Olmesardipin Mylan plus Filmtabletten

Be­handlung der es­sen­zi­el­len Hypertonie.

Zusatztherapie
Olmesardipin Mylan plus ist indiziert bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck mit ei­ner Kombination von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und Am­lo­di­pin, eingenommen in Form ei­ner Zweierkombination, nicht aus­reichend kontrolliert werden kann.

Substitutionstherapie
Olmesardipin Mylan plus ist indiziert zur Substitutionstherapie bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck mit ei­ner Kombination von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, eingenommen in Form ei­ner Zweierkombination (Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und Am­lo­di­pin oder Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid) und ei­nes Mo­nopräparates (Hy­dro­chlo­ro­thi­azid oder Am­lo­di­pin), aus­reichend kontrolliert wird.

Dosierung

Erwachsene
Die empfohlene Dosierung von Olmesardipin Mylan plus beträgt eine Ta­blet­te täglich.

Zusatztherapie
Olmesardipin Mylan plus 20 mg/5 mg/12,5 mg Film­ta­blet­ten
Olmesardipin Mylan plus 20 mg/5 mg/12,5 mg kann bei Patienten an­ge­wendet werden, deren Blutdruck mit 20 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und 5 mg Am­lo­di­pin, eingenommen als Zweierkombination, nicht aus­reichend kontrolliert werden kann.

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/5 mg/12,5 mg Film­ta­blet­ten
Olmesardipin Mylan plus 40 mg/5 mg/12,5 mg kann bei Patienten an­ge­wendet werden, deren Blutdruck mit 40 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und 5 mg Am­lo­di­pin, eingenommen als Zweierkombination, oder mit Olmesardipin Mylan plus 20 mg/5 mg/12,5 mg nicht aus­reichend kontrolliert werden kann.

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/5 mg/25 mg Film­ta­blet­ten
Olmesardipin Mylan plus 40 mg/5 mg/25 mg kann bei Patienten an­ge­wendet werden, deren Blutdruck mit Olmesardipin Mylan plus 40 mg/5 mg/12,5 mg nicht aus­reichend kontrolliert werden kann.

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/10 mg/12,5 mg Film­ta­blet­ten
Olmesardipin Mylan plus 40 mg/10 mg/12,5 mg kann bei Patienten an­ge­wendet werden, deren Blutdruck mit 40 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und 10 mg Am­lo­di­pin, eingenommen als Zweierkombination, oder mit Olmesardipin Mylan plus 40 mg/5 mg/12,5 mg nicht aus­reichend kontrolliert werden kann.

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/10 mg/25 mg Film­ta­blet­ten
Olmesardipin Mylan plus 40 mg/10 mg/25 mg kann bei Patienten an­ge­wendet werden, deren Blutdruck mit Olmesardipin Mylan plus 40 mg/10 mg/12,5 mg oder mit Olmesardipin Mylan plus 40 mg/5 mg/25 mg nicht aus­reichend kontrolliert werden kann.

Eine stufenweise Ti­tration der Dosis der Einzelkomponenten wird vor dem Wechsel zur Dreierkombination empfohlen. Wenn klinisch vertretbar, kann ein direkter Wechsel von der Zweierkombination zur Dreierkombination erwogen werden.

Substitutionstherapie
Patienten, deren Blutdruck mit gleichbleibenden Dosen von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid eingestellt ist, die zur glei­chen Zeit in Form ei­ner Zweierkombination (Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und Am­lo­di­pin oder Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid) und ei­nes Mo­nopräparates (Hy­dro­chlo­ro­thi­azid oder Am­lo­di­pin) eingenommen werden, kön­nen auf Olmesardipin Mylan plus mit den ent­sprechenden Dosen der einzelnen Komponenten umgestellt werden.

Die maximal empfohlene Tagesdosis von Olmesardipin Mylan plus beträgt 40 mg/10 mg/25 mg.

Ältere Men­schen (65 Jahre oder älter)
Vorsicht ist bei älteren Men­schen geboten, insbesondere bei der maximalen Tagesdosis von Olmesardipin Mylan plus von 40 mg/10 mg/25 mg. Der Blutdruck sollte hier häufiger kontrolliert werden.

Eine Dosis­er­höhung sollte bei älteren Men­schen mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Über die Be­handlung von Patienten über 75 Jahre mit Olmesardipin Mylan plus liegen nur sehr begrenzt Daten vor. Äußerste Vorsicht, einschließlich ei­ner häufigeren Blutdruckkontrolle, wird empfohlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance 30 ‑ 60 ml/min) beträgt die maximale Dosis Olmesardipin Mylan plus 20 mg/5 mg/12,5 mg, da bei dieser Patientengruppe nur begrenzte Er­fahrungen mit ei­ner Dosierung von 40 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil vorliegen.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Überwachung der Serum-Ka­li­um- und Serum-Krea­tinin-Spiegel angeraten.

Olmesardipin Mylan plus ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance <30 ml/min) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Le­berfunktion sollte Olmesardipin Mylan plus mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei mäßig eingeschränkter Le­berfunktion sollte die maximale Tagesdosis von Olmesardipin Mylan plus 20 mg/5 mg/12,5 mg nicht überschritten werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion ist eine engmaschige Überwachung des Blutdrucks und der Nierenfunktion angeraten.

Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion ist die Halbwertszeit von Am­lo­di­pin, wie von allen Cal­ciumkanalblockern, erhöht. Da keine Dosierungsempfehlungen festgelegt werden konnten, sollte Olmesardipin Mylan plus bei diesen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Bei stark eingeschränkter Le­berfunktion wurde die Pharmakokinetik von Am­lo­di­pin nicht untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion sollte mit der nied­rigsten Am­lo­di­pin-Dosis begonnen und langsam titriert werden.

Die Anwendung von Olmesardipin Mylan plus bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2) sowie bei Cholestase oder Gallenwegsobstruktionen (siehe Abschnitt 4.3) ist kon­tra­in­di­ziert.

Kinder und Jugendliche
Olmesardipin Mylan plus wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da keine Daten zur Sicherheit und Wirk­samkeit vorliegen.

Art der Anwendung
Die Ta­blet­ten sollten mit ei­ner aus­rei­chen­den Men­ge Flüs­sig­keit (z. B. ei­nem Glas Was­ser) eingenommen werden. Sie sollten nicht gekaut und täglich zur selben Tageszeit eingenommen werden.

Olmesardipin Mylan plus kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe, ge­gen Dihydropyridinderivate oder ge­gen andere Sulfonamid-Derivate (da Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ein Sulfonamid-Derivat ist) oder ge­gen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Stark eingeschränkte Nierenfunktion (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Therapieresistente Hypokaliämie, Hyper­kalz­ämie, Hypo­na­tri­ämie und symptomatische Hyperurikämie.

Stark eingeschränkte Le­berfunktion, Cholestase und Gallenwegsobstruktionen (siehe Abschnitt 5.2).

Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Die gleichzeitige Anwendung von Olmesardipin Mylan plus mit Alis­ki­ren-haltigen Arzneimit­teln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m²) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Olmesardipin Mylan plus ist, aufgrund des enthaltenen Am­lo­di­pins, auch kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit:

• Schock (inklusive kardiogener Schock).

• Schwerer Hypotonie.

• Linksven­trikulärer Abflussbehinderung (z. B. hochgradige Aortenstenose).

• Hämodynamisch instabiler Herzinsuffizienz nach ei­nem aku­ten Myo­kard­infarkt.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid
Akute Atemwegstoxizität
Es wurden sehr seltene schwere Fälle von aku­ter Atemwegstoxizität, einschließlich des aku­ten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Olmesardipin Mylan plus abgesetzt und eine ange­mes­sene Be­handlung eingeleitet werden. Hy­dro­chlo­ro­thi­azid darf nicht bei Patienten an­ge­wendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Patienten mit Volumenmangel oder Na­tri­ummangel
Eine symptomatische Hypotonie kann, insbesondere nach der ersten Dosis, bei Patienten auftreten, bei denen ein Volumen- und/oder Na­tri­ummangel aufgrund ei­ner hochdosierten Diuretikabehandlung, salzarmer Diät, Durchfall oder Erbrechen vorliegt. Es wird empfohlen, einen Volumen- und/oder Na­tri­ummangel vor Anwendung von Olmesardipin Mylan plus zu korrigieren oder bei Be­handlungsbeginn eine engmaschige me­di­zinische Überwachung vorzunehmen.

Andere Zustände mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion haupt­säch­lich von der Ak­ti­vi­tät des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z. B. Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz oder zugrundeliegender Nierenerkrankung, einschließlich Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se), wurde eine Be­handlung mit anderen Arzneimit­teln, die dieses System beeinflussen, mit aku­ter Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder in seltenen Fällen ei­nem aku­ten Nie­ren­ver­sa­gen in Zusammenhang gebracht.

Renovaskuläre Hypertonie
Werden Patienten mit bilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere mit Arzneimit­teln behandelt, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, be­steht ein erhöhtes Risiko ei­ner schweren Hypotonie und ei­ner Niereninsuffizienz.

Eingeschränkte Nierenfunktion und Nie­ren­trans­plan­tation
Wird Olmesardipin Mylan plus bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion an­ge­wendet, wird eine regelmäßige Kontrolle der Serum-Ka­li­um- und Serum-Krea­tinin-Spiegel empfohlen.

Die Anwendung von Olmesardipin Mylan plus bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance <30 ml/min) ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Eine mit Thiazid-Diuretika in Zusammenhang stehende Azotämie kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auftreten.

Bei ei­nem offensichtlichen Fortschreiten der Niereninsuffizienz ist eine sorgfältige Neubewertung der Therapie erforderlich, und ein Absetzen der Diuretika-Therapie sollte in Erwägung gezogen werden.

Es liegen keine Er­fahrungen zur Anwendung von Olmesardipin Mylan plus bei Patienten vor, die kürzlich eine Nie­ren­trans­plan­tation erhalten haben, oder bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (d. h. Krea­tinin-Clearance <12 ml/min.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit ei­ner dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion ist die Exposition ge­genüber Am­lo­di­pin und Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil erhöht (siehe Abschnitt 5.2).

Darüber hinaus kön­nen bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion oder fortgeschrittener Le­bererkrankung geringfügige Änderungen des Flüs­sig­keitshaushaltes und Elek­tro­lyt­gleichgewichts während der Be­handlung mit Thiazid-Diuretika zu ei­nem Coma hepaticum führen.

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Le­berfunktion sollte Olmesardipin Mylan plus mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion sollte die Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil-Dosis 20 mg nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion sollte die Therapie mit Am­lo­di­pin am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden. Sowohl bei Therapiebeginn als auch bei ei­ner Dosis­er­höhung sollte mit Vorsicht vorgegangen werden.

Die Anwendung von Olmesardipin Mylan plus bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion, Cholestase oder Gallenwegsobstruktion ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Aorten- oder Mi­tral­klap­pen­ste­no­se, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie
Bei Patienten mit Aorten- oder Mi­tral­klap­pen­ste­no­se oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie ist aufgrund des in Olmesardipin Mylan plus enthaltenen Am­lo­di­pins, wie auch bei allen anderen Vasodilatatoren, besondere Vorsicht angezeigt.

Primärer Aldosteronismus
Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertensiva an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin- Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Olmesardipin Mylan plus bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Metabolische und endokrine Effekte
Die Be­handlung mit ei­nem Thiazid-Diuretikum kann die Glu­ko­setoleranz beeinträchtigen. Bei Diabetes-Patienten kann eine Dosis­an­pas­sung von In­su­lin oder oralen Antidiabetika erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5). Ein latenter Diabetes mellitus kann unter Thiazid-Therapie manifest werden.

Erhöhungen der Cholesterin- und der Triglyzeridspiegel sind unerwünschte Wirkungen, die bekanntermaßen mit ei­ner Thiazid-Diuretika-Therapie in Verbindung gebracht werden.

Bei einigen Patienten kann unter Be­handlung mit Thiazid-Diuretika eine Hyperurikämie auftreten oder ein Gichtanfall ausgelöst werden.

Störungen des Elek­tro­lyt­haus­halts
Wie bei jedem Patienten unter Diuretika-Therapie sollten regelmäßig in geeigneten Abständen die Serum-Elek­tro­lyte bestimmt werden.

Thiazide, Hy­dro­chlo­ro­thi­azid eingeschlossen, kön­nen eine Störung des Flüs­sig­keits- oder Elek­tro­lyt­haus­halts verursachen (einschließlich Hypokaliämie, Hypo­na­tri­ämie und hypochlorämische Alkalose). Warnzeichen für Störungen im Flüs­sig­keits- oder Elek­tro­lyt­haus­halt sind: tro­ckener Mund, Durst, Schwächegefühl, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder ‑krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gas­tro­in­tes­ti­nale Störungen, wie Übelkeit oder Erbrechen (siehe Abschnitt 4.8).

Das Risiko ei­ner Hypokaliämie ist am größten bei Patienten mit Le­berzirrhose, bei Patienten unter for­cier­ter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elek­tro­lytzufuhr und bei Patienten unter gleichzeitiger Be­handlung mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5).

Umgekehrt kann es aufgrund des Antagonismus an den Angiotensin-II-Re­zep­tor­en (AT₁) durch die Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil-Komponente in Olmesardipin Mylan plus zu ei­ner Hyperkaliämie kommen, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Herzinsuffizienz und/oder Diabetes mellitus. Eine engmaschige Überwachung der Serumkaliumspiegel wird bei Risikopatienten empfohlen. Ka­li­umsparende Diuretika, Ka­li­umergänzungspräparate oder kaliumhaltige Sal­zersatzpräparate und andere Arzneimit­tel, die die Serumkaliumspiegel erhöhen kön­nen (z. B. He­pa­rin), sollten nur mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle der Ka­li­umspiegel zusammen mit Olmesardipin Mylan plus gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es gibt keine Hinweise, dass Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil eine Diuretika-induzierte Hypo­na­tri­ämie verringern oder verhindern könnte. Ein Chloridmangel ist im Allgemeinen leicht ausgeprägt und bedarf nor­mal­erweise kei­ner Be­handlung.

Thiazide kön­nen die renale Cal­cium­aus­scheidung vermindern und zu ei­ner vorübergehenden und leichten Erhöhung des Serum-Cal­cium-Spiegels führen, ohne dass Störungen des Cal­ciumstoffwechsels bekannt sind.

Eine Hyper­kalz­ämie kann ein Hinweis auf einen versteckten Hyperpa­ra­thy­reoidismus sein. Thiazide sollten vor Durchführung ei­nes Funktionstests der Nebenschilddrüsen abgesetzt werden.

Thiazide erhöhen nachweislich die renale Ma­gne­si­umausscheidung, was zu ei­ner Hypomagnesiämie führen kann.

Bei ödematösen Patienten kann es bei Hitze zu ei­ner Verdünnungshyponatriämie kommen.

Li­thi­um
Wie bei anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) wird eine gleichzeitige Anwendung von Olmesardipin Mylan plus und Li­thi­um nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Herzinsuffizienz
Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems kön­nen bei empfindlichen Patienten Ver­än­de­run­gen der Nierenfunktion auftreten.

Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion möglicherweise von der Ak­ti­vi­tät des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt, wird die Be­handlung mit ACE-Hem­mern und Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und (selten) mit aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen und/oder Tod in Zusammenhang gebracht.

Bei der Be­handlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. In ei­ner placebokontrollierten Langzeitstudie mit Am­lo­di­pin bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III und IV) gab es im Vergleich zur Placebo-Grup­pe in der Am­lo­di­pin-Grup­pe ver­mehrte Berichte von Lungenödemen (siehe Abschnitt 5.1). Cal­ciumkanalblocker, einschließlich Am­lo­di­pin, sollten bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Er­eignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen kön­nen.

Sprue-ähnliche Enteropathie
In sehr seltenen Fällen wurden bei Patienten, die Olmesartan einnahmen, einige Monate bis Jahre nach Therapiebeginn schwere, chronische Di­ar­rhö­en mit erheblichem Gewichtsverlust berichtet, die möglicherweise auf eine lokale, verzögerte Über­emp­find­lich­keitsreaktion zurückzuführen sind. Intestinale Biopsien bei diesen Patienten wiesen häufig eine Zottenatrophie auf. Falls ein Patient während der Be­handlung mit Olmesartan die beschriebenen Symptome entwickelt, und falls keine andere offensichtliche Ätiologie vorliegt, sollte die Be­handlung mit Olmesartan sofort und dauerhaft beendet werden. Falls sich die Durchfälle innerhalb ei­ner Woche nach Be­handlungsende nicht bessern, sollte wei­te­rer fachärztlicher Rat (z. B. ei­nes Gastroenterologen) in Betracht gezogen werden.

Ader­haut­er­guss (choroidaler Erguss), aku­te Myopie und sekundäres Eng­win­kel­glau­kom
Das Sulfonamid Hy­dro­chlo­ro­thi­azid kann eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu ei­nem Ader­haut­er­guss mit Gesichtsfelddefekt, aku­ter transienter Myopie und aku­tem Eng­win­kel­glau­kom führen kann. Symptome wie eine akut einsetzende verminderte Sehschärfe oder Au­gen­schmerzen kön­nen typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Be­handlungsbeginn auftreten. Ein unbehandeltes aku­tes Eng­win­kel­glau­kom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Als Erstmaßnahme ist Hy­dro­chlo­ro­thi­azid so schnell wie möglich abzusetzen. Umgehende me­di­zinische oder operative Be­handlungen müssen in Betracht gezogen werden, wenn der in­tra­oku­lare Druck außer Kontrolle bleibt. Risikofak­toren für die Entwicklung ei­nes aku­ten Eng­win­kel­glau­koms kön­nen auch bekannte Sulfonamid- oder Penicillinallergien sein (siehe Abschnitt 4.8).

Intestinales Angioödem
Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, [einschließlich Olmesartan] behandelt wurden, wurde über in­tes­ti­nale Angio­ödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein in­tes­ti­nales Angioödem diagnostiziert wird, sollte Olmesartan abgesetzt und eine ange­mes­sene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.

Schwangerschaft
Eine Be­handlung mit Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alterna­ti­ve blutdrucksenkende Be­handlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Be­handlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Be­handlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Kinder und Jugendliche
Olmesardipin Mylan plus ist für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht indiziert.

Ältere Men­schen
Bei älteren Men­schen sollten Dosis­er­höhungen mit Vorsicht vorgenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Photosensibilität
Unter Thiazid-Diuretika wurde über Fälle von Photosensibilitätsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn während der Be­handlung mit Olmesardipin Mylan plus Photosensibilitätsreaktionen auftreten, wird empfohlen, die Be­handlung abzubrechen. Wenn die erneute Gabe ei­nes Diuretikums für notwendig erachtet wird, wird empfohlen, die dem Licht ausgesetzten Hautareale vor der Sonne oder vor künstlichen UVA-Strahlen zu schützen.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs
In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid (HCTZ) be­ob­ach­tet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Haut­ver­änderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition ge­genüber Sonnenlicht und UV-Strahlung oder im Fall ei­ner Exposition Verwendung ei­nes ange­mes­senen Sonnenschutzes. Verdächtige Haut­ver­änderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Andere
Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimit­tel könnte ein übermä­ßi­ger Blutdruckabfall bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder ischämischer cerebrovaskulärer Er­krankung zu ei­nem Myo­kard­infarkt oder Schlaganfall führen.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auf Hy­dro­chlo­ro­thi­azid kön­nen bei Patienten mit oder ohne Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese auftreten, sind jedoch wahrscheinlicher bei Patienten mit ent­sprechender Vorgeschichte.

Eine Verschlechterung oder Aktivierung ei­nes systemischen Lupus erythematodes wurde unter Anwendung von Thiazid-Diuretika berichtet.

Wie bei allen anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist der blutdrucksenkende Effekt von Olmesartan bei Patienten schwarzer Hautfarbe et­was geringer als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe. Jedoch wurde in der einen von drei klinischen Studien mit Olmesardipin Mylan plus, die Patienten mit schwarzer Hautfarbe einschloss (30%), dieser Effekt nicht be­ob­ach­tet, siehe auch Abschnitt 5.1.

Olmesardipin Mylan plus enthält Lac­to­se
Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Olmesardipin Mylan plus nicht einnehmen.

Doping:
Die Anwendung des Arzneimit­tels Olmesardipin Mylan plus kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Olmesardipin Mylan plus als Dopingmit­tel kann zu ei­ner Gefährdung der Gesundheit führen.

Mögliche Wechselwirkungen im Zusammenhang mit der Wirkstoffkombination Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid

Die gleichzeitige Anwendung fol­gen­der Arzneimit­tel wird nicht empfohlen

Li­thi­um
Bei gleichzeitiger Anwendung von Li­thi­um und ACE-Hem­mern, selten bei Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, ist eine reversible Erhöhung der Serum-Li­thi­um-Kon­zen­tra­tio­nen und der Toxizität berichtet worden. Zusätzlich verringern Thiazide die renale Clearance von Li­thi­um und kön­nen infolgedessen das Risiko ei­ner Li­thi­umintoxikation erhöhen. Die Anwendung der Kombination aus Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid zusammen mit Li­thi­um wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). In den Fällen, in denen sich die gleichzeitige Anwendung als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Kontrolle des Serum-Li­thi­um-Spiegels empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung fol­gen­der Arzneimit­tel ist mit Vorsicht durchzuführen

Ba­clo­fen
Eine Verstärkung der antihypertensiven Wirkung kann auftreten.

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs)
NSAIDs (d. h. Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re [>3 g/Tag], COX-2-Hem­mer und nicht­se­lek­tive NSAIDs) kön­nen die antihypertensive Wirkung von Thiazid-Diuretika und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten abschwächen.

Bei manchen Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (z. B. de­hy­drierte Patienten oder ältere Men­schen mit beeinträchtigter Nierenfunktion) kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Wirk­stof­fen, die die Cyclooxygenase hemmen, zu ei­ner wei­te­ren Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich ei­nes möglichen aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens, welches meistens reversibel ist. Daher ist die Kombination mit Vorsicht anzuwenden, insbesondere bei älteren Men­schen. Die Patienten sollten aus­reichend mit Flüs­sig­keit versorgt werden, eine Überprüfung der Nierenfunktion zu Be­handlungsbeginn und danach regelmäßig wird empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung fol­gen­der Arzneimit­tel ist zu berücksichtigen

Amifostin
Eine Verstärkung der antihypertensiven Wirkung kann auftreten.

Andere Antihypertensiva
Die blutdrucksenkende Wirkung der Kombination aus Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid kann durch gleichzeitige Anwendung anderer Antihypertensiva verstärkt werden.

Al­ko­hol, Barbiturate, Narkotika oder Antidepressiva
Eine Verstärkung ei­ner orthostatischen Hypotonie kann auftreten.

Mögliche Wechselwirkungen im Zusammenhang mit Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil

Die gleichzeitige Anwendung fol­gen­der Arzneimit­tel wird nicht empfohlen

ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren im Vergleich zur Anwendung ei­ner einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit ei­ner hö­he­ren Rate an unerwünschten Er­eignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und ei­ner Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Arzneimit­tel, die den Ka­li­umhaushalt beeinflussen
Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Ka­li­umergänzungspräparaten, kaliumhaltigen Sal­zersatzpräparaten oder anderen Arzneimit­teln, die den Ka­li­um-Spiegel erhöhen kön­nen (z. B. He­pa­rin, ACE-Hem­mer), kann zu ei­ner Erhöhung des Serum-Ka­li­um-Spiegels führen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn Arzneimit­tel, die den Serum-Ka­li­um-Spiegel beeinflussen, in Kombination mit Olmesardipin Mylan plus verschrieben werden müssen, wird eine regelmäßige Kontrolle des Serum-Ka­li­um-Spiegels empfohlen.

Zusätzliche Informationen

Gallen­säu­rebinder Co­le­se­ve­lam
Die gleichzeitige Einnahme des gallen­säu­rebindenden Wirk­stof­fes Co­le­se­ve­lamhy­dro­chlorid verringert die systemische Exposition und die maximale Plasmakon­zentration von Olmesartan und re­du­ziert die Halbwertszeit. Die Einnahme von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil mindestens 4 Stunden vor Co­le­se­ve­lamhy­dro­chlorid verminderte den Effekt der Wechselwirkung. Daher sollte eine Einnahme von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil im Abstand von mindestens 4 Stunden vor der Co­le­se­ve­lamhy­dro­chlorid-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Nach der Be­handlung mit ei­nem Antazidum (Alu­mi­ni­um-Ma­gne­si­um-Hy­droxid) wurde eine leichte Reduktion der Bioverfügbarkeit von Olmesartan be­ob­ach­tet.

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von War­farin oder die Pharmakokinetik von Di­go­xin.

Die gleichzeitige Anwendung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und Pra­va­sta­tin hatte bei gesunden Probanden keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik der beiden Wirkstoffe.

Olmesartan zeigte in vitro keinen klinisch relevanten inhibitorischen Effekt auf die menschlichen Cytochrom-P-450-En­zy­me 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 und hatte bei Ratten keinen oder einen minimalen Induktionseffekt auf die Cytochrom-P-450-Ak­ti­vi­tät. Es sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Olmesartan und Arzneimit­teln, die über die oben genannten Cytochrom-P-450-En­zy­me metabolisiert werden, zu erwarten.

Mögliche Wechselwirkungen im Zusammenhang mit Am­lo­di­pin

Die gleichzeitige Anwendung ist mit Vorsicht durchzuführen

Auswirkungen anderer Arzneimit­tel auf Am­lo­di­pin

CYP3A4-In­hi­bi­toren
Die gleichzeitige Anwendung von Am­lo­di­pin mit starken oder mäßigen CYP3A4-In­hi­bi­toren (Pro­te­aseinhibitoren, Azol-Antimykotika, Ma­kro­li­de wie z. B. Ery­thro­my­cin oder Clari­thro­mycin, Ve­ra­pa­mil oder Dil­tia­zem) kann zu ei­ner signifikanten Erhöhung der Am­lo­di­pin-Exposition führen. Die klinischen Konsequenzen der geänderten Pharmakokinetik kön­nen bei älteren Men­schen ausgeprägter sein. Es be­steht ein erhöhtes Risiko für Hypotonie. Eine engmaschige Überwachung der Patienten wird empfohlen und eine Dosis­an­pas­sung kann daher notwendig werden.

CYP3A4-Induktoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von bekannten CYP3A4-Induktoren kann es zu un­ter­schied­lichen Plasmaspiegeln von Am­lo­di­pin kommen. Somit sollte der Blutdruck überwacht und eine Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen Gabe insbesondere von starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Jo­han­nis­kraut [Hy­pe­ri­cum per­fora­tum]).

Die gleichzeitige Anwendung von Am­lo­di­pin mit Gra­pe­fruit oder Gra­pe­fruitsaft wird nicht empfohlen, weil dadurch die Bioverfügbarkeit von Am­lo­di­pin bei einigen Patienten erhöht sein kann. Dies würde zu ei­ner verstärkten Blutdrucksenkung führen.

Dan­tro­len (Infusion)
Im Tiermodell wurde nach Ver­ab­rei­chung von Ve­ra­pa­mil und intravenösem Dan­tro­len le­tales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie be­ob­ach­tet. Aufgrund des Hyperkaliämie-Risikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Cal­ciumkanalblockern wie Am­lo­di­pin bei den Patienten zu vermeiden, die empfänglich für eine maligne Hyper­ther­mie sind oder wegen ei­ner malignen Hyper­ther­mie behandelt werden.

Auswirkungen von Am­lo­di­pin auf andere Arzneimit­tel

Die blutdrucksenkende Wirkung von Am­lo­di­pin addiert sich zur blutdrucksenkenden Wirkung anderer Arzneimit­tel, die den Blutdruck senken.

Am­lo­di­pin beeinflusste in klinischen Wechselwirkungsstudien nicht die Pharmakokinetik von Ator­va­sta­tin, Di­go­xin oder War­farin.

Sim­va­sta­tin
Die gleichzeitige Einnahme wiederholter 10 mg Am­lo­di­pin-Dosen mit 80 mg Sim­va­sta­tin führte zu ei­ner 77%igen Erhöhung der Sim­va­sta­tin-Exposition im Vergleich zu Sim­va­sta­tin allein. Bei Patienten, die Am­lo­di­pin einnehmen, ist die Sim­va­sta­tin-Dosis auf 20 mg täglich zu begrenzen.

Ta­cro­li­mus
Es be­steht das Risiko ei­nes erhöhten Ta­cro­li­musspiegels im Blut bei gleichzeitiger Anwendung mit Am­lo­di­pin. Um eine Toxizität von Ta­cro­li­mus zu vermeiden, muss bei mit Ta­cro­li­mus behandelten Patienten, die Am­lo­di­pin erhalten, der Ta­cro­li­musspiegel im Blut überwacht und gegebenenfalls die Ta­cro­li­mus-Dosis angepasst werden.

Ci­clo­spo­rin
In ei­ner prospektiven Studie mit nierentransplantierten Patienten wurde bei Anwendung zusammen mit Am­lo­di­pin eine durchschnittlich 40-prozentige Erhöhung der Ci­clo­spo­rin-Talspiegel be­ob­ach­tet. Die gleichzeitige Anwendung der Film­ta­blet­te mit der Kombination aus Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid mit Ci­clo­spo­rin kann zu ei­ner erhöhten Ci­clo­spo­rinexposition führen. Während ei­ner gleichzeitigen Anwendung muss eine Überwachung der Ci­clo­spo­rin-Talspiegel erfolgen und, falls erforderlich, eine Dosisreduktion von Ci­clo­spo­rin vorgenommen werden.

Mögliche Wechselwirkungen im Zusammenhang mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid:

Die gleichzeitige Anwendung fol­gen­der Arzneimit­tel wird nicht empfohlen

Arzneimit­tel, die den Ka­li­umhaushalt beeinflussen
Die kaliuretische Wirkung von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid (siehe Abschnitt 4.4) kann durch die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimit­tel verstärkt werden, die einen Ka­li­umverlust und eine Hypokaliämie verursachen kön­nen (z. B. andere kaliuretische Diuretika, Laxanzien, Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, ACTH, Am­pho­te­ri­cin, Carbenoxolon, Penicillin-G [Ben­zyl­pe­ni­cil­lin-Na­tri­um] oder Sa­li­cyl­säu­rederivate). Die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung fol­gen­der Arzneimit­tel ist mit Vorsicht durchzuführen

Cal­cium­salze
Thiazid-Diuretika kön­nen zu ei­nem Anstieg der Serum-Cal­cium-Spiegel aufgrund ei­ner verminderten Ausscheidung führen. Falls die Verschreibung von Cal­ciumergänzungspräparaten erforderlich ist, sollten die Serum-Cal­cium-Spiegel überwacht und die Cal­ciumdosierung ent­sprechend angepasst werden.

Co­les­tyra­min und Colestipolharze
Die Resorption von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist in Gegenwart von Anionenaustauscherharzen beeinträchtigt.

Di­gi­ta­lisglykoside
Eine Thiazid-bedingte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten Di­gi­ta­lis-bedingter Herz­rhyth­mus­stö­run­gen begünstigen.

Arzneimit­tel, die durch eine Störung des Serum-Ka­li­um-Haushalts beeinflusst werden
Eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums und des EKGs wird empfohlen, wenn die Kombination aus Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid gleichzeitig mit Arzneimit­teln an­ge­wendet wird, deren Wirkung durch Störungen im Serum-Ka­li­um-Haushalt beeinflusst wird (z. B. Di­gi­ta­lisglykoside und Anti­ar­rhyth­mika) bzw. mit den nachfolgend aufgeführten Tor­sa­des-de-pointes (ven­trikuläre Tachykardie)-induzierenden Arzneimit­teln (einschließlich eini­ger Anti­ar­rhyth­mika), wobei eine Hypokaliämie ein prä­dis­po­nierender Faktor für das Auftreten von Tor­sa­des-de-pointes (ven­trikuläre Tachykardie) ist:

• Klasse-Ia-Anti­ar­rhyth­mika (z. B. Chinidin, Hy­drochinidin, Disopyramid)

• Klasse-III-Anti­ar­rhyth­mika (z. B. Amio­da­ron, So­ta­lol, Dofetilid, Ibutilid)

• Einige Antipsy­chotika (z. B. Thio­ri­da­zin, Chlorpromazin, Le­vo­me­pro­ma­zin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sul­pi­rid, Sultoprid, Ami­sul­prid, Tia­prid, Pimozid, Ha­lo­pe­ri­dol, Dro­pe­ri­dol)

• Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Ery­thro­my­cin intravenös, Ha­lo­fan­trin, Mi­zo­las­tin, Pentamidin, Sparfloxazin, Terfenadin, Vincamin intravenös).

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin)
Die Wirkung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien kann durch Hy­dro­chlo­ro­thi­azid verstärkt werden.

Anticho­linergika (z. B. Atro­pin, Bi­pe­ri­den)
Die Bioverfügbarkeit von Diuretika vom Thiazid-Typ kann durch eine Verringerung der Magen- und Darmmotilität und eine Verlangsamung der Magenentleerung erhöht werden.

Antidiabetika (orale Arzneimit­tel und In­su­lin)
Die Be­handlung mit ei­nem Thiazid-Diuretikum kann die Glu­ko­setoleranz beeinflussen. Eine Dosis­an­pas­sung des Antidiabetikums kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Met­for­min
Met­for­min sollte mit Vorsicht an­ge­wendet werden aufgrund des Risikos ei­ner Lak­tat­azi­do­se, induziert durch ein mögliches funktionelles Nie­ren­ver­sa­gen, das mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid in Verbindung gebracht wird.

Betablocker und Di­azo­xid
Die hyperglykämische Wirkung von Be­ta­blo­ckern und Di­azo­xid kann durch Thiazide verstärkt werden.

Sympathomimetika (z. B. Nor­adre­na­lin)
Die Wirkung von Sympathomimetika kann abgeschwächt werden.

Arzneimit­tel, die zur Gicht-Be­handlung an­ge­wendet werden (z. B. Pro­be­ne­cid, Sulfinpyrazon und Allo­pu­ri­nol)
Eine Dosis­an­pas­sung von Urikosurika kann erforderlich sein, da Hy­dro­chlo­ro­thi­azid zu ei­ner Erhöhung des Harnsäurespiegels im Serum führen kann. Eine Erhöhung der Dosis von Pro­be­ne­cid oder Sulfinpyrazon kann notwendig sein. Die gleichzeitige Anwendung ei­nes Thiazids kann zu ei­ner erhöhten Inzidenz von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auf Allo­pu­ri­nol führen.

Amantadin
Thiazide kön­nen das Nebenwirkungsrisiko von Amantadin erhöhen.

Zytotoxische Arzneimit­tel (z. B. Cy­clo­phos­pha­mid, Me­tho­tre­xat)
Thiazide kön­nen die renale Ausscheidung zytotoxischer Arzneimit­tel verringern und deren myelosuppressive Wirkung verstärken.

Salicylate
Bei hochdosierter Salicylateinnahme kann Hy­dro­chlo­ro­thi­azid die toxische Wirkung der Salicylate auf das zen­tra­le Nervensystem verstärken.

Me­thyl­do­pa
In Einzelfällen wurde über hämolytische An­ämien nach gleichzeitiger Einnahme von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid und Me­thyl­do­pa berichtet.

Ci­clo­spo­rin
Die gleichzeitige Be­handlung mit Ci­clo­spo­rin kann das Risiko ei­ner Hyperurikämie und von Gicht-artigen Kom­plikationen erhöhen.

Te­tra­cyc­line
Die gleichzeitige Anwendung von Te­tra­cyc­linen und Thiaziden erhöht das Risiko ei­nes durch Te­tra­cyc­lin bedingten Anstiegs des Harnstoffs. Diese Interaktion gilt wahrscheinlich nicht für Do­xy­cyc­lin.

Schwangerschaft
Die Anwendung der Kombination aus Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist kon­tra­in­di­ziert während des zweiten und dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Aufgrund der Wirkungen der einzelnen Wirkstoffe dieses Kombinationsarzneimit­tels in der Schwangerschaft wird die Anwendung von Olmesardipin Mylan plus während des ersten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil

Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich ei­nes teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hem­mern während des ersten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von AIIRAs vorliegen, so be­stehen möglicherweise für diese Arzneimit­telklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Be­handlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydram­nion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nie­ren­ver­sa­gen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3).

Im Falle ei­ner Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten engmaschig auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid

Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu ei­ner Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fe­talen und neonatalen Auswirkungen, wie Ikterus, Störung des Elek­tro­lyt­haus­halts und Throm­bo­zyto­pe­nien kommen.

Aufgrund des Risikos ei­nes verringerten Plasmavolumens und ei­ner plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder ei­ner Prä­ek­lamp­sie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hy­dro­chlo­ro­thi­azid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Be­handlung möglich ist, angewandt werden.

Am­lo­di­pin

Die verfügbaren Daten über eine begrenzte Zahl von Schwangerschaften, in denen die Substanz eingenommen wurde, wiesen nicht darauf hin, dass Am­lo­di­pin oder andere Cal­ciumkanalblocker eine schädliche Wirkung auf die Gesundheit des Fetus haben. Allerdings be­steht das Risiko ei­ner pro­tra­hier­ten Geburt.

Stillzeit
In der Stillzeit wird die Kombination aus Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid nicht empfohlen; eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit ei­nem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Olmesartan wird in die Milch laktierender Ratten abgegeben. Es ist jedoch nicht bekannt, ob Olmesartan beim Men­schen in die Muttermilch übergeht.

Am­lo­di­pin geht beim Men­schen in die Muttermilch über. Der An­teil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird in ei­nem Interquartilbereich von 3-7% geschätzt, mit ei­nem Maximum von 15%. Es ist nicht bekannt, ob Am­lo­di­pin Auswirkungen auf Säuglinge hat.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid geht in geringen Men­gen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, kön­nen die Laktation hemmen.

Die Anwendung der Kombination aus Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn die Film­ta­blet­ten mit der Kombination aus Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid während der Stillzeit angewandt werden, sollte die Dosis so nied­rig wie möglich sein.

Fertilität
Bei einigen Patienten, die mit Cal­ciumkanalblockern behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Ver­än­de­run­gen im Kopfteil der Spermatozoen be­ob­ach­tet.

Die klinischen Daten in Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Am­lo­di­pin auf die Fertilität sind noch ungenügend. In ei­ner Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zum Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass bei Patienten, die Antihypertensiva einnehmen, ge­le­gentlich Schwindel, Kopf­schmerzen, Übelkeit oder Müdigkeit auftreten kön­nen, was die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen kann. Vorsicht ist hier angezeigt, speziell zu Beginn der Be­handlung.

* Nach Markteinführung wurden Fälle von Autoimmunhepatitis mit ei­ner Latenz von wenigen Monaten bis Jahren berichtet, die nach Absetzen von Olmesartan reversibel waren.

Die Sicherheit der Kombination aus Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wurde in klinischen Studien an 7826 Patienten untersucht, die mit Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil in Kombination mit Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid behandelt wurden.

In Tabelle 1 sind sowohl die Nebenwirkungen der Kombination aus Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid aus klinischen Studien, aus Post-Authorisation Safety-Studien (PASS) und Spontanberichten als auch die Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid basierend auf ihren bekannten Sicherheitsprofilen zusammengefasst.

Die am häufigsten bei der Be­handlung mit Film­ta­blet­ten mit der Kombination aus Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid berichteten Nebenwirkungen sind periphere Ödeme, Kopf­schmerzen und Schwindel.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100, <1/10)
Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)
Selten (≥1/10.000, <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 1: Übersicht der Nebenwirkungen der Kombination Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid und der Einzelsubstanzen

Einzelfälle von Rhabdomyolyse wurden in zeitlichem Zusammenhang mit der Einnahme von Angiotensin-II-Rezeptorblockern berichtet. Einzelfälle von ex­tra­py­ra­mi­da­lem Syn­drom wurden bei mit Am­lo­di­pin behandelten Patienten berichtet.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs
Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosis­ab­hängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).

Weitere Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien oder nach der Zulassung für die Zweierkombination von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und Am­lo­di­pin berichtet wurden, aber bisher nicht für die Film­ta­blet­ten mit der Kombination aus Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil-Mo­notherapie oder Am­lo­di­pin-Mo­notherapie oder mit ei­ner hö­he­ren Häufigkeit für die Zweierkombination (Tabelle 2).

Weitere Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien oder nach der Zulassung für die Zweierkombination von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid berichtet wurden, aber bisher nicht für die Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid Film­ta­blet­ten, Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil-Mo­notherapie oder Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Mo­notherapie oder mit ei­ner hö­he­ren Häufigkeit für die Zweierkombination (Tabelle 3).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome
Die maximale Tagesdosis von Olmesardipin Mylan plus beträgt 40 mg/10 mg/25 mg. Es liegen keine Er­fahrungen zur Überdosierung mit Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid beim Men­schen vor. Die wahrscheinlichste Wirkung ei­ner Überdosierung mit Olmesardipin Mylan plus ist eine Hypotonie.

Die wahrscheinlichsten Wirkungen ei­ner Überdosierung mit Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil sind Hypotonie und Tachykardie. Eine Bradykardie kann auftreten, falls eine parasympathische (vagale) Stimulation erfolgte.

Eine Überdosierung mit Am­lo­di­pin kann zu übermä­ßi­ger peripherer Vasodilatation mit ausgeprägter Hypotonie und möglicher Reflextachykardie führen. Ausgeprägte und potentiell lang andauernde systemische Hypotonien, bis hin zu und einschließlich Schock mit töd­li­chem Ausgang, wurden berichtet.

Als Folge ei­ner Überdosierung mit Am­lo­di­pin wurde selten von nicht-kardiogenem Lungenödem berichtet, welches sich verzögert manifestieren kann (24-48 Stunden nach Einnahme) und Beatmungshilfe erforderlich macht. Frühzeitige Wiederbelebungsmaßnahmen (einschließlich Flüs­sig­keitsüberschuss) zum Erhalt der Durchblutung und der Herzleistung kön­nen Auslöser sein.

Eine Überdosierung mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist mit ei­nem Elek­tro­lytverlust (Hypokaliämie, Hypochlorämie) und ei­ner Dehydrierung infolge exzessiver Diurese verbunden.

Die häufigsten Anzeichen und Symptome ei­ner Überdosierung sind Übelkeit und Schläfrigkeit. Eine Hypokaliämie kann zu Mus­kel­krämpfen führen und/oder Herz­rhyth­mus­stö­run­gen verstärken, die im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Di­gi­ta­lisglykosiden oder bestimmten Anti­ar­rhyth­mika auftreten.

Be­handlung
Im Fall ei­ner Überdosierung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid Film­ta­blet­tensollte eine symptomatische und unterstützende Be­handlung durchgeführt werden. Die Be­handlung hängt von der Zeit seit der Einnahme und der Schwere der Symptome ab.

Liegt die Einnahme nur kurze Zeit zurück, so kann eine Magenspülung versucht werden. Bei Gesunden re­du­zierte die Gabe von Ak­tiv­koh­le sofort oder bis zu 2 Stunden nach Einnahme von Am­lo­di­pin die Resorption von Am­lo­di­pin deutlich.

Bei klinisch signifikanter Hypotonie aufgrund ei­ner Überdosierung mit Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist die aktive Unterstützung des kardiovaskulären Systems erforderlich. Dazu zählen die engmaschige Überwachung der Herz- und Lungenfunktion, eine Hochlagerung der Ex­tre­mi­tä­ten und eine Überwachung des zirkulierenden Flüs­sig­keitsvolumens und der Urin­aus­scheidung. Ein Vasokonstriktor kann zur Normalisierung des Gefäßtonus und des Blutdrucks hilfreich sein, vorausgesetzt, dass keine Ge­gen­anzeige für seine Anwendung be­steht. Intravenös gegebenes Cal­cium­glu­co­nat kann nützlich sein, um die Auswirkungen der Cal­ciumkanalblockade umzukehren.

Se­rum­elek­tro­lyte und ‑kreatinin sollten häufig überprüft werden. Bei Auftreten ei­ner Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht und rasch eine Salz- und Volumensubstitution gegeben werden.

Da Am­lo­di­pin in großem Umfang proteinge­bun­den vorliegt, ist eine Dialyse wahrscheinlich nicht Erfolg versprechend. Angaben bezüglich der Dialysierbarkeit von Olmesartan oder Hy­dro­chlo­ro­thi­azid liegen nicht vor.

Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß Olmesartan und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid durch Hämodialyse entfernt werden kön­nen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System, Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB), andere Kombinationen, ATC-Code: C09DX03

Wirkmechanismus
Olmesardipin Mylan plus ist eine Kombination von ei­nem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, ei­nem Cal­ciumkanalblocker, Am­lo­di­pin­be­si­lat, und ei­nem Thiazid-Diuretikum, Hy­dro­chlo­ro­thi­azid. Die Kombination dieser Wirkstoffe weist eine additive antihypertensive Wirkung auf; der Blutdruck wird stärker gesenkt als durch jeden einzelnen Wirkstoff allein.

Pharmakodynamische Effekte
Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil ist ein oral wirksamer, selektiver Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist (Typ AT₁). Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine bedeutende Rolle in der Pathophysiologie des Blut­hoch­drucks. Die Wirkungen von Angiotensin II beinhalten Vasokonstriktion, Stimulation der Synthese und Ausschüttung von Aldosteron sowie Herzstimulation und renale Na­tri­um-Rückresorption. Olmesartan unterbindet die vasokonstriktorischen und die Aldosteron-sezernierenden Wirkungen von Angiotensin II durch Blockade sei­ner Bindung an den AT₁-Rezeptor in Ge­we­ben, einschließlich vaskulärer glatter Muskulatur und Nebenniere. Die Wirkung von Olmesartan ist unabhängig vom Ursprung oder des Synthesewegs des Angiotensin II. Der selektive Antagonismus des Angiotensin-II-( AT₁)-Rezeptors durch Olmesartan führt zum Anstieg des Plasma-Renin-Spiegels und der Angiotensin-I- und -II-Kon­zen­tra­tio­nen sowie zu ei­ner geringen Abnahme der Plasma-Aldosteron-Kon­zen­tra­tion.

Bei Hypertonie bewirkt Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil eine dosis­ab­hängige, lang anhaltende Senkung des ar­te­ri­ellen Blutdrucks. Es haben sich keine Hinweise auf eine Hypotonie bei erstmaliger Ver­ab­rei­chung („First-dose-Hypotonie“), Tachyphylaxie unter Dauerbehandlung oder einen Blutdruckanstieg nach abruptem Absetzen der Therapie („Rebound-Hypertonie“) ergeben.

Eine einmal tägliche Einnahme von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil führt zu ei­ner wirksamen und gleichmäßigen Senkung des Blutdrucks während des 24-stündigen Dosierungsintervalls. Die tägliche Einmalgabe führte zu ei­ner ähnlichen Blutdrucksenkung wie die Gabe der glei­chen Tagesdosis, verteilt auf 2 Einzelgaben.

Bei kontinuierlicher Einnahme werden maximale Blutdrucksenkungen innerhalb von 8 Wochen nach Therapiebeginn erreicht, wobei ein erheblicher Teil der blutdrucksenkenden Wirkung bereits nach 2-wöchiger Be­handlung be­ob­ach­tet wird.

Die Wirkung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil auf Mortalität und Morbidität ist derzeit noch unbekannt.

In der ROADMAP-Studie (Randomised Olmesartan and Diabetes Microal­buminuria Prevention Study) wurde bei 4447 Patienten mit Typ-2-Diabetes, Normoal­buminurie und mindestens ei­nem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor untersucht, ob die Be­handlung mit Olmesartan das Auftreten ei­ner Mikroal­buminurie verzögern kann. Während der medianen Beobachtungsdauer von 3,2 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, mit Ausnahme von ACE-Hem­mern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.

Für den primären Endpunkt zeigte die Studie zugunsten von Olmesartan eine signifikante Risikoreduktion für die Zeit bis zum Auftreten ei­ner Mikroal­buminurie. Nach Adjustierung der Blutdruckunterschiede war diese Risikoreduktion nicht mehr statistisch signifikant. 8,2% (178 von 2160) der Patienten in der Olmesartan-Grup­pe und 9,8% (210 von 2139) der Patienten in der Placebo-Grup­pe entwickelten eine Mikroal­buminurie.

Bei den sekundären Endpunkten traten kardiovaskuläre Er­eignisse bei 96 Patienten (4,3%) unter Olmesartan und bei 94 Patienten (4,2%) unter Placebo auf. Die Inzidenz von kardiovaskulärer Mortalität war unter Olmesartan höher als unter Be­handlung mit Placebo (15 Patienten (0,7%) vs. 3 Patienten (0,1%)), trotz vergleichbarer Raten für nicht-tödlichen Schlaganfall (14 Patienten (0,6%) vs. 8 Patienten (0,4%)), nichttödlichen Myo­kard­infarkt (17 Patienten (0,8%) vs. 26 (1,2%)) und nichtkardiovaskulärer Mortalität (11 Patienten (0,5%) vs. 12 Patienten (0,5%)). Die Gesamtmortalität unter Olmesartan war numerisch erhöht (26 Patienten (1,2%) vs. 15 Patienten (0,7%)), was vor allem durch eine hö­he­re Anzahl an tödlichen kardiovaskulären Er­eignissen bedingt ist.

In der ORIENT-Studie (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) wurden die Effekte von Olmesartan auf renale und kardiovaskuläre Er­eignisse bei 577 ran­do­mi­sier­ten japanischen und chi­nesischen Typ-2-Diabetikern mit manifester Nephropathie untersucht. Während ei­ner medianen Beobachtungsdauer von 3,1 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, einschließlich ACE-Hem­mern.

Der primäre kombinierte Endpunkt (Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Verdoppelung von Serum-Krea­tinin, ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz, Tod jeglicher Ursache) trat bei 116 Patienten der Olmesartan-Grup­pe (41,1%) und bei 129 Patienten (45,4%) der Placebo-Grup­pe (HR: 0,97 (95% CI 0,75 bis 1,24); p-Wert 0.791) auf. Der kombinierte sekundäre kardiovaskuläre Endpunkt trat bei 40 mit Olmesartan behandelten Patienten (14,2%) und 53 mit Placebo behandelten Patienten (18,7%) auf. Dieser kombinierte kardiovaskuläre Endpunkt umfasste kardiovaskulären Tod bei 10 (3,5%) Patienten unter Olmesartan vs. 3 (1,1%) unter Placebo, Gesamtmortalität 19 (6,7%) vs. 20 (7,0%), nicht-tödlichen Schlaganfall 8 (2,8%) vs. 11 (3,9%) und nicht-tödlichen Myo­kard­infarkt 3 (1,1%) vs. 7 (2,5%).

Am­lo­di­pin, ei­ner der Wirkstoffe in der Kombination aus Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, ist ein Cal­ciumkanalblocker, der den transmembranen Einstrom von Cal­cium­io­nen durch spannungsabhängige Kanäle vom L-Typ ins Herz und in die glatte Muskulatur hemmt. Experimentelle Daten zeigen, dass Am­lo­di­pin sowohl an Dihydropyridin- als auch an Nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Am­lo­di­pin ist relativ gefäßselektiv und hat eine größere Wirkung auf glatte Gefäßmuskelzellen als auf Herzmuskelzellen. Die blutdrucksenkende Wirkung von Am­lo­di­pin ist das Ergebnis ei­ner direkten Entspannungswirkung auf die glatte Muskulatur der Arterien, wodurch der periphere Widerstand und somit der Blutdruck gesenkt werden.

Bei Patienten mit Hypertonie bewirkt Am­lo­di­pin eine dosis­ab­hängige, lang anhaltende Senkung des ar­te­ri­ellen Blutdrucks. Es haben sich keine Hinweise auf eine First-dose-Hypotonie, Tachyphylaxie während Dauerbehandlung oder eine Rebound-Hypertonie nach abrupter Beendigung der Therapie gezeigt.

Nach Anwendung von therapeutischen Dosen bei Patienten mit Hypertonie führt Am­lo­di­pin zu ei­ner effektiven Senkung des Blutdrucks im Liegen, Sitzen und Stehen. Eine Dauerbehandlung mit Am­lo­di­pin führte nicht zu signifikanten Ver­än­de­run­gen der Herzfrequenz oder der Plasmakatecholaminspiegel. Bei hypertonen Patienten mit normaler Nierenfunktion senken therapeutische Dosen von Am­lo­di­pin den renalen vaskulären Widerstand und erhöhen die glomeruläre Filtrationsrate und den tatsächlichen renalen Plasmafluss, ohne dabei die Filtrationsfraktion oder die Pro­te­in­urie zu verändern.

In Studien zur Hämodynamik an Patienten mit Herzinsuffizienz und in klinischen Studien mit Belastbarkeitstests bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Grade II - IV führte Am­lo­di­pin zu kei­ner klinischen Verschlechterung, ge­mes­sen anhand der Belastbarkeit, der links­ven­trikulären Ejektionsfraktion und der klinischen Symptomatik.

In ei­ner placebokontrollierten Studie (PRAISE) zur Untersuchung von Herzinsuffizienzpatienten der NYHA-Grade III - IV, die mit Di­gi­ta­lis, Diuretika und ACE-Hem­mern behandelt wurden, führte Am­lo­di­pin weder zu ei­nem erhöhten Mortalitätsrisiko noch zu ei­nem erhöhten Morbiditätsrisiko für Herzinsuffizienzpatienten.

Eine placebokontrollierte Langzeit-Anschlussstudie (PRAISE 2) zeigte, dass Am­lo­di­pin keinen Einfluss hatte auf die Gesamtmortalität bzw. auf die kardiovaskuläre Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Grade III - IV ohne klinische Symptome oder objektive Befunde ei­ner zugrunde liegenden ischämischen Er­krankung, die mit stabilen Dosen von ACE-Hem­mern, Di­gi­ta­lis und Diuretika behandelt wurden. In dieser Patientengruppe ging die Am­lo­di­pin-Be­handlung mit ver­mehrten Berichten über Lungenödeme einher, allerdings ohne einen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit der Verschlechterung der Herzinsuffizienz im Vergleich zu Placebo.

Um neuere Therapieansätze zu verglei­chen, wurden die Auswirkungen auf Mortalität und Morbidität in ei­ner ran­do­mi­sier­ten doppelblinden Studie untersucht (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT­): täglich 2,5 bis 10 mg Am­lo­di­pin (Cal­ciumkanalblocker) oder 10 bis 40 mg Li­si­no­pril (ACE-Hem­mer) als First-Line-Therapie im Vergleich mit dem Thiaziddiuretikum Chlor­ta­li­don (12,5 bis 25 mg täglich) bei leichter bis mit­tel­schwe­rer Hypertonie.

In diese Studie wurden insgesamt 33.357 Hypertoniepatienten ab ei­nem Alter von 55 Jahren eingeschlossen und über durchschnittlich 4,9 Jahre be­ob­ach­tet. Sie hatten mindestens einen zusätzlichen Risikofak­tor für eine koronare Herzkrankheit, einschließlich Myo­kard­infarkt oder Apoplex in der Anamnese (> sechs Monate vor Einschluss in die Studie) bzw. eine andere nachgewiesene athe­ro­skle­rotische Herz-Kreislauf-Er­krankung (insgesamt 51,5%), Typ 2 Diabetes (36,1%), HDL-C <35 mg/dl (11,6%), durch EKG oder Echokardiographie bestätigte links­ven­trikuläre Hypertrophie (20,9%), Zigarettenraucher (21,9%).

Der primäre Endpunkt war die Kombination aus Tod durch koronare Herzkrankheit und nicht töd­li­chem Myo­kard­infarkt. Zwischen der Am­lo­di­pin-Therapie und der Chlor­ta­li­don-Therapie ergab sich hinsichtlich des primären Endpunkts kein signifikanter Unterschied (RR 0,98; 95%-KI 0,90 bis 1,07; p=0,65). Bei den sekundären Endpunkten war die Häufigkeit von Herzinsuffizienz (Be­stand­teil ei­nes zu­sam­men­ge­setzten kardiovaskulären Endpunkts) in der Am­lo­di­pin-Grup­pe im Vergleich mit der Chlor­ta­li­don-Grup­pe signifikant höher (10,2% vs. 7,7%; RR 1,38; 95%-KI 1,25 bis 1,52; p<0,001). Bei der Gesamtmortalität gab es jedoch zwischen der Am­lo­di­pin-Therapie und der Chlor­ta­li­don-Therapie keinen signifikanten Unterschied (RR 0,96; 95%-KI 0,89 bis 1,02; p=0,20).

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist ein Thiazid-Diuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung der Thiazid-Diuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die Elek­tro­lytrückresorption in den Nierentubuli, wobei sie die Na­tri­um- und Chloridausscheidung in et­wa gleichem Ausmaß erhöhen. Die diuretische Wirkung des Hy­dro­chlo­ro­thi­azids führt zu ei­ner Verringerung des Plasmavolumens, zu ei­ner Erhöhung der Plasma-Renin-Ak­ti­vi­tät, zu ei­ner Erhöhung der Aldosteronsekretion und infolgedessen zu ei­ner Verstärkung des Ka­li­um- und Bikarbonatverlustes im Urin und ei­ner Senkung des Serum-Ka­li­um-Spiegels. Die Renin-Aldosteron-Verbindung wird durch Angiotensin II vermit­telt und deshalb kann die gleichzeitige Einnahme ei­nes Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten dem Ka­li­umverlust entge­genwirken, der mit diesen Diuretika in Zusammenhang steht. Unter Hy­dro­chlo­ro­thi­azid setzt die Diurese nach ca. 2 Stunden ein, und der maximale Effekt wird et­wa 4 Stunden nach Einnahme erreicht, wobei die Wirkung et­wa 6 - 12 Stunden anhält.

Epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass die Langzeit-Be­handlung mit ei­ner Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Mo­notherapie das Risiko der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität verringert.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
In ei­ner 12-wöchigen, doppelblinden, ran­do­mi­sier­ten, Parallelgruppen-Studie bei 2.492 Patienten (67% kaukasische Patienten) resultierte eine Be­handlung mit Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 40 mg/10 mg/25 mg Film­ta­blet­ten in ei­ner signifikant stärkeren Senkung des diastolischen und des systolischen Blutdrucks als die Be­handlung mit je­weils ei­ner der ent­sprechenden Zweierkombinationen von 40 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil mit 10 mg Am­lo­di­pin, 40 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil mit 25 mg Hy­dro­chlo­ro­thi­azid sowie 10 mg Am­lo­di­pin mit 25 mg Hy­dro­chlo­ro­thi­azid.

Der zusätzliche blutdrucksenkende Effekt von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 40 mg/10 mg/25 mg Film­ta­blet­ten im Vergleich zu den ent­sprechenden Zweierkombinationen betrug für den diastolischen Blutdruck im Sitzen zwischen ‑3,8 und ‑6,7 mmHg und für den systolischen Blutdruck im Sitzen zwischen -7,1 und -9,6 mmHg und erfolgte innerhalb der ersten 2 Wochen.

Der An­teil der Patienten, die nach 12 Wochen den Zielblutdruck (<140/90 mmHg bei nicht-diabetischen Patienten bzw. <130/80 mmHg bei diabetischen Patienten) erreichten, lag in den Grup­pen, die eine Zweier-Kombinationstherapie erhielten, zwischen 34,9% und 46,6% im Vergleich zu 64,3% mit Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 40 mg/10 mg/25 mg Film­ta­blet­ten.

In ei­ner zweiten, doppelblinden, ran­do­mi­sier­ten, Parallelgruppen-Studie bei 2.690 Patienten (99,9% kaukasische Patienten) führte die Be­handlung mit Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid Film­ta­blet­ten (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) nach 10 Wochen zu ei­ner signifikant stärkeren Senkung des diastolischen und des systolischen Blutdrucks als die Be­handlung mit je­weils ei­ner der ent­sprechenden Zweierkombinationen von 20 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil mit 5 mg Am­lo­di­pin, 40 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil mit 5 mg Am­lo­di­pin sowie 40 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil mit 10 mg Am­lo­di­pin.

Der zusätzliche blutdrucksenkende Effekt der Kombination aus Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid im Vergleich zu den ent­sprechenden Zweierkombinationen betrug für den diastolischen Blutdruck im Sitzen zwischen -1,3 und -1,9 mmHg und für den systolischen Blutdruck im Sitzen zwischen -2,7 und -4,9 mmHg.

Der An­teil der Patienten, die nach 10 Wochen den Zielblutdruck (<140/90 mmHg bei nicht-diabetischen Patienten bzw. <130/80 mmHg bei diabetischen Patienten) erreichten, lag für die mit ei­ner Zweierkombination behandelten Grup­pen bei 42,7% bis 49,6% im Vergleich zu 52,4 bis 58,8% für Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid Film­ta­blet­ten.

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden Studie bei 808 Patienten (99,9% kaukasische Patienten), deren Blutdruck nach 8-wöchiger Be­handlung mit ei­ner Zweierkombination aus 40 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und 10 mg Am­lo­di­pin nicht aus­reichend kontrolliert war, führte die Be­handlung mit der Kombination aus Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid zu ei­ner zahlenmäßig um -1,8/-1,0 mmHg hö­he­ren Senkung des Blutdrucks im Sitzen bei Be­handlung mit der Kombination aus Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 40 mg/10 mg/12,5 mg und ei­ner um -3,6/-2,8 mmHg statistisch signifikant hö­he­ren Senkung des Blutdrucks im Sitzen mit der Kombination aus Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 40 mg/10 mg/25 mg im Vergleich zu der Be­handlung mit der Zweierkombination aus 40 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil mit 10 mg Am­lo­di­pin.

Die Be­handlung mit ei­ner Dreier-Kombinationstherapie aus Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 40 mg/10 mg/25 mg führte zu ei­nem statistisch signifikant hö­he­ren An­teil von Patienten, die den Zielblutdruck erreichten, im Vergleich zu ei­ner Zweier-Kombinationstherapie aus 40 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und 10 mg Am­lo­di­pin (41,3% ge­genüber 24,2%); dage­gen resultierte die Be­handlung mit der Dreier-Kombinationstherapie aus Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 40 mg/10 mg/12,5 mg in ei­nem numerisch hö­he­ren An­teil von Patienten, die den Zielblutdruck erreichten, im Vergleich zu ei­ner Zweier-Kombinationstherapie aus 40 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und 10 mg Am­lo­di­pin bei Patienten, die mit ei­ner Zweier-Kombinationstherapie nicht aus­reichend kontrolliert waren (29,5% ge­genüber 24,2%).

Die blutdrucksenkende Wirkung der Kombination aus Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid war unabhängig von Alter und Geschlecht und war vergleichbar bei Patienten mit und ohne Diabetes.

Weitere Informationen
In zwei großen ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Tel­mi­sar­tan Alone and in combination with Ra­mi­pril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers mit ei­nem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit ei­ner kardiovaskulären oder ei­ner ze­re­bro­vaskulären Er­krankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endor­ganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein hö­he­res Risiko für Hyperkaliämie, aku­te Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Mo­notherapie be­ob­ach­tet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Alis­ki­ren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Alis­ki­ren zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie mit ei­nem ACE-Hem­mer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Er­krankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen ei­nes erhöhten Risikos unerwünschter Er­eignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Alis­ki­ren-Grup­pe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Grup­pe, ebenso unerwünschte Er­eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung).

Nicht-melanozytärer Hautkrebs
Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosis­ab­hängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC be­ob­ach­tet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71.533 Fällen von BCC und 8.629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1.430.833 bzw. 172.462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (≥50.000 mg kumulativ) war assoziiert mit ei­ner bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95% Konfidenzintervall: 1,23-1,35) für BCC und 3,98 (95% Konfidenzintervall: 3,68-4,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermit­telt. Eine wei­te­re Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition ge­genüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mit­tels ei­nes risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit ei­ner Kontrollgruppe von 63.067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit ei­ner bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95% Konfidenzintervall: 1,7-2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~25.000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0-4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~100.000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7-10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Einnahme von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid hatte bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der einzelnen Komponenten.

Bei gesunden Erwachsenen werden nach oraler Einnahme von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid Film­ta­blet­ten maximale Plasmakon­zentrationen von Olmesartan, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid nach 1,5 bis 3 Stunden, 6 bis 8 Stunden bzw. 1,5 bis 2 Stunden erreicht. Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption nach Einnahme von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid aus der Dreier-Kombination Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid sind vergleichbar mit denen nach Einnahme ei­ner Zweierkombination aus Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und Am­lo­di­pin zusammen mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid in Form ei­nes Mo­nopräparates oder mit denen nach Einnahme ei­ner Zweierkombination aus Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid zusammen mit Am­lo­di­pin in Form ei­nes Mo­nopräparates mit denselben Dosierungen. Nahrungsmit­tel beeinflussen die Bioverfügbarkeit von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid Film­ta­blet­ten nicht.

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil

Resorption und Verteilung
Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil ist ein Prodrug. Es wird während der Resorption aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt durch Es­te­ra­sen in der Darmmukosa und im Pfortaderblut schnell in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt. Es wurde kein intaktes Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil oder die intakte Medoxomil-Seitenkette im Plasma oder den Ausscheidungen gefunden. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Olmesartan aus ei­ner Ta­blet­tenzubereitung betrug 25,6%.

Die durchschnittliche maximale Plasmakon­zentration (C_max) von Olmesartan wird innerhalb von et­wa 2 Stunden nach oraler Einnahme von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil erreicht, und die Olmesartan-Plasmakon­zentrationen steigen fast linear mit Erhöhung der oralen Einzeldosen bis zu et­wa 80 mg.

Nahrung hatte einen minimalen Effekt auf die Bioverfügbarkeit von Olmesartan. Daher kann Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Klinisch relevante geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Olmesartan wurden nicht be­ob­ach­tet.

Olmesartan wird stark an Plas­ma­pro­tein (99,7%) ge­bun­den, jedoch ist das Potential für klinisch signifikante verdrängungsvermit­telte Wechselwirkungen zwischen Olmesartan und anderen stark proteinge­bun­denen zusätzlich an­ge­wendeten Arzneimit­teln nied­rig (was auch durch das Fehlen ei­ner klinisch signifikanten Wechselwirkung zwischen Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und War­farin bestätigt wird). Die Bindung von Olmesartan an Blutzellen ist vernachlässigbar. Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe ist nied­rig (16 – 29 l).

Biotransformation und Elimination
Die Gesamt-Plasmaclearance lag im Allgemeinen bei 1,3 l/h (CV 19%) und war, verglichen mit der Le­berdurchblutung (ca. 90 l/h), relativ nied­rig. Nach Einnahme ei­ner oralen Einzeldosis von ¹⁴C-markiertem Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil wurden 10 ‑ 16% der zugeführten Radioaktivität im Urin ausgeschieden (der weitaus größte Teil innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme); der Rest der wiedergefundenen Radioaktivität wurde im Stuhl ausgeschieden. Ausgehend von der systemischen Verfügbarkeit von 25,6% lässt sich berechnen, dass das resorbierte Olmesartan sowohl renal (ca. 40%) als auch hepatobiliär (ca. 60%) ausgeschieden wird. Die gesamte wieder gefundene Radioaktivität wurde als Olmesartan identifiziert. Es wurde kein wei­te­rer bedeutender Metabolit nachgewiesen.

Die enterohepatische Rückresorption von Olmesartan ist minimal. Da ein großer An­teil von Olmesartan über die Galle ausgeschieden wird, ist die Anwendung bei Patienten mit Gallenwegsobstruktion kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von Olmesartan schwankte zwischen 10 und 15 Stunden nach oraler Mehrfachdosierung. Der Steady State wurde nach 2-5-tägiger Einnahme erreicht und nach 14-tägiger Einnahme keine wei­te­re Kumulation festgestellt. Die renale Clearance betrug et­wa 0,5 ‑ 0,7 l/h und war unabhängig von der Dosis.

Arzneimit­telwechselwirkungen

Gallen­säu­rebinder Co­le­se­ve­lam
Die gleichzeitige Einnahme von 40 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und 3750 mg Co­le­se­ve­lamhy­dro­chlorid führte bei gesunden Probanden für Olmesartan zu ei­ner Reduktion der C_max um 28% und ei­ner Reduktion der AUC um 39%.

Geringere Effekte, eine Reduktion um 4% der C_max bzw. 15% der AUC, wurden be­ob­ach­tet, wenn Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil 4 Stunden vor Einnahme von Co­le­se­ve­lamhy­dro­chlorid eingenommen wurde. Die Eliminationshalbwertszeit von Olmesartan war um 50 ‑ 52% re­du­ziert, unabhängig davon, ob es gleichzeitig oder 4 Stunden vor Co­le­se­ve­lamhy­dro­chlorid eingenommen wurde (siehe Abschnitt 4.5).

Am­lo­di­pin

Resorption und Verteilung
Nach oraler Gabe therapeutischer Dosen wird Am­lo­di­pin gut resorbiert, wobei Spitzenkon­zentrationen im Blut 6 bis 12 Stunden nach Einnahme erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Men­schen beträgt et­wa 64 bis 80%.

Das Verteilungsvolumen beträgt et­wa 21 l/kg. In vitro konnte gezeigt werden, dass et­wa 97,5% des zirkulierenden Am­lo­di­pin an Plasmaeiwei­ße ge­bun­den sind.

Die Bioverfügbarkeit von Am­lo­di­pin ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Biotransformation und Elimination
Die ter­mi­na­le Plasmahalbwertszeit beträgt 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung.

Am­lo­di­pin wird in der Le­ber größtenteils zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. Im Urin werden 10% der Substanz unverändert sowie 60% der Metaboliten ausgeschieden.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid

Resorption und Verteilung
Nach oraler Einnahme von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid in Kombination betrug die durchschnittliche Zeit bis zum Erreichen der maximalen Kon­zen­tra­tio­nen von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 1,5 bis 2 Stunden. Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist zu 68% an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den, und das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 0,83 ‑ 1,14 l/kg.

Biotransformation und Elimination
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wird vom Men­schen nicht metabolisiert und fast vollständig als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Etwa 60% der oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt et­wa 250 – 300 ml/min. Die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid beträgt 10 ‑ 15 Stunden.

Pharmakokinetik bei besonderen Grup­pen

Kinder und Jugendliche:
Die Europäische Arzneimit­telbehörde hat auf die Vorlage von Studienergebnissen mit dem Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid enthaltenden Referenzpro­dukt in allen pä­di­atrischen Altersgruppen bei essentieller Hypertonie verzichtet.

Ältere Men­schen:
Bei älteren Hochdruckpatienten (65 ‑ 75 Jahre) war die AUC von Olmesartan im Steady State im Vergleich zu ei­ner jüngeren Grup­pe um ca. 35% erhöht und bei sehr alten Men­schen (≥75 Jahre) um ca. 44% (siehe Abschnitt 4.2).

Dies könnte zumindest zum Teil durch eine generell verminderte Nierenfunktion in dieser Patientengruppe begründet sein. Das empfohlene Dosierungsschema ist allerdings dasselbe wie bei anderen Patienten, jedoch ist bei Dosis­er­höhungen Vorsicht angezeigt.

Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakon­zentration von Am­lo­di­pin ist bei älteren und jüngeren Probanden ähnlich. Bei älteren Men­schen ist die Am­lo­di­pin-Clearance tendenziell ernied­rigt, was zu ei­ner Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit führt. Erhöhungen der AUC und der Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz waren so wie für die Altersgruppe in dieser Studie erwartet (siehe Abschnitt 4.4).

Begrenzte Daten lassen den Schluss zu, dass die systemische Clearance von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid sowohl bei älteren Gesunden als auch bei älteren Hypertonikern im Vergleich zu jungen, gesunden Probanden re­du­ziert ist.

Einschränkung der Nierenfunktion:
Bei Patienten mit leichter, mä­ßi­ger bzw. schwerer Einschränkung der Nierenfunktion stiegen die AUC-Werte für Olmesartan im Steady State im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um 62%, 82% bzw. 179% (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Die Pharmakokinetik von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil ist bei Patienten unter Hämodialyse nicht untersucht worden.

Am­lo­di­pin wird umfassend zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Zehn Prozent der Substanz werden unverändert im Urin ausgeschieden. Ver­än­de­run­gen der Am­lo­di­pin-Plasmakon­zentration hängen nicht vom Grad der Einschränkung der Nierenfunktion ab. Bei diesen Patienten kann Am­lo­di­pin in der normalen Dosierung verabreicht werden. Am­lo­di­pin ist nicht dialysierbar.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid verlängert.

Einschränkung der Le­berfunktion:
Nach oraler Einzelgabe lagen die AUC-Werte für Olmesartan bei Patienten mit leicht bzw. mäßig eingeschränkter Le­berfunktion um 6% bzw. 65% höher als bei der gesunden Kontrollgruppe. Der unge­bun­dene An­teil von Olmesartan lag 2 Stunden nach der Einnahme bei gesunden Personen bei 0,26%, bei Patienten mit leicht eingeschränkter Le­berfunktion bei 0,34% und bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion bei 0,41%.

Nach wiederholter Anwendung bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion war der mittlere AUC-Wert von Olmesartan wiederum um ca. 65% höher als bei der gesunden Kontrollgruppe. Die mittleren C_max-Werte von Olmesartan waren bei Personen mit eingeschränkter Le­berfunktion und Gesunden vergleichbar. Es liegt keine Untersuchung zu Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Zur Anwendung von Am­lo­di­pin bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion liegen sehr begrenzte klinische Daten vor. Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion ist die Clearance von Am­lo­di­pin eingeschränkt und die Halbwertszeit verlängert, was zu ei­ner Erhöhung des AUC-Wertes um et­wa 40% bis 60% führt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen beeinflussen die Pharmakokinetik von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid nicht signifikant.

Kombination aus Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid

Eine Toxizitätsstudie zur wiederholten Gabe bei Ratten zeigte, dass die kombinierte Ver­ab­rei­chung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid weder die für die Einzelstoffe bekannten toxischen Wirkungen verstärkte noch neue toxische Wirkungen induziert wurden. Ebenso wurden keine toxikologischen Synergieeffekte be­ob­ach­tet.

Aufgrund der bekannten Sicherheitsprofile der einzelnen Wirkstoffe wurden keine wei­te­ren Studien zur Mutagenität, Karzinogenität und Repro­duktionstoxizität mit der Kombination aus Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, Am­lo­di­pin und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid durchgeführt.

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil

Bei Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden rief Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil ähnliche Wirkungen wie andere AT₁-Rezeptor-Antagonisten und ACE-Hem­mer hervor: Anstiege von Serum-Harnstoff (BUN) und Krea­tinin; Abnahme des Herzgewichts; Abnahme der ro­ten Blutzell-Parameter (Ery­thro­zy­ten, Hämoglobin, Hämatokrit); histologische Anzeichen der Nierenschädigung (regenerative Läsionen des Nierenepithels, Verdickung der Basalmembran, Dilatation der Tubuli). Diese durch die pharmakologischen Wirkungen von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil hervorgerufenen unerwünschten Wirkungen, die auch in präklinischen Untersuchungen mit anderen AT₁-Rezeptor-Antagonisten und mit ACE-Hem­mern auftraten, wurden durch gleichzeitige orale Gabe von NaCl vermindert.

Wie auch bei anderen AT₁-Rezeptor-Antagonisten wurde bei Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil in vitro ein Anstieg der Inzidenz von Chromosomenbrüchen in Zellkulturen, nicht aber in vivo, festgestellt. Die Untersuchungen zur Genotoxizität deuten insgesamt darauf hin, dass erbgutschädigende Wirkungen bei klinischer Anwendung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil sehr unwahrscheinlich sind.

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil war weder bei Ratten noch bei transgenen Mäusen karzinogen.

In Repro­duktionsstudien an Ratten beeinflusste Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil die Fruchtbarkeit nicht und löste auch keine teratogene Wirkung aus. Wie bei anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten war die Überlebensrate der Jungen re­du­ziert und es wurde eine Erweiterung des Nierenbeckens nach Exposition der Muttertiere während der späten Trächtigkeit und Laktation festgestellt. Bei Ka­nin­chen gab es jedoch keinen Hinweis auf eine fetotoxische Wirkung.

Am­lo­di­pin

Repro­duktionstoxizität
In Studien zur Repro­duktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Men­schen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvor­gangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen be­ob­ach­tet.

Beeinträchtigung der Fertilität
Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Men­schen, bezogen auf mg/m²) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Am­lo­di­pin behandelten Ratten (Männchen 64 Tage und Weibchen 14 Tage lang vor der Paarung). In ei­ner anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Am­lo­di­pin­be­si­lat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Men­schen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des fol­li­kel­sti­mu­lie­ren­den Hormons und des Tes­tos­te­rons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zel­len gefunden.

Kanzerogenität, Mutagenität
Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre Am­lo­di­pin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuse ebenso viel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Men­schen, bezogen auf mg/m²) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten.

Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimit­telbedingten Wirkungen auf dem Gen- oder auf dem Chromosomen-Niveau.

*Ausgehend von ei­nem 50 kg schweren Patienten.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid

Studien mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid zeigten in einigen experimentellen Modellen unklare Hinweise auf genotoxische und karzinogene Effekte.

Ta­blet­tenkern:
Po­vi­don K30
Vor­ver­kleis­ter­te Mais­stär­ke
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se, Si­li­ci­um­di­oxid-be­schich­tet
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]

Filmüberzug:
Poly(vi­nylalkohol)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol 3350
Tal­kum

Olmesardipin Mylan plus 20 mg/5 mg/12,5 mg Film­ta­blet­ten zusätzlich:
Ei­sen (III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
Ei­sen(III)-oxid (E172)
Ei­sen(II, III)-oxid (E172)

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/10 mg/12,5 mg Film­ta­blet­ten & Olmesardipin Mylan plus 40 mg/10 mg/25 mg Film­ta­blet­ten zusätzlich:
Ei­sen (III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
Ei­sen(III)-oxid (E172)

Olmesardipin Mylan plus 40 mg/5 mg/12,5 mg Film­ta­blet­ten & Olmesardipin Mylan plus 40 mg/5 mg/25 mg Film­ta­blet­ten zusätzlich:
Ei­sen (III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Alu­mi­ni­um-Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen mit 28, 28 x 1, 98, 98 x 1 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.