewertung des progressionsfreien Überlebens durch den Prüfer. Das mediane Überleben (OS - Overall Survival) lag bei der Gesamtpopulation (n = 663) im Pe­me­tre­xed Mylan -Arm bei 13,4 Monaten und im Placebo-Arm bei 10,6 Monaten, Hazard-Ratio = 0,79 (95% CI: 0,65-0,95; p = 0,01192).

In Übereinstimung mit anderen Studien zu Pe­me­tre­xed Mylan wurden in der JMEN in Abhängigkeit von der Histologie des NSCLC unterschiedliche Therapie-Ergebnisse be­ob­ach­tet. Bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie (n = 430, unabhängige Auswertung der Population) betrug das mediane progressionsfreie Überleben PFS im Pe­me­tre­xed Mylan-Arm 4,4 Monate und 1,8 Monate im Placebo-Arm, Hazard-Ratio = 0,47, 95% CI: 0,37-0,60, p = 0,00001. Das mediane Überleben (OS) bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie (n = 481) betrug im Pe­me­tre­xed Mylan-Arm 15,5 Monate und im Placebo-Arm 10,3 Monate, Hazard-Ratio = 0,70, 95% CI: 0,56- 0,88, p = 0,002). Bei Berücksichtigung der Induktionsphase betrug das mediane Überleben bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie 18,6 Monate unter Pe­me­tre­xed Mylan und 13,6 Monate unter Placebo (Hazard-Ratio = 0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p = 0,002).

Bei Patienten mit plattenepithelialer Histologie deutete sich hinsichtlich des PFS und des OS kein Vorteil von Pe­me­tre­xed Mylan ge­genüber Placebo an.

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Hinblick auf das Verträglichkeitsprofil von Pe­me­tre­xed Mylan in den Histologie-Subgruppen be­ob­ach­tet.

JMEN: Kaplan Meier Plots des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Überlebens (OS) unter Pe­me­tre­xed Mylan versus Placebo bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie:

PARAMOUNT
Eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3 Studie (PARAMOUNT) verglich die Wirk­samkeit und Verträglichkeit ei­ner Erhaltungstherapie mit Pe­me­tre­xed Mylan plus bestmöglicher supportiver Therapie (BSC = Best supportive care) (n = 359) mit der von Placebo plus BSC (n = 180) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem (Stadium IV) nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), mit Ausnahme von überwiegender plattenepithelialer Histologie, bei denen nach 4 Zyklen ei­ner first-line Doublet- Therapie (Induktionstherapie) mit Pe­me­tre­xed Mylan in Kombination mit Cis­pla­tin keine Progression aufgetreten war. Von den 939 Patienten, die als Induktionstherapie Pe­me­tre­xed Mylan in Kombination mit Cis­pla­tin erhielten, wurden 539 Patienten auf eine Erhaltungstherapie mit Pe­me­tre­xed Mylan oder Placebo randomisiert. Von diesen ran­do­mi­sier­ten Patienten hatten 44,9 % ein komplettes/par­tielles Ansprechen und 51,9 % eine stabile Er­krankung nach der Induktionstherapie Pe­me­tre­xed Mylan plus Cis­pla­tin gezeigt. Für eine Ran­do­mi­sie­rung auf eine Erhaltungstherapie mussten die Patienten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1 aufweisen. Die durchschnittliche (median) Zeit vom Start der Induktionstherapie Pe­me­tre­xed Mylan plus Cis­pla­tin und dem Start der Erhaltungstherapie betrug 2,96 Monate in beiden Be­handlungsarmen im Pe­me­tre­xed- wie auch Placebo-Arm. Die ran­do­mi­sier­ten Patienten erhielten die Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der Er­krankung. Wirk­samkeit und Verträglichkeit wurden ab dem Zeitpunkt der Ran­do­mi­sie­rung bewertet, die im Anschluss an die first-line Therapie (Induktionstherapie) erfolgte. Im Median erhielten die Patienten 4 Zyklen in der Erhaltungstherapie mit Pe­me­tre­xed Mylan und 4 Zyklen mit Placebo. Insgesamt erhielten 169 Patienten (47,1 %) ≥ 6 Zyklen Pe­me­tre­xed Mylan Erhaltungstherapie, ent­sprechend insgesamt mindestens 10 komplette Zyklen Pe­me­tre­xedMylan.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Pe­me­tre­xed Mylan Arm ge­genüber dem Placebo-Arm (n = 472, unabhängige Auswertung der Population, median 3,9 Monate vs. 2,6 Monate, ent­sprechend) (Hazard- Ratio = 0,64, 95% CI: 0,51-0,81, p = 0,0002). Die unabhängige Beurteilung der Scans der Patienten bestätigte die Ergebnisse des progressionsfreien Überlebens der Prüferbewertung. Für die ran­do­mi­sier­ten Patienten betrug die mediane Prüfer-ermit­telte PFS, ermit­telt vom Beginn der Pe­me­tre­xed Mylan plus Cis­pla­tin first-line Induktionstherapie, 6,9 Monate im Pe­me­tre­xed Mylan-Arm und 5,6 Monate im Placebo-Arm (Hazard-Ratio = 0,59, 95% CI = 0,47-0,74).

Nach ei­ner Induktionstherapie mit Pe­me­tre­xed Mylan/Cis­pla­tin (4 Zyklen), war die Be­handlung mit Pe­me­tre­xed Mylan ge­genüber Placebo für das Gesamtüberleben (OS) statistisch überlegen (Median 13,9 Monate versus 11,0 Monate, Hazard-Ratio = 0,78, 95%, CI = 0,64-0,96, p=0,0195). Zum Zeitpunkt dieser finalen Analyse zum Überleben waren 28,7% der Patienten im Pe­me­tre­xed Mylan-Arm am Leben bzw. „lost to follow up“, im Vergleich zu 21,7% im Placebo-Arm. Die relative Effektivität ei­ner Pe­me­tre­xed Mylan-Be­handlung war zwischen den Untergruppen (einschließlich Krankheitsstadium, Ansprechen auf die Induktionstherapie, ECOG PS, Raucherstatus, Geschlecht, Histologie und Alter) konsistent und ähnlich der in nicht-adjustierten OS- und PFS- Analysen be­ob­ach­teten. Die 1- und 2-Jahres Überlebensraten für Pe­me­tre­xed Mylan-Patienten betrugen 58% bzw. 32% im Vergleich zu 45% bzw. 21% für Placebo-Patienten. Gerechnet ab Beginn der Pe­me­tre­xed Mylan/Cis­pla­tin Erstlinien-Induktionstherapie betrug das mediane Überleben (OS) von Patienten im Pe­me­tre­xed Mylan-Arm 16,9 Monate und im Placebo-Arm 14,0 Monate (Hazard-Ratio = 0,78, 95% CI = 0,64-0,96). Der Prozentsatz von Patienten, die eine Be­handlung nach Beendigung der Studientherapie erhielten, betrug 64,3% für Pe­me­tre­xed Mylan und 71,7% für Placebo.

PARAMOUNT: Kaplan Meier Plots des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Überlebens (OS) bei fortgeführter Pe­me­tre­xed Mylan Be­handlung als Erhaltungstherapie versus Placebo bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie (berechnet nach Ran­do­mi­sie­rung)

progressionsfreies Überleben (PFS) Überleben (OS)

Die Pe­me­tre­xed Mylan Erhaltungstherapie zeigte in beiden Studien JMEN und PARAMOUNT ein ähnliches Verträglichkeitsprofil.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pe­me­tre­xed nach Gabe als Mo­notherapeutikum wurden bei 426 Krebspatienten mit ver­schie­de­nen so­liden Tumoren in Dosen von 0,2 bis 838 mg/m² in Infusionen über einen Zeitraum von 10 Minuten untersucht. Das Verteilungsvolumen im Steady-state beträgt 9 l/m². Nach Ergebnissen aus in vitro Studien wird Pe­me­tre­xed zu et­wa 81 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. Die Bindung wurde durch unterschiedliche Grade ei­ner Niereninsuffizienz nicht nennenswert beeinflusst. Pe­me­tre­xed wird in eingeschränktem Maße hepatisch metabolisiert. Pe­me­tre­xed wird haupt­säch­lich unverändert im Urin ausgeschieden und 70 % bis 90 % der verabreichten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung unverändert im Urin wiedergefunden. In vitro Studien zeigen, dass Pe­me­tre­xed aktiv über OAT3 (Organo-Anion Transporter) sezerniert wird. Pe­me­tre­xed hat eine Gesamtclearance von 91,8 ml/min und die Halbwertzeit im Plasma beträgt 3,5 Stunden bei Patienten mit normaler Nierenfuntion (Krea­tinin- Clearance 90 ml/min). Die interindividuelle Variabilität der Clearance ist mit 19,,3 % gering. Die Gesamtexposition mit Pe­me­tre­xed (AUC) und die maximale Plasmakon­zentration erhöhen sich proportional mit der Dosis. Die Pharmakokinetik von Pe­me­tre­xed bleibt über mehrere Be­handlungszyklen unverändert.

Die Pharmakokinetik von Pe­me­tre­xed wird von gleichzeitig verabreichtem Cis­pla­tin nicht beeinflusst. Die orale Gabe von Fol­säu­re und die intramuskuläre Gabe von Vi­ta­min B₁₂ verändern nicht die Pharmakokinetik von Pe­me­tre­xed.

Die Anwendung von Pe­me­tre­xed in trächtigen Mäusen führte zu ei­nem verringerten Geburtsgewicht, unvollständiger Ossifikation eini­ger Skelettstrukturen und Gaumenspalte.

Die Anwendung von Pe­me­tre­xed führte bei männlichen Mäusen zur Repro­duktionstoxizität mit et­was verringerter Fertilität und testikulärer Atrophie. In ei­ner Studie mit Beagle-Hunden, die für 9 Monate intravenöse Bo­lus-In­jektionen erhalten hatten, wurden testikuläre Ver­än­de­run­gen be­ob­ach­tet (Degeneration/Ne­kro­se des seminiferen Epithelgewebes). Dies lässt den Schluss zu, dass Pe­me­tre­xed die männliche Fertilität beeinträchtigen kann. Die weibliche Fertilität wurde nicht untersucht.

Pe­me­tre­xed wirkte sowohl im in vitro Chromosomenabberationstest in Ova­ri­al­zel­len des chi­nesischen Hams­ters als auch im Ames Test nicht mutagen. Pe­me­tre­xed wirkte im in vivo Micronu­cleus-Test in der Maus klastogen.

Es wurden keine Studien zur Bewertung des kanzerogenen Potenzials von Pe­me­tre­xed durchgeführt.

Ar­gi­nin
Cys­te­in
Pro­py­len­gly­col
Ci­tro­nen­säu­re
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Pe­me­tre­xed ist mit calciumhaltigen Lö­sungen inkompatibel, einschließlich Ringer-Lactat-Lö­sung und Ringer-Lö­sung. Da keine wei­te­ren Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Pe­me­tre­xed Mylan enthält Ar­gi­nin als sonstigen Be­stand­teil. Ar­gi­nin ist mit Cis­pla­tin inkompatibel und führt zu ei­nem Abbau von Cis­pla­tin. Dieses Arzneimit­tel darf nicht mit anderen Arzneimit­tel gemischt werden.

Intravenöse Zugänge sollten nach Gabe von Pe­me­tre­xed Mylan gespült werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche
24 Monate (100 mg/4 ml)
36 Monate (500 mg/20 ml)
36 Monate (1000 mg/40 ml)

Ver­dün­nte Lö­sung
Für Pe­me­tre­xed Mylan‑Infusionslösungen wurde die chemische und physikalische Stabilität bei Kühlschranktemperatur (2°C bis 8°C) für einen Zeitraum von 24 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt unverzüglich anzuwenden. Sofern nicht unverzüglich an­ge­wendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und die Bedingungen nach der Zu­be­reitung in der Ve­rantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2°C bis 8°C nicht überschreiten. Vor Licht geschützt aufbewahren.

Unge­öff­nete Durchstechflasche
Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Pe­me­tre­xed Mylan wird in Durchstechflaschen Glasart I mit 4 ml, 20 ml oder 40 ml Konzentrat geliefert. Die Durchstechflaschen sind mit ei­nem Gum­mistopfen (Brombu­tyl), ei­nem Schnappdeckel und ei­ner Flip off Kappe verschlossen.

Eine Durchstechflasche mit 4 ml Konzentrat (elfenbeinfarbene Kappe) enthält 100 mg Pe­me­tre­xed (als Pe­me­tre­xed diarginin).

Eine Durchstechflasche mit 20 ml Konzentrat (elfenbeinfarbene Kappe) enthält 500 mg Pe­me­tre­xed (als Pe­me­tre­xed diarginin).

Eine Durchstechflasche mit 40 ml Konzentrat (elfenbeinfarbene Kappe) enthält 1000 mg Pe­me­tre­xed (als Pe­me­tre­xedd diarginin).

Packung mit 1 Durchstechflasche.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

1. Verwenden Sie die erforderliche aseptische Technik bei der Verdünnung von Pe­me­tre­xed für die Anwendung als Lö­sung zur intravenösen Infusion.

2. Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der notwendigen Durchstechflaschen von Pe­me­tre­xed Mylan. Jede Durchstechflasche enthält einen Überschuss an Pe­me­tre­xed, um die Entnahme der angegebenen Men­ge zu ermöglichen.

3. Verdünnen Sie das benötigte Volumen an Pe­me­tre­xed-Lö­sung mit 5%iger Dex­tro­se- oder 0,9%iger Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung ohne Kon­ser­vie­rungs­mit­tel auf 100 ml Gesamtvolumen. Diese Lö­sung ist anschließend mit­tels intravenöser Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten zu verabreichen.

4. Pe­me­tre­xed-Infusionslösungen, die wie oben angegeben zubereitet wurden, sind kompatibel mit Poly­vi­nyl­chlo­rid- und Poly­olefin-be­schich­teten Infusionssets und –beuteln

5. Parenteral zu applizierende Arzneimit­tel müssen vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbung kontrolliert werden. Nicht anwenden, wenn Partikel sichtbar sind.

6. Pe­me­tre­xed-Lö­sungen sind zur Einmalanwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen für zytotoxische Mittel zu beseitigen.

Zu­be­reitung und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung: Wie bei anderen potenziell toxischen Onkolytika muss die Handhabung und Zu­be­reitung von Pe­me­tre­xed-Infusionslösungen mit Vorsicht geschehen. Die Verwendung von Handschuhen wird empfohlen. Sollte eine Pe­me­tre­xed-Lö­sung in Kontakt mit der Haut kommen, waschen Sie die Haut sofort und gründlich mit Was­ser und Sei­fe. Wenn Pe­me­tre­xed in Kontakt mit der Schleimhaut kommt, gründlich mit Was­ser spülen. Pe­me­tre­xed wirkt nicht blasenbildend. Es gibt kein spezielles Antidot für Ex­tra­va­sate von Pe­me­tre­xed. Bis heute gibt es nur wenige Berichte über Ex­tra­va­sate von Pe­me­tre­xed, welche von den Prüfern nicht als schwerwiegende eingestuft wurden. Ex­tra­va­sate von Pe­me­tre­xed sollten mit den üblichen lokalen Standardmethoden für Ex­tra­va­sate anderer nicht‑blasenbildender Arzneimit­tel behandelt werden.