Nexium Control

Nexium Control ist indiziert zur Kurzzeitbehandlung von Refluxsymptomen (z. B. Sodbrennen und saures Aufstoßen) bei Erwachsenen.

Dosierung
Die empfohlene Dosis ist 20 mg Esome­pra­zol (eine Ta­blet­te) pro Tag.

Es kann notwendig sein, die Ta­blet­ten an 2‑3 aufeinander folgenden Tagen einzunehmen, um eine Besserung der Symptome zu erreichen. Die Be­hand­lungs­dauer beträgt bis zu 2 Wochen. Sobald vollständige Beschwerdefreiheit eingetreten ist, sollte die Be­handlung eingestellt werden.

Wenn innerhalb von 2 Wochen kontinuierlicher Be­handlung keine Beschwerdefreiheit erzielt wird, sollte der Patient angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen.

Besondere Patientengruppen
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Aufgrund der begrenzten Er­fahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Le­berinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Le­berinsuffizienz ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Jedoch sollten Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz von ei­nem Arzt beraten werden, bevor sie Nexium Control einnehmen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Es gibt im Anwendungsgebiet „Kurzzeitbehandlung von Refluxsymptomen (z. B. Sodbrennen und saures Aufstoßen)“ keinen relevanten Nutzen von Nexium Control bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren.

Art der Anwendung
Die Ta­blet­ten sollten im Ganzen mit ei­nem halbvollen Glas Was­ser geschluckt werden. Die Ta­blet­ten dürfen nicht zerkaut oder zerklei­nert werden.

Alterna­tiv kann die Ta­blet­te in ei­nem halbvollen Glas kohlen­säu­refreiem Was­ser dispergiert werden. Andere Flüs­sig­keiten sollten hierzu nicht verwendet werden, weil sich der magensaftresistente Über­zug auflösen könnte. Das Was­ser sollte so lange gerührt werden, bis die Ta­blet­te zerfallen ist. Die pelletshaltige Flüs­sig­keit sollte sofort oder aber innerhalb von 30 Minuten getrunken werden. Das Glas sollte mit ei­nem halben Glas Was­ser nachgespült und das Was­ser ausgetrunken werden. Die Pel­lets dürfen nicht zerkaut oder zerklei­nert werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, sub­sti­tu­ierte Benz­imi­da­zo­le oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Esome­pra­zol darf nicht gleichzeitig mit Nelfinavir an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Allgemein
Die Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt aufzusuchen:

Patienten mit rezidivierenden Symptomen von Verdauungsbeschwerden oder Sodbrennen über einen langen Zeitraum sollten ihren Arzt in regelmäßigen Abständen aufsuchen. Patienten, die älter als 55 Jahre sind und täglich nicht verschreibungspflichtige Arzneimit­tel bei Verdauungsbeschwerden oder Sodbrennen einnehmen, sollten ihren Apotheker oder Arzt informieren.

Patienten sollten Nexium Control nicht zur vorbeugenden Langzeitbehandlung einnehmen.

Eine Be­handlung mit Protonenpumpenhemmern (PPI) kann das Risiko für Magen‑Darm‑Infektionen, wie z. B. mit Sal­mo­nel­la und Campylobacter und bei hospitalisierten Patienten möglicherweise auch mit Clos­tri­di­um difficile, leicht erhöhen (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten sollten vor der Einnahme dieses Arzneimit­tels ihren Arzt aufsuchen, wenn bei ihnen eine Endoskopie oder ein Harnstoffatemtest geplant ist.

Kombination mit anderen Arzneimit­teln
Die gleichzeitige Anwendung von Esome­pra­zol und Ata­za­na­vir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wird die Kombination von Ata­za­na­vir mit ei­nem PPI als unvermeidbar angesehen, wird eine engmaschige klinische Überwachung, kombiniert mit ei­ner Dosis­er­höhung von Ata­za­na­vir auf 400 mg zusammen mit 100 mg Ri­to­na­vir, empfohlen. Eine Dosierung von 20 mg Esome­pra­zol sollte nicht überschritten werden.

Esome­pra­zol ist ein CYP2C19‑Hem­mer. Zu Beginn oder am Ende der Be­handlung mit Esome­pra­zol sollte die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit Arzneimit­teln, die über CYP2C19 metabolisiert werden, berücksichtigt werden. Eine Wechselwirkung wurde zwischen Clo­pi­do­grel und Esome­pra­zol be­ob­ach­tet. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Sicherheitshalber sollte von ei­ner gleichzeitigen Anwendung von Esome­pra­zol und Clo­pi­do­grel abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Patienten sollten keinen anderen PPI oder H₂‑Antagonisten gleichzeitig anwenden.

Auswirkung auf Laboruntersuchungen
Erhöhte Chromogranin‑A(CgA)‑Spiegel kön­nen Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen. Um diese Auswirkung zu vermeiden, sollte die Be­handlung mit Nexium Control mindestens fünf Tage vor den CgA‑Messungen vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1). Liegen die CgA- und Gastrinspiegel nach der ersten Messung nicht im Referenzbereich, sind die Messungen 14 Tage nach dem Absetzen des Protonenpumpenhemmers zu wiederholen.

Subaku­ter kutaner Lupus erythematodes (SCLE)
Protonenpumpenhemmer sind mit sehr seltenen Fällen von SCLE assoziiert. Falls Läsionen, insbesondere in den der Sonne ausgesetzten Hautbereichen, auftreten, und falls dies von ei­ner Ar­thral­gie begleitet ist, sollte der Patient umgehend ärztliche Hil­fe in Anspruch nehmen und das me­di­zinische Fachpersonal sollte erwägen, Nexium Control abzusetzen. SCLE nach vorheriger Be­handlung mit ei­nem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko ei­nes SCLE unter der Einnahme anderer Protonenpumpen-In­hi­bi­toren erhöhen.

Schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (SCARs)
Schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (SCARs) wie Ery­thema multiforme (EM), Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimit­telreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein kön­nen, wurden sehr selten im Zusammenhang mit ei­ner Be­handlung mit Esome­pra­zol berichtet.

Die Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome der schweren Hautreaktionen EM/SJS/TEN/DRESS hingewiesen werden und sollten sofort ihren Arzt konsultieren, wenn sie Anzeichen oder Symptome bemerken, die auf diese hindeuten. Bei Anzeichen und Symptomen schwerer Hautreaktionen sollte Esome­pra­zol sofort abgesetzt und bei Bedarf zusätzliche ärztliche Betreuung/ eine engmaschige Überwachung erfolgen. Bei Patienten mit EM/SJS/TEN/DRESS sollte keine erneute Anwendung von Esome­pra­zol erfolgen.

Sucro­se
Dieses Arzneimit­tel enthält Zu­cker‑Stär­ke‑Pel­lets (Sucro­se und Mais­stär­ke). Patienten mit der seltenen hereditären Fruc­to­se‑Intoleranz, Glu­co­se‑Ga­lac­to­se‑Mal­ab­sorp­tion oder Saccharase‑Iso­maltase‑Mangel sollten das Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wirkungen von Esome­pra­zol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimit­tel
Da Esome­pra­zol ein Enantiomer von Ome­pra­zol ist, ist es sinnvoll, auf die Wechselwirkungen hinzuweisen, die über Ome­pra­zol berichtet wurden.

Pro­te­ase‑Hem­mer
Es ist über Interaktionen von Ome­pra­zol mit einigen Pro­te­asehemmern berichtet worden. Die klinische Bedeutsamkeit dieser Interaktionen und die Mechanismen, auf denen sie beruhen, sind nicht immer bekannt. Ein erhöhter pH‑Wert im Magen während der Therapie mit Ome­pra­zol kann die Resorption des Pro­te­asehemmers verändern. Andere mögliche Interaktionsmechanismen beruhen auf der Hemmung von CYP2C19.

Bei Ata­za­na­vir und Nelfinavir sind bei gleichzeitiger Anwendung von Ome­pra­zol verringerte Serumspiegel be­ob­ach­tet worden und eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Ome­pra­zol (40 mg einmal täglich) und Ata­za­na­vir 300 mg / Ri­to­na­vir 100 mg bei gesunden Probanden führte zu ei­ner deutlichen Verringerung der Exposition von Ata­za­na­vir (Verringerung der AUC‑, C_max‑ und C_min‑Werte um ca. 75 %). Eine Erhöhung der Ata­za­na­vir‑Dosis auf 400 mg konnte den Einfluss von Ome­pra­zol auf die Exposition von Ata­za­na­vir nicht ausglei­chen. Die gleichzeitige Anwendung von Ome­pra­zol (20 mg einmal täglich) und Ata­za­na­vir 400 mg / Ri­to­na­vir 100 mg bei gesunden Probanden führte zu ei­ner et­wa 30%igen Verringerung der Exposition von Ata­za­na­vir im Vergleich zur Exposition, die bei 300 mg Ata­za­na­vir / 100 mg Ri­to­na­vir einmal täglich ohne gleichzeitig 20 mg Ome­pra­zol einmal täglich be­ob­ach­tet wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Ome­pra­zol (40 mg einmal täglich) re­du­zierte die mittleren AUC‑, C_max‑ und C_min‑Werte von Nelfinavir um 36‑39 % und die mittleren AUC‑, C_max‑ und C_min‑Werte des pharmakologisch wirksamen Metaboliten M8 um 75‑92 %. Aufgrund der ähnlichen pharmakodynamischen Wirkungen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Ome­pra­zol und Esome­pra­zol wird die gleichzeitige Anwendung von Esome­pra­zol und Ata­za­na­vir nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Esome­pra­zol und Nelfinavir ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Bei Sa­qui­na­vir (gleichzeitig mit Ri­to­na­vir) wurden während ei­ner gleichzeitigen Be­handlung mit Ome­pra­zol (40 mg einmal täglich) erhöhte Serumspiegel (80‑100 %) be­ob­ach­tet. Eine Be­handlung mit 20 mg Ome­pra­zol einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Exposition von Da­ru­na­vir (gleichzeitig mit Ri­to­na­vir) und Amprenavir (gleichzeitig mit Ri­to­na­vir).

Eine Be­handlung mit 20 mg Esome­pra­zol einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Exposition von Amprenavir (mit und ohne gleichzeitige Anwendung von Ri­to­na­vir). Die Be­handlung mit 40 mg Ome­pra­zol einmal täglich hat keinen Effekt auf die Exposition von Lo­pi­na­vir (gleichzeitig mit Ri­to­na­vir).

Me­tho­tre­xat
Bei einigen Patienten wurde bei gleichzeitiger Anwendung mit PPI über eine Erhöhung der Me­tho­tre­xat‑Spiegel berichtet. Wird Me­tho­tre­xat in hohen Dosen gegeben, muss möglicherweise ein zeitweiliges Absetzen von Esome­pra­zol in Betracht gezogen werden.

Ta­cro­li­mus
Bei gleichzeitiger Gabe von Esome­pra­zol und Ta­cro­li­mus wurde über eine Erhöhung der Serumspiegel von Ta­cro­li­mus berichtet. Die Ta­cro­li­mus‑Kon­zen­tra­tio­nen sowie die Nierenfunktion (Krea­tinin‑Clearance) sollten verstärkt kontrolliert und die Ta­cro­li­mus‑Dosis sollte gegebenenfalls angepasst werden.

Arzneimit­tel mit pH‑abhängiger Resorption
Die während der Be­handlung mit Esome­pra­zol oder anderen PPI verminderte intragastrische Azidität kann die Resorption von Arzneimit­teln mit ei­ner Magen‑pH‑Wert abhängigen Resorption vermindern oder erhöhen. Während ei­ner Be­handlung mit Esome­pra­zol kann die Resorption von oral an­ge­wendeten Arzneimit­teln wie Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol und Er­lo­ti­nib vermindert werden und die Resorption von Di­go­xin erhöht sein.

Bei gleichzeitiger Be­handlung mit Ome­pra­zol (20 mg täglich) und Di­go­xin erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Di­go­xin bei gesunden Probanden um 10 % (um bis zu 30 % bei zwei von zehn Probanden). Eine Di­go­xin‑Toxizität wurde selten berichtet. Die Anwendung hoher Esome­pra­zol‑Dosen sollte bei älteren Patienten jedoch mit Vorsicht erfolgen. Die Di­go­xin‑Spiegel sollten dann während der Therapie verstärkt kontrolliert werden.

Arzneimit­tel, die über CYP2C19 metabolisiert werden
Esome­pra­zol hemmt CYP2C19, das Enzym, durch das Esome­pra­zol haupt­säch­lich metabolisiert wird. Folglich kön­nen die Plasmakon­zentrationen von gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­teln, die über CYP2C19 metabolisiert werden, wie War­farin, Phe­ny­toin, Cita­lo­pram, Imi­pra­min, Clo­mi­pra­min, Di­aze­pam etc., erhöht sein und eine Dosisreduktion erforderlich machen. In Bezug auf Clo­pi­do­grel, ein Prodrug, welches über CYP2C19 in seinen aktiven Metaboliten umgewandelt wird, kann die Plasmakon­zentration des aktiven Metaboliten vermindert sein.

War­farin
Im Rahmen ei­ner klinischen Studie lagen bei gleichzeitiger Anwendung von 40 mg Esome­pra­zol bei mit War­farin behandelten Patienten die Ge­rinnungszeiten innerhalb des empfohlenen Berei­ches. Jedoch wurde seit Markteinführung bei der gleichzeitigen Be­handlung über wenige Einzelfälle von klinisch signifikant erhöhten INR‑Werten berichtet. Bei Patienten, die gleichzeitig War­farin oder andere Cumarin‑Derivate einnehmen, werden ent­sprechende Kontrollen bei Beginn und am Ende ei­ner Be­handlung mit Esome­pra­zol empfohlen.

Clo­pi­do­grel
Ergebnisse aus Studien an gesunden Probanden zeigten eine pharmakokinetische (PK)/pharmakodynamische (PD) Interaktion zwischen Clo­pi­do­grel (300 mg Initialdosis/75 mg tägliche Erhaltungsdosis) und Esome­pra­zol (40 mg oral täglich). Die Exposition des aktiven Metaboliten von Clo­pi­do­grel wurde dabei im Mittel um 40 % und die maximale Hemmung der (ADP‑induzierten) Plättchenaggregation im Mittel um 14 % verringert.

In ei­ner Studie an gesunden Probanden wurde die Exposition des aktiven Metaboliten von Clo­pi­do­grel bei gleichzeitiger Anwendung ei­nes Kombinationsarzneimit­tels aus Esome­pra­zol 20 mg + Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re 81 mg und Clo­pi­do­grel verglichen mit der alleinigen Anwendung von Clo­pi­do­grel um nahezu 40 % verringert. Allerdings war die maximale Hemmung der (ADP‑induzierten) Plättchenaggregation bei diesen Probanden in beiden Grup­pen gleich.

Widersprüchliche Daten bezüglich der klinischen Bedeutung dieser PK/PD‑Interaktion in Bezug auf schwerwiegende kardiovaskuläre Er­eignisse sind sowohl bei Beobachtungsstudien als auch bei klinischen Studien berichtet worden. Sicherheitshalber sollte von ei­ner gleichzeitigen Anwendung von Esome­pra­zol und Clo­pi­do­grel abgeraten werden.

Phe­ny­toin
Epileptiker, die gleichzeitig Phe­ny­toin und 40 mg Esome­pra­zol erhielten, wiesen eine 13%ige Steigerung des Talplasmaspiegels von Phe­ny­toin auf. Deshalb wird empfohlen, die Phe­ny­toin‑Plasmakon­zentration zu kontrollieren, wenn eine Be­handlung mit Esome­pra­zol begonnen oder beendet wird.

Vo­ri­co­na­zol
Die gleichzeitige Anwendung von Ome­pra­zol (40 mg einmal täglich) und Vo­ri­co­na­zol erhöhte die C_max und die AUC_τ von Vo­ri­co­na­zol (ei­nem CYP2C19‑Substrat) um 15 % bzw. um 41 %.

Ci­los­ta­zol
Ome­pra­zol sowie auch Esome­pra­zol sind CYP2C19‑Hem­mer. Bei gesunden Probanden erhöhte die Gabe von 40‑mg‑Dosen Ome­pra­zol in ei­ner Cross‑Over‑Studie die C_max‑ und AUC‑Werte von Ci­los­ta­zol um 18 % bzw. um 26 % und die ent­sprechenden Werte für einen sei­ner aktiven Metaboliten um 29 % bzw. um 69 %.

Cisaprid
Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von 40 mg Esome­pra­zol zu ei­ner 32%igen Erhöhung der Fläche unter der Kon­zen­tra­tions‑Zeit‑Kurve (AUC) und zu ei­ner Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) um 31 %, aber zu kei­nem signifikanten Anstieg der maximalen Plasmaspiegel von Cisaprid. Die leichte Verlängerung des QTc‑Intervalls, die nach der Gabe von Cisaprid allein be­ob­ach­tet wurde, nahm bei kombinierter Gabe von Cisaprid und Esome­pra­zol nicht weiter zu.

Di­aze­pam
Die gleichzeitige Anwendung von 30 mg Esome­pra­zol führte zu ei­ner Abnahme der Clearance des CYP2C19‑Substrats Di­aze­pam um 45 %.

Untersuchte Arzneimit­tel ohne klinisch relevante Wechselwirkungen
Amo­xi­cil­lin und Chinidin
Es konnte gezeigt werden, dass Esome­pra­zol keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amo­xi­cil­lin oder Chinidin hat.

Na­pro­xen oder Rofecoxib
In Kurzzeitstudien, in denen die gleichzeitige Anwendung von Esome­pra­zol und Na­pro­xen oder Rofecoxib untersucht wurde, sind keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen festgestellt worden.

Beeinflussung der Pharmakokinetik von Esome­pra­zol durch andere Arzneimit­tel
Arzneimit­tel, die CYP2C19 und/oder CYP3A4 hemmen
Esome­pra­zol wird über die En­zy­me CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Esome­pra­zol und dem CYP3A4‑Hem­mer Clari­thro­mycin (zweimal täglich 500 mg (b.i.d.)) führte zu ei­ner Verdoppelung der Bioverfügbarkeit (AUC) von Esome­pra­zol.
Die gleichzeitige Anwendung von Esome­pra­zol und ei­nem kombinierten CYP2C19‑ und CYP3A4‑Hem­mer kann zu ei­ner mehr als verdoppelten Bioverfügbarkeit von Esome­pra­zol führen. Vo­ri­co­na­zol, ein CYP2C19‑ und CYP3A4‑Hem­mer, erhöhte die AUC_t von Ome­pra­zol um 280 %.
Üblicherweise ist in den oben genannten Fällen keine Dosis­an­pas­sung von Esome­pra­zol erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz und bei Patienten, bei denen eine Langzeitanwendung indiziert ist, sollte jedoch eine Dosis­an­pas­sung in Erwägung gezogen werden.

Arzneimit­tel, die CYP2C19 und/oder CYP3A4 induzieren
Arzneimit­tel, von denen bekannt ist, dass sie CYP2C19 oder CYP3A4 oder beide induzieren (wie z. B. Rifampicin und Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum)) kön­nen durch Erhöhung der Stoffwechselrate von Esome­pra­zol zu ei­ner verringerten Esome­pra­zol‑Kon­zen­tra­tion im Serum führen.

Schwangerschaft
Eine mäßige Datenmenge über die Anwendung bei Schwangeren (zwischen 300 und 1.000 Schwangerschaften) deutet nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder fe­tale‑/neonatale Toxizität von Esome­pra­zol hin.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Als Vorsichtsmaßnahme sollte eine Anwendung von Nexium Control während der Schwangerschaft möglichst vermieden werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Esome­pra­zol / Metabolite in die Muttermilch ausgeschieden werden. Es gibt nur unzureichende Informationen über die Wirkung von Esome­pra­zol bei Neugeborenen / Säuglingen. Esome­pra­zol sollte während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Fertilität
Tierexperimentelle Studien mit der razemischen Mi­schung Ome­pra­zol, oral an­ge­wendet, weisen nicht auf Auswirkungen auf die Fertilität hin.

Esome­pra­zol hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Nebenwirkungen wie Schwindel und Seh­stö­run­gen treten ge­le­gentlich auf (siehe Abschnitt 4.8). Betroffene Patienten sollten nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Kopf­schmerzen, Bauchschmerzen, Diarrhö und Erbrechen gehören zu den Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien am häufigsten berichtet wurde (auch nach Markteinführung). Im Übrigen ist das Sicherheitsprofil in Bezug auf die un­ter­schied­lichen Darreichungsformen, Anwendungsgebiete, Alters‑ und Patientengruppen ähnlich. Dosisabhängige Nebenwirkungen wurden nicht be­ob­ach­tet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen sind im Rahmen von klinischen Studien zu Esome­pra­zol sowie seit Markteinführung festgestellt bzw. vermutet worden. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Bisher liegen sehr begrenzte Er­fahrungen zur absichtlichen Überdosierung vor. Die im Zusammenhang mit der Einnahme von 280 mg Esome­pra­zol beschriebenen Symptome waren gas­tro­in­tes­ti­nale Symptome und Schwäche. Bei Einzeldosen von 80 mg Esome­pra­zol wurden keine Nebenwirkungen be­ob­ach­tet. Es ist kein spezielles Gegenmit­tel bekannt. Esome­pra­zol ist stark plasmaproteinge­bun­den und deshalb nicht leicht dialysierbar. Die Be­handlung sollte symptomatisch erfolgen, verbunden mit der Einleitung allgemein un­ter­stüt­zen­der Maßnahmen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel bei säurebedingten Er­krankungen, Protonenpumpenhemmer, ATC‑Code: A02BC05.

Esome­pra­zol ist das S‑Isomer von Ome­pra­zol und vermindert die Se­kre­tion von Magen­säu­re über einen speziellen, gezielten Wirkmechanismus. Es ist ein spezifischer Protonenpumpenhemmer in der Parietalzelle. Die pharmakodynamische Ak­ti­vi­tät des S‑ und R‑Isomers von Ome­pra­zol ist gleich.

Wirkmechanismus
Esome­pra­zol ist eine schwache Base und wird im stark sauren Milieu der sekretorischen Canaliculi der Parietalzelle kon­zen­triert und in die aktive Form umgewandelt, wo es das Enzym H⁺K⁺‑ATPase (die Protonenpumpe) hemmt und sowohl die basale als auch die stimulierbare Säu­resekretion verringert.

Pharmakodynamische Wirkungen
Nach oraler Gabe von 20 mg bzw. 40 mg Esome­pra­zol setzt die Wirkung innerhalb ei­ner Stunde ein. Bei wiederholter Anwendung von 20 mg Esome­pra­zol 1‑mal täglich über 5 Tage ist die durchschnittliche maximale Pentagastrin‑stimulierte Säu­repro­duktion, ge­mes­sen am 5. Tag, 6‑7 Stunden nach der Anwendung um 90 % vermindert.

Bei ei­ner oralen Gabe von 20 mg bzw. 40 mg Esome­pra­zol über 5 Tage wurde der intragastrische pH‑Wert bei Patienten mit symptomatischer gas­tro­öso­pha­gea­ler Refluxkrankheit (GERD) über einen mittleren Zeitraum von 13 bzw. 17 von 24 Stunden auf Werte über 4 beibehalten. Der An­teil der Patienten, bei denen der pH‑Wert im Magen für mindestens 8, 12 bzw. 16 Stunden bei über 4 lag, betrug für Esome­pra­zol 20 mg 76 %, 54 % und 24 %. Für 40 mg Esome­pra­zol betrug der ent­sprechende An­teil 97 %, 92 % und 56 %.

Durch Verwendung der AUC als Surrogatparameter für die Plasmakon­zentration konnte ein Zusammenhang zwischen der Hemmung der Säu­resekretion und der Dosis gezeigt werden.

Während der Be­handlung mit sekretionshemmenden Arzneimit­teln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säu­resekretion an. CgA steigt aufgrund der ernied­rigten gastrischen Azidität ebenfalls an. Die erhöhten CgA-Spiegel kön­nen Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen.

Vorliegende veröffentlichte Daten legen den Schluss nahe, dass Protonenpumpenhemmer fünf Tage bis zwei Wochen vor ei­ner CgA-Messung abgesetzt werden sollten. Hierdurch soll erreicht werden, dass die durch eine PPI-Be­handlung möglicherweise erhöhten CgA-Spiegel wieder in den Referenzbereich absinken.

Bei einigen Patienten ist während der Langzeitbehandlung mit Esome­pra­zol eine erhöhte Zahl an ECL‑Zel­len be­ob­ach­tet worden, die möglicherweise mit erhöhten Serumgastrinwerten in Zusammenhang steht.

Ein verringerter Säu­regrad im Magen erhöht, unabhängig von den möglichen Ursachen einschließlich Protonenpumpenhemmer, die Anzahl der Bak­te­rien im Magen, die nor­mal­erweise den Magen‑Darm‑Trakt besiedeln. Eine Be­handlung mit PPI kann das Risiko für Magen‑Darm‑Infektionen, wie z. B. mit Sal­mo­nel­la und Campylobacter und bei hospitalisierten Patienten möglicherweise auch mit Clos­tri­di­um difficile, leicht erhöhen.

Klinische Wirk­samkeit
Es wurde nachgewiesen, dass mit 20 mg Esome­pra­zol, an­ge­wendet einmal pro 24 Stunden über 2 Wochen, häufiges Sodbrennen wirksam behandelt werden kann.
In zwei multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, Placebo‑kontrollierten pivotalen Studien wurden 234 Teilnehmer mit häufigem Sodbrennen in der jüngeren Anamnese 4 Wochen lang mit 20 mg Esome­pra­zol behandelt. Die mit dem Säu­rereflux assoziierten Symptome (wie Sodbrennen und saures Aufstoßen) wurden retrospektiv über einen 24-Stunden-Zeitraum evaluiert. Verglichen mit Placebo war Esome­pra­zol 20 mg in beiden Studien signifikant besser bezogen auf den primären Endpunkt, vollständiges Verschwinden des Sodbren­nens, definiert als kein Auftreten von Sodbrennen während der letzten 7 Tage vor dem letzten Termin (33,9 %–41,6 % vs. Placebo 11,9 %–13,7 %, p < 0,001). Der sekundäre Endpunkt des vollständigen Verschwindens des Sodbren­nens, definiert als kein Sodbrennen in den Aufzeichnungen des Patienten an 7 aufeinanderfolgenden Tagen, war sowohl in Woche 1 (10,0 %–15,2 % vs. Placebo 0,9 %–2,4 %, p = 0,014, p < 0,001) als auch in Woche 2 (25,2 %–35,7 % vs. Placebo 3,4 %–9,0 %, p < 0,001) statistisch signifikant.

Andere sekundäre Endpunkte unterstützten den primären Endpunkt, einschließlich Linderung von Sodbrennen in der 1. und 2. Woche, Prozentsatz von 24-Stunden-Zeiträumen ohne Sodbrennen in Woche 1 und Woche 2, die mittlere Schwere der Ausprägung des Sodbren­nens in Woche 1 und Woche 2 sowie die Zeiten bis zum ersten und bis zum dauerhaften Verschwinden des Sodbren­nens über einen 24-Stunden-Zeitraum und während der Nacht, verglichen mit Placebo. Ca. 78 % der Teilnehmer im 20-mg-Esome­pra­zol‑Arm berichteten über ein erstmaliges Ausbleiben des Sodbren­nens während der ersten Be­handlungswoche, verglichen mit 52 %–58 % für Placebo. Die Zeit bis zum dauerhaften Verschwinden des Sodbren­nens, definiert als Zeit bis zur ersten Aufzeichnung von 7 aufeinanderfolgenden Tagen ohne Sodbrennen, war in der 20-mg-Esome­pra­zol-Grup­pe signifikant kürzer (39,7 %–48,7 % bis Tag 14 vs. Placebo 11,0 %–20,2 %).
Die mittlere Zeit bis zum ersten Verschwinden nächtlichen Sodbren­nens betrug 1 Tag. Das war statistisch signifikant im Vergleich zu Placebo in ei­ner Studie (p = 0,048) und nahezu signifikant in der anderen Studie (p = 0,069). Etwa 80 % der Nächte waren zu allen Zeitabschnitten frei von Sodbrennen, und in Woche 2 waren in allen klinischen Studien 90 % der Nächte frei von Sodbrennen, verglichen mit 72,4 %–78,3 % für Placebo. Die Einschätzung der Prüfärzte hinsichtlich des Verschwindens von Sodbrennen deckte sich mit der der Teilnehmer; sie ergab statistisch signifikante Unterschiede zwischen Esome­pra­zol (34,7 %–41,8 %) und Placebo (8,0 %–11,4 %). Außerdem wurde im 2-Wochen-Auswertungszeitraum Esome­pra­zol ge­gen saures Aufstoßen für signifikant wirksamer als Placebo (58,5 %‑63,6 % vs. Placebo 28,3 %–37,4 %) befunden.
Nach der Gesamtauswertung (Overall Treatment Evaluation, OTE) der Patienten in Woche 2 berichteten 78,0 %‑80,7 % der Patienten der 20-mg-Esome­pra­zol-Grup­pe, dass sich ihre Beschwerden verbessert haben (verglichen mit 72,4 %–78,3 % für Placebo). Die Mehrheit dieser Patienten wertete diese Veränderung als wichtig bis extrem wichtig, um die Ak­ti­vi­täten ihres täglichen Lebens ausüben zu kön­nen (79 %‑86 % in Woche 2).

Resorption
Esome­pra­zol ist säurelabil und wird oral in Form von magensaftresistenten Pel­lets an­ge­wendet. Die In‑vivo‑Umwandlung zum R‑Isomer ist vernachlässigbar. Die Resorption von Esome­pra­zol erfolgt schnell, wobei die maximalen Plasmaspiegel ungefähr 1–2 Stunden nach der Anwendung auftreten. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt nach ei­ner Einzeldosis von 40 mg 64 % und erhöht sich nach wiederholter täglicher Einmalgabe auf 89 %. Für 20 mg Esome­pra­zol sind die ent­sprechenden Werte 50 % bzw. 68 %. Nahrungsaufnahme verzögert und re­du­ziert die Resorption von Esome­pra­zol, dies hat jedoch keinen signifikanten Einfluss auf den Effekt von Esome­pra­zol auf den Säu­regehalt des Magensaftes.

Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State beträgt bei gesunden Probanden ca. 0,22 l/kg Körpergewicht. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Esome­pra­zol beträgt 97 %.

Biotransformation
Esome­pra­zol wird vollständig über das Cytochrom‑P‑450‑System (CYP) metabolisiert. Ein großer Teil der Verstoffwechselung von Esome­pra­zol ist abhängig von dem polymorphen CYP2C19, das für die Bildung der Hy­dro­xy‑ und Desme­thylmetaboliten von Esome­pra­zol verantwortlich ist. Der verbleibende Teil ist abhängig von ei­ner anderen spezifischen Isoform, nämlich CYP3A4, die für die Bildung von Esome­pra­zolsul­fon, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist.

Elimination
Die nachfolgend angegebenen Parameter spiegeln haupt­säch­lich die Pharmakokinetik bei Personen mit ei­nem funktionstüchtigen CYP2C19‑Enzym, ei­nem schnellen Verstoffwechsler (extensive metabolizer), wider.

Die Gesamtplasmaclearance beträgt ca. 17 l/h nach ei­ner Einzeldosis und ca. 9 l/h nach ei­ner Mehrfachanwendung. Die Plas­ma­eli­mi­nationshalbwertszeit beträgt nach wiederholter täglicher Einmalgabe ungefähr 1,3 Stunden. Esome­pra­zol wird im Dosierungsintervall vollständig aus dem Plasma eliminiert, wobei es bei ei­ner einmal täglichen Anwendung keine Tendenz zur Kumulation gibt. Die Hauptmetaboliten von Esome­pra­zol haben keine Wirkung auf die Magen­säu­resekretion. Fast 80 % ei­ner oralen Dosis von Esome­pra­zol werden als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden, der übrige Teil mit den Fäzes. Weni­ger als 1 % der Ausgangssubstanz ist im Urin nachweisbar.

Linearität/nicht‑Linearität
Die Pharmakokinetik von Esome­pra­zol wurde in Dosierungen von bis zu 40 mg zweimal täglich untersucht. Die Fläche unter der Kon­zen­tra­tions‑Zeit‑Kurve nimmt mit wiederholter Esome­pra­zol‑Gabe zu. Diese Zunahme ist dosis­ab­hängig und führt zu ei­ner überproportionalen Erhöhung der AUC nach wiederholter Anwendung. Diese Abhängigkeit von der Zeit und der Dosis ist auf einen geringen First‑pass‑Metabolismus und eine verminderte systemische Clearance zurückzuführen, die wahrscheinlich durch eine Hemmung des CYP2C19‑Enzyms durch Esome­pra­zol und/oder seinen Sulfonmetaboliten bewirkt wird.

Besondere Patientengruppen
Langsame Verstoffwechsler
Ungefähr 2,9±1,5 % der Bevölkerung haben kein funktionstüchtiges CYP2C19‑Enzym und sind daher so genannte langsame Verstoffwechsler (poor metabolizer). Bei diesen Personen wird der Stoffwechsel von Esome­pra­zol wahrscheinlich haupt­säch­lich durch CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter einmal täglicher Anwendung von 40 mg Esome­pra­zol war die durchschnittliche Fläche unter der Kon­zen­tra­tions‑Zeit‑Kurve bei langsamen Verstoffwechslern ungefähr um 100 % höher als bei Personen mit ei­nem funktionstüchtigen CYP2C19‑Enzym (schnelle Verstoffwechsler). Die durchschnittlichen maximalen Plasmakon­zentrationen waren um 60 % höher.
Diese Ergebnisse haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esome­pra­zol.

Geschlecht
Nach ei­ner Einmaldosis von 40 mg Esome­pra­zol ist die mittlere Fläche unter der Plasmakon­zentrations‑Zeit‑Kurve bei Frauen ungefähr um 30 % höher als bei Männern. Nach wiederholter 1‑mal täglicher Einnahme wurde kein geschlechtsspezifischer Unterschied be­ob­ach­tet. Diese Ergebnisse haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esome­pra­zol.

Le­berinsuffizienz
Der Metabolismus von Esome­pra­zol kann bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Le­berfunktion beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung vermindert, wobei eine Verdoppelung der Fläche unter der Plasmakon­zentrations‑Zeit‑Kurve von Esome­pra­zol auftritt. Daher sollte bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung eine Maximaldosis von 20 mg nicht überschritten werden. Esome­pra­zol oder seine Hauptmetaboliten zeigen bei ei­ner einmal täglichen Gabe keine Tendenz zur Kumulation.

Niereninsuffizienz
Es sind keine Untersuchungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt worden. Da die Niere für die Ausscheidung der Metaboliten von Esome­pra­zol verantwortlich ist, nicht jedoch für die Elimination der Ausgangssubstanz, ist nicht zu erwarten, dass der Metabolismus von Esome­pra­zol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verändert ist.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Der Metabolismus von Esome­pra­zol ist bei älteren Patienten (71‑80 Jahre) nicht signifikant verändert.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Repro­duktions‑ und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.
Folgende unerwünschten Wirkungen wurden nicht in klinischen Studien be­ob­ach­tet, traten aber bei Tieren nach Exposition im hu­mantherapeutischen Bereich auf und sind möglicherweise relevant für die klinische Anwendung:
In Studien zur Kanzerogenität an Ratten mit dem razemischen Ge­misch wurden eine Hyperplasie der gastrischen ECL‑Zel­len und Karzinoide festgestellt. Diese Wirkungen auf den Magen bei der Ratte sind das Ergebnis ei­ner andauernden, ausgeprägten Hypergastrinämie infolge der verringerten Magen­säu­repro­duktion und werden bei der Ratte nach ei­ner Langzeitbehandlung mit Hem­mern der Magen­säu­resekretion be­ob­ach­tet.

Gly­ce­rol­mo­no­stea­rat 40‑55
Hypro­lo­se
Hypro­mel­lo­se 2910 (6 mPa·s)
Ei­sen(III)‑hy­dro­xid-oxid (E172)
Ei­sen(III)‑hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)
Meth­acryl­säu­re‑Ethyl­acry­lat‑Co­po­ly­mer (1:1)‑Dis­per­sion 30 % (Ph.Eur.)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Hart­pa­raf­fin
Ma­cro­gol 6000
Poly­sor­bat 80
Cros­po­vi­don (Typ A)
Na­tri­um­stea­ryl­fu­ma­rat (Ph.Eur.)
Zu­cker‑Stär­ke‑Pel­lets (Sucro­se und Mais­stär­ke)
Tal­kum
Ti­tan­di­oxid (E171)
Tri­ethyl­ci­trat

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Alu­mi­ni­umblisterpackung.
Packungen mit 7, 14 und 28 magensaftresistenten Ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.