Unacid 2.000 mg/ 1.000 mg

Unacid ist geeignet zur Be­handlung fol­gen­der Infektionen bei Erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten (von Geburt an bis 18 Jahre) (siehe Abschnitt 4.2, 4.4, 5.1):

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  schwere aku­te Infektionen von Ohr, Nase und Hals, einschließlich Otitis media, Sinusitis und Epiglottitis mit einhergehenden systemischen Anzeichen und Symptomen

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  aku­te Exazerbationen ei­ner chronischen Bronchitis (nach adäquater Di­a­gno­se­stel­lung)

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  ambulant erworbene Pneumonie

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  Infektionen der Nieren und der ableitenden Harnwege, einschließlich Pyelonephritis

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  in­tra­ab­do­mi­nel­le Infektionen

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  gynäkologische Infektionen

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  Haut- und Weichteilinfektionen, insbesondere Infektionen der unteren Hautschichten, Tierbisse, schwere dentale Abszesse mit sich lokal ausbreitender Infektion

Perioperative Prophylaxe in der Bauch- und Beckenchirurgie bei Erwachsenen.

Die offiziellen Leitlinien zur ange­mes­senen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt für Erwachsene 0,75 bis 3 g Unacid alle 6 bis 8 h. Die Tageshöchstdosis für Erwachsene beträgt 12 g Unacid (ent­sprechend 8 g Am­pi­cil­lin und 4 g Sul­bac­tam).

Abhängig von der Schwere der Er­krankung kann eine häufigere oder seltenere Unacid-Gabe indiziert sein. Weni­ger schwere Er­krankungen kön­nen mit ei­ner Unacid-Gabe alle 12 Stunden behandelt werden.

Zur Be­handlung der unkomplizierten Gonorrhoe wird Unacid als eine intramuskuläre Einzeldosis von 3 g (2 x Unacid 1.000 mg/ 500 mg, ent­sprechend 2 g Am­pi­cil­lin und 1 g Sul­bac­tam) gegeben. Zusätzlich sollte hier 1 g Pro­be­ne­cid eingenommen werden, um länger anhaltende Serumspiegel der Wirkstoffe zu erreichen. Hierzu steht Unacid 1.000 mg/ 500 mg, Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektions-/Infusionslösung zur Verfügung.

Auch bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance gleich oder unter 30 ml/min) verhält sich die Ausscheidungskinetik von Am­pi­cil­lin und Sul­bac­tam gleich, sodass auch die ent­sprechenden Plasmaverhältnisse konstant bleiben. Die Dosierungsintervalle von Unacid sollten bei solchen Patienten in Über­ein­stimmung mit dem üblichen Vorgehen bei der Am­pi­cil­lin-Therapie verlängert werden.

Dosierungsempfehlung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Am­pi­cil­lin und Sul­bac­tam werden beide gleichermaßen durch eine Hämodialysebehandlung aus dem Blutstrom eliminiert. Die Unacid-Gabe sollte deshalb unmit­telbar im Anschluss an die Dialyse erfolgen und dann in 48-stündigen Intervallen bis zur folgenden Dialysebehandlung.

Zur Prophylaxe chirurgischer Infektionen sollten 1,5 bis 3 g Unacid bei der Narkoseeinleitung gegeben werden, sodass während des Eingriffs aus­reichend Zeit gegeben ist, um wirksame Kon­zen­tra­tio­nen im Serum und Ge­we­be zu erreichen. Die Unacid-Gabe kann 6- bis 8-stündlich wiederholt werden. 24 h nach dem chirurgischen Eingriff wird die pro­phy­laktische Unacid-Gabe im Allgemeinen beendet, es sei denn, eine therapeutische Unacid-Gabe ist indiziert.

Kinder und Jugendliche
Kinder, Kleinkinder und Säuglinge ab der 2. Lebenswoche erhalten im Allgemeinen eine Tagesdosis von 150 mg Unacid pro kg Körpergewicht (ent­sprechend 100 mg Am­pi­cil­lin pro kg Körpergewicht und 50 mg Sul­bac­tam pro kg Körpergewicht), aufgeteilt in Einzeldosen alle 6 oder 8 h.

Neugeborene erhalten in der 1. Lebenswoche 75 mg Unacid pro kg Körpergewicht pro Tag (ent­sprechend 50 mg Am­pi­cil­lin pro kg Körpergewicht und 25 mg Sul­bac­tam pro kg Körpergewicht), aufgeteilt in Einzeldosen alle 12 h.

Frühgeborene erhalten in den ersten 4 bis 6 Lebenswochen 75 mg Unacid pro kg Körpergewicht pro Tag (ent­sprechend 50 mg Am­pi­cil­lin pro kg Körpergewicht und 25 mg Sul­bac­tam pro kg Körpergewicht), aufgeteilt in Einzeldosen alle 12 h.

Art der Anwendung

Intravenöse Kurzinfusion
Der Inhalt ei­ner Infusionsflasche Unacid 2.000 mg/ 1.000 mg wird in 100 ml ei­ner der folgenden Infusionslösungen gelöst: isotonische Kochsalzlösung, Na­tri­um­lac­tat-Lö­sung (0,167 M), 5 % Glu­co­se in Was­ser, 10 % Fruc­to­se/ Glu­co­se (1:1) in Was­ser, lac­tathaltige Ringer-Lö­sung. Die fertige Lö­sung wird während 15 bis 30 min infundiert. Die gebrauchsfertige Lö­sung hat eine Kon­zen­tra­tion von 20 mg/ml Am­pi­cil­lin und 10 mg/ml Sul­bac­tam und (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1

Vor Anwendung der gebrauchsfertigen Lö­sung soll das Pul­ver vollständig aufgelöst sein. Hierzu wird eine visuelle Kontrolle nach Auflösung des Schaums durchgeführt.

Die Be­hand­lungs­dauer richtet sich nach dem Krankheitsverlauf. Abhängig von der Schwere der Infektion beträgt die Be­hand­lungs­dauer im Allgemeinen 5 bis 14 Tage. In schweren Krankheitsfällen kann über längere Zeit weiterbehandelt werden. Die Be­handlung sollte bis 48 Stunden nach Abklingen des Fiebers und anderer Krankheitssymptome fortgeführt werden.
Bei der Be­handlung von Infektionen mit ß-hämolysierenden Streptokokken ist aus Sicherheitsgründen eine Ausdehnung der Therapie auf mindestens 10 Tage angezeigt, um Spätkomplikationen vorzubeugen (rheumatisches Fieber, Glomerulonephritis).

Wegen der Gefahr ei­nes ana­phy­laktischen Schocks darf Unacid bei bekannter Über­emp­find­lich­keit ge­genüber Penicillinen nicht an­ge­wendet werden. Vor Beginn ei­ner Unacid-Therapie sollten auch sorgfältig Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auf Cephalosporine und andere Aller­ge­ne erfragt werden, da bei diesen Patienten eher mit allergischen Reaktionen unter ei­ner Unacid-Therapie zu rechnen ist.

Bei Patienten mit Pfeifferschem Drüsenfieber oder lymphatischer Leukämie sollten gleichzeitig be­ste­hende bakterielle Infektionen nicht mit Unacid behandelt werden, da diese Patienten häufiger zu ma­sern­ähn­li­chen Hautreaktionen neigen.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Schwere und ge­le­gentlich tödlich verlaufende Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (ana­phy­laktische Reaktionen) sind bei mit Penicillinen behandelten Patienten be­ob­ach­tet worden, einschließlich der intramuskulären und intravenösen Gabe von Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Über­emp­find­lich­keitsreaktionen ge­gen Penicillin sowie ge­gen Cephalosporine und/ oder mehrere Aller­ge­ne be­steht eine hö­he­re Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Reaktionen. Bei Auftreten von allergischen Reaktionen muss das Antibiotikum abgesetzt und ent­sprechende Therapiemaßnahmen müssen eingeleitet werden. Schwere aku­te Über­emp­find­lich­keitsreaktionen erfordern eine sofortige Notfallbehandlung mit Epi­ne­phrin, Sauer­stoff, die intravenöse Ver­ab­rei­chung von Steroiden und Atemwegssicherung mit unter Umständen ex­terner Beatmung durch Intubation (airway management).

Hautpilze und Penicillin
Zwischen Hautpilzen und Penicillin kann eine Anti­gengemeinschaft be­stehen, sodass bei Personen, die an ei­ner Hautpilzinfektion erkrankt sind oder waren, auch bei erstmaliger Penicillin-Gabe Über­emp­find­lich­keitsreaktionen wie nach Zweitkontakt nicht auszuschließen sind.

Laborkontrollen/- untersuchungen
Aus Vorsichtsgründen sollten bei ei­ner Therapie, die länger als 1 Woche dauert, die Le­ber­enzymwerte und der Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sel überprüft werden, obwohl sich bei der Anwendung von Unacid bei Diabetikern kein klinisch relevanter Effekt auf die Glu­co­severfügbarkeit ergab.

Bei länger dauernder Therapie (mehr als 14 d) sollten regelmäßige Kontrollen des Blutbildes sowie der Nierenfunktion durchgeführt werden. Diese Kontrollen sind vor allem wichtig bei Neugeborenen, insbesondere Frühgeborenen und Kleinkindern.

Durch die Be­handlung mit Unacid kön­nen folgende Laboruntersuchungen beeinflusst werden: Nicht enzymatische Methoden zur Harn­zu­cker­be­stimmung kön­nen ein positives Resultat ergeben. Der Urobilinogen-Nachweis kann gestört sein. Nach Ver­ab­rei­chung von Am­pi­cil­lin an schwangere Frauen konnte eine vorübergehende Verminderung der Plasmakon­zentration verschiedener Östrogene be­ob­ach­tet werden. Dieser Effekt könnte auch unter Therapie mit Unacid auftreten.

Nicht empfindliche Kei­me
Wie bei jeder Antibiotikatherapie muss auf die Zeichen ei­ner Überwucherung mit nicht empfindlichen Kei­men (einschließlich Pil­zen) geachtet werden. Sobald eine Infektion mit diesen Organismen auftritt, sollte das Präparat abgesetzt und/oder eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Schwere Hautreaktionen
Schwerwiegende Hautreaktionen, wie toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), Arzneimit­telreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), exfoliative Dermatitis, Ery­thema multiforme und aku­te ge­ne­ra­li­sierte exanthematische Pustulose (AGEP), die unter Umständen lebensbedrohlich oder tödlich sein kön­nen, wurden im Zusammenhang mit der Be­handlung mit Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam berichtet. Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten Patienten über Anzeichen und Symptome aufgeklärt und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hindeuten, muss Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam sofort abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet bzw. eine alterna­ti­ve Be­handlung in Betracht gezogen werden. Wenn der Patient unter der Be­handlung mit Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam eine schwerwiegende Reaktion wie SJS, TEN oder DRESS entwickelt hat, darf die Be­handlung bei diesem Patienten zu kei­nem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).

Wenn Symptome von allergischen Reaktionen (z. B. Haut­aus­schlag; Juckreiz; urtikarielles Exanthem; makulopapulöse, ma­sern­ähn­li­che Exantheme) auftreten, ist das Medikament abzusetzen.

Am­pi­cil­lin-Exanthem
Das typische ma­sern­ähn­li­che Am­pi­cil­lin-Exanthem, das 5 bis 11 Tage nach Be­handlungsbeginn auftritt, lässt eine wei­te­re Therapie mit Penicillinderivaten zu.

Clos­tri­di­um-difficile-assoziierte Diarrhoen/ pseu­do­mem­branöse Kolitis
Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Unacid, wurde über das Auftreten von Clos­tri­di­um-difficile-assoziierten Diarrhoen (CDAD) berichtet. Von der Ausprägung her reichten diese von leichtem Durchfall bis hin zu schweren und anhaltenden Durchfällen. In diesen Fällen ist an eine antibiotikabedingte pseu­do­mem­branöse Kolitis zu denken, die selten auftritt, aber lebensbedrohlich bzw. le­tal sein kann. Eine Therapie mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu ei­ner Überwucherung mit C. difficile führen kann. Deshalb ist in diesen Fällen Unacid sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie (z. B. Van­co­my­cin oral 4 x 250 mg täglich) einzuleiten. Peristaltikhemmende Präparate sind kon­tra­in­di­ziert.

C. difficile produziert die To­xine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile sind mit ei­ner erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, da derartige Infektionen therapieresistent ge­genüber ei­ner antibiotischen Therapie sein kön­nen und eventuell eine Kolektomie notwendig machen. Eine CDAD muss daher bei allen den Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen nach ei­ner Antibiotika-Anwendung eine Diarrhoe auftritt. Hierbei ist eine sorgfältige medikamentöse Anamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu 2 Monate nach Durchführung ei­ner Antibiotikatherapie auftreten kann.

Medikamenteninduzierte Le­berschädigungen
Medikamenteninduzierte Le­berschädigungen einschließlich ei­ner cholestatischen He­pa­ti­tis mit Gelbsucht wurden mit der Anwendung von Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam in Verbindung gebracht. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Anzeichen und Symptomen ei­ner beginnenden Le­bererkrankung ihren Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).

Krampfanfälle
Krampfanfälle kön­nen bei allen Penicillinen durch sehr hohe Serumspiegel auftreten. Deshalb muss insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion auf die Dosierung geachtet werden.

Unacid enthält Na­tri­um
Unacid 2.000 mg/ 1.000 mg enthält 230,2 mg Na­tri­um pro Infusionsflasche, ent­sprechend 11,5 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Die maximale Tagesdosis dieses Arzneimit­tels von 12 g (8 g Am­pi­cil­lin und 4 g Sul­bac­tam) enthält 920,8 mg Na­tri­um und ent­spricht 46 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme. Unacid ist reich an Na­tri­um. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Na­tri­um kontrollierter (natri­umarmer/ kochsalzarmer) Diät.

Folgende Wechselwirkungen zwischen dem vorliegenden Arzneimit­tel und anderen Mitteln sind von Bedeutung:

Andere Antibiotika bzw. Chemotherapeutika
Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam sollte nicht mit bakteriostatisch wirkenden Chemotherapeutika oder Antibiotika wie z. B. Te­tra­cyc­linen, Ery­thro­my­cin, Sul­fon­amiden oder Chlor­am­phe­ni­col kombiniert werden, da eine Wirkungsabschwächung möglich ist.

Allo­pu­ri­nol
Bei Gichtpatienten, die mit Allo­pu­ri­nol behandelt werden, ist bei gleichzeitiger Gabe von Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Hautreaktionen erhöht.

Antikoagulantien
Die bei parenteral verabreichten Penicillinen auftretenden Ver­än­de­run­gen der Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion und Pro­throm­bin­zeit kön­nen sich bei gleichzeitiger Gabe von Antikoagulantien verstärken.

Me­tho­tre­xat
Die gleichzeitige Gabe von Me­tho­tre­xat und Penicillinen führte zu ei­ner verminderten Me­tho­tre­xat-Clearance und zu ei­ner ent­sprechenden Zunahme der Me­tho­tre­xat-Toxizität. Die Patienten sollten streng überwacht werden, eine erhöhte und verlängerte Gabe von Leucovorin ist in Erwägung zu ziehen.

Pro­be­ne­cid
Die gleichzeitige Gabe von Pro­be­ne­cid führt als Folge ei­ner Hemmung der renalen Ausscheidung (tubulären Se­kre­tion) zu hö­he­ren und länger anhaltenden Am­pi­cil­lin- und Sul­bac­tam-Kon­zen­tra­tio­nen im Serum und Am­pi­cil­lin-Kon­zen­tra­tio­nen in der Galle sowie zu ei­ner verlängerten Eliminationshalbwertszeit und zu ei­nem erhöhten Risiko ei­ner Toxizität.

Schwangerschaft
Bisherige Untersuchungsergebnisse ergaben keinen Anhalt für eine fruchtschädigende Wirkung. Am­pi­cil­lin und Sul­bac­tam passieren die Plazentaschranke. Es liegen begrenzte Er­fahrungen zum Einsatz von Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam bei termingerechter oder vorzeitiger Entbindung von 244 Frauen vor. Allerdings konnte die Unbedenklichkeit ei­ner Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam-Therapie beim Men­schen während der Schwangerschaft noch nicht abschließend gesichert werden, deshalb sollte Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung an­ge­wendet werden.

Stillzeit
Am­pi­cil­lin (~0,11 bis 3 mg/l) und Sul­bac­tam (~0,13 bis 2,8 mg/l) gehen in geringem Ausmaß in die Muttermilch über. Eine Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam-Therapie bei ei­ner stillenden Mutter kann Auswirkungen, wie z. B. Durchfall, auf das Kind haben. Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam sollte während der Stillzeit nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung an­ge­wendet werden.

Fertilität
Repro­duktionsstudien an Tieren haben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine fruchtschädigende Wirkung durch Am­pi­cil­lin und Sul­bac­tam ergeben.

Nicht zutreffend.

Bei Auftreten von

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  schweren Über­emp­find­lich­keitsreaktionen

  • -

    wie Angioödem, Gesichtsödem, Zungenschwellung, innere Kehlkopfschwellung mit Einengung der Luftwege, Palpitationen, Atemnot, Arzneimit­telfieber, Eosinophilie, Serumkrankheit, hämolytische An­ämie, allergische Vaskulitis, Nephritis, Blutdruckabfall, Kounis-Syn­drom, ana­phy­laktoide Reaktion bis hin zum ana­phy­laktischem Schock)

• -

  schweren Hautreaktionen

  • -

    wie Ery­thema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syn­drom, Arzneimit­telreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) oder toxische epidermale Nekrolyse [Lyell-Syn­drom]

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  schweren und anhaltenden Durchfällen

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  ei­ner antibiotikabedingten pseu­do­mem­branösen Kolitis, die selten auftritt, aber lebensbedrohlich sein kann,

sollte die Be­handlung mit Unacid abgebrochen und eine ent­sprechende Therapiemaßnahme eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Alle Nebenwirkungen werden hier getrennt nach MedDRA-Systemor­ganklasse aufgeführt. Innerhalb ei­ner Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge ihres Schweregrads aufgeführt.

Tabelle der Nebenwirkungen

*Diese Erscheinungen sind reversibel.

Die von der alleinigen Anwendung von Am­pi­cil­lin her bekannten Nebenwirkungen könnten auch bei Am­pi­cil­lin-Na­tri­um/ Sul­bac­tam-Na­tri­um i.m./i.v. auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Über die aku­te Toxizität von Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam liegen nur begrenzte Er­fahrungen vor. Bei Überdosierung kön­nen Symptome ent­sprechend dem Nebenwirkungsprofil (siehe Abschnitt 4.8) von Unacid auftreten. Diese beschriebenen Nebenwirkungen kön­nen in solchen Fällen möglicherweise häufiger und in stärkerer Ausprägung be­ob­ach­tet werden. In sehr hohen Dosen kön­nen Betalaktam-Antibiotika zu epileptischen Krämpfen führen. Da Am­pi­cil­lin und Sul­bac­tam hämodialysierbar sind, kann im Falle ei­ner Überdosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durch Hämodialyse eine hö­he­re Elimination erreicht werden.
Sehr selten, aber stets akut lebensbedrohlich ist das Auftreten ei­nes ana­phy­laktischen Schocks, der keine eigentliche Vergiftung darstellt.

Therapie
Sedierung mit Di­aze­pam bei Krämpfen durch Überdosierung. Bei ana­phy­laktischem Schock sofortige Einleitung der ent­sprechenden adäquaten Gegenmaßnahmen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe
Am­pi­cil­lin ist ein halbsyn­the­ti­sches, nicht Betalaktamase-festes Ami­nopenicillin. Sul­bac­tam ist ein in sei­ner Struktur dem Am­pi­cil­lin und anderen Penicillinen verwandter Betalaktamase-In­hi­bi­tor.

ATC-Code
J01CR01

Wirkmechanismus
Der Wirkungsmechanismus von Am­pi­cil­lin beruht auf ei­ner Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Blockade der Penicillin-bindenden Pro­te­ine (PBPs) wie z. B. der Transpeptidasen. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.
In Kombination mit Sul­bac­tam wird die Inaktivierung von Am­pi­cil­lin durch bestimmte Betalaktamasen gehemmt. Sul­bac­tam schützt Am­pi­cil­lin vor dem Abbau durch die meisten Betalaktamasen von Staphylokokken sowie einigen plasmidkodierten Betalaktamasen (z. B. TEM, OXA, SHV, CTX-M) und bestimmten chromosomalkodierten Betalaktamasen von Gram-negativen Bak­te­rien. Diese Betalaktamasen kommen z. B. bei Esche­ri­chia coli, Kleb­si­el­la spp., Pro­te­us mi­ra­bi­lis und Hae­mo­phi­lus in­flu­en­zae vor. Das antibakterielle Wirkungsspektrum von Am­pi­cil­lin wird um Bak­te­rien erweitert, deren Betalaktamasen durch Sul­bac­tam hemmbar sind.

Be­ziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Die Wirk­samkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirk­stoff­spie­gel von Am­pi­cil­lin oberhalb der minimalen Hemmkon­zentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen
Eine Resistenz ge­genüber Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

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  Inaktivierung durch Betalaktamasen: Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam besitzt keine aus­reichende Ak­ti­vi­tät ge­gen Betalaktamase-bildende Bak­te­rien, deren Betalaktamasen durch Sul­bac­tam nicht gehemmt werden.

• •

  Reduzierte Affinität von PBPs ge­genüber Am­pi­cil­lin: Die erworbene Resistenz bei Pneu­mo­kok­ken und anderen Streptokokken ge­genüber Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge ei­ner Mutation. Methicillin (Oxacillin)-resistente Staphylokokken sind aufgrund der Bildung ei­nes zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität ge­genüber Am­pi­cil­lin und allen anderen Betalaktam-Antibiotika resistent.

• •

  Unzureichende Penetration von Am­pi­cil­lin durch die äußere Zellwand kann bei Gram-negativen Bak­te­rien dazu führen, dass die PBPs nicht aus­reichend gehemmt werden.

• •

  Durch Effluxpumpen kann Am­pi­cil­lin aktiv aus der Zelle transportiert werden.

Eine par­tielle oder vollständige Kreuzresistenz von Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam be­steht mit Penicillinen, Cephalosporinen sowie anderen Betalaktam/ Betalaktamase-In­hi­bi­tor-Kombinationen.

Grenzwerte
Definitionen – S: sensibel bei Standardexposition; I: sensibel bei erhöhter Exposition; R: resistent

Die Testung von Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam erfolgt unter Verwendung ei­ner Verdünnungsreihe von Am­pi­cil­lin in Anwesenheit ei­ner konstanten Kon­zen­tra­tion von 4 mg/l Sul­bac­tam. Folgende minimale Hemmkon­zentrationen für sensible und resistente Kei­me wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte (v. 14.0)

Die I-Kategorie wird nicht angezeigt. Die minimalen Hemmkon­zentrationen der I-Kategorie liegen zwischen den Grenzwerten der S- und R-Kategorie.
¹⁾ Zum Zwecke von Emp­find­lichkeitstests wurde die Sul­bac­tam-Kon­zen­tra­tion auf 4 mg/l festgelegt.
²⁾ Für Sta­phylo­coc­cus spp. wird das Testergebnis von Oxacillin bzw. Cefoxitin übernommen. Methicillin (Oxacillin/ Cefoxitin)-resistente Staphylokokken werden unabhängig vom Testergebnis als resistent gewertet.
³⁾ Für Strep­to­coc­cus spp. (Grup­pen A, B, C, G) wird das Testergebnis von Penicillin G übernommen.
⁴⁾ Für Strep­to­coc­cus pneu­mo­niae wird das Testergebnis von Am­pi­cil­lin übernommen.
⁵⁾ Die fixe Kon­zen­tra­tion der kombinierten beta-Laktamase-In­hi­bi­toren kann bei geringen Kon­zen­tra­tio­nen des jeweiligen beta-Laktam-Antibiotikums zu artifiziell nied­rigen minimalen Hemmkon­zentrationen führen.
⁶⁾ Penicillin G-empfindliche Isolate kön­nen als sensibel ge­genüber solchen beta-Laktam-Antibiotika berichtet werden, für die ein klinischer Grenzwert vorliegt (auch solche mit dem Hinweis „Note“). Bei Penicillin G-resistenten Isolaten sollte die Sensibilität ge­genüber anderen beta-Laktam-Antibiotika individuell geprüft werden.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Be­handlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirk­samkeit von Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Di­a­gno­se mit dem Nachweis des Erregers und dessen Emp­find­lichkeit ge­genüber Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Ba­sis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Mai 2024):

° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von ei­ner Emp­find­lichkeit ausgegangen.
^# Auf Intensivstationen liegt die Resistenzrate bei ≥ 10 %.
^£ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind ge­genüber Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam resistent.
⁺ In mindestens ei­ner Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.
^ Sammelbezeichnung für eine heterogene Grup­pe von Streptokokken-Spezies. Resistenzrate kann in Abhängigkeit von der vorliegenden Streptokokken-Spezies variieren.
^ϴ Keine aktuellen Daten vorhanden; in Studien (älter als 5 Jahre) wird der An­teil resistenter Stämme mit < 10 % angegeben.

Sowohl nach intravenöser als auch nach intramuskulärer Ap­pli­kation von Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam werden hohe Serumspiegel erreicht. Die Ergebnisse pharmakokinetischer Untersuchungen an freiwilligen Probanden zeigen in Abhängigkeit von der Zeit, von der Dosis und von der Ap­pli­kationsart die in Tabelle 2 genannten Se­rum­kon­zen­tra­tionen:

Tabelle 2

Durchschnittliche Se­rum­kon­zen­tra­tionen (mg/l)

Durch intravenöse Ap­pli­kation von Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam werden hö­he­re Serumspiegelspitzenwerte erreicht als nach intramuskulärer Gabe, wobei die Bioverfügbarkeit von Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam nach intramuskulärer Gabe praktisch vollständig ist.

Außerdem verteilen sich Am­pi­cil­lin und Sul­bac­tam schnell in eine Vielzahl von Ge­we­ben, Körperflüssigkeiten und Se­kreten.

Die Halbwertszeit sowohl für Am­pi­cil­lin als auch für Sul­bac­tam beträgt ca. 1 h bei jungen Erwachsenen und ca. 2 h bei Personen hö­he­ren Lebensalters. Ca. 80 % beider Sub­stan­zen werden unverändert innerhalb von 8 h nach Gabe ei­ner Einzeldosis Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam über die Niere ausgeschieden. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Am­pi­cil­lin und Sul­bac­tam bewirkt keine klinisch relevanten Abweichungen von den kinetischen Parametern beider Sub­stan­zen bei Einzelgabe.

Die LD₅₀ von Sul­bac­tam allein bei der Maus beträgt nach oraler Gabe mehr als 10 g/kg Körpergewicht, nach intravenöser Gabe ca. 3,6 g/kg Körpergewicht. Die ent­sprechenden Werte bei der Ratte liegen bei mehr als 4 g/kg Körpergewicht bzw. bei mehr als 3,4 g/kg Körpergewicht. Die LD₅₀ von Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam (1:2) bei der Maus nach intravenöser Gabe liegt bei ca. 1,25 g/2,5 g pro kg Körpergewicht, bei der Ratte bei ca. 1,875 g/3,75 g pro kg Körpergewicht.

Untersuchungen zur subaku­ten Toxizität von Sul­bac­tam bzw. Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam wurden an Ratten und Hunden durchgeführt; die Sul­bac­tam- bzw. Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam-Gabe erfolgte intravenös, subkutan oder oral über 17 Tage bis 10 Wochen. Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Sul­bac­tam bzw. Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam wurden ebenfalls an Ratten und Hunden durchgeführt. Die Sul­bac­tam- bzw. Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam-Gabe erfolgte subkutan über einen Zeitraum von 6 Monaten. Auswirkungen ei­ner Sul­bac­tam-Gabe wurden an der Le­ber festgestellt. Neben Erhöhungen der Le­ber­enzymwerte (ASAT, ALAT, LDH) zeigte sich eine dosis- und geschlechtsabhängige Gly­ko­genablagerung in der Le­ber, die sich als reversibel nach Absetzen des Medikamentes erwies. Diese Gly­ko­genablagerung konnte kei­ner der bekannten Gly­ko­genspeicherkrankheiten zugeordnet werden. Das be­ob­ach­tete Phänomen war dosis- und zeitabhängig.

Sul­bac­tam verursachte bei diesen Versuchen keine signifikante Veränderung des Glu­co­sestoffwechsels. Es wird nicht erwartet, dass sich dieses Phänomen bei den therapeutischen Dosen und ent­sprechenden Plasmaspiegeln, die während der relativ kurzen Zeiträume der kombinierten Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam-Therapie beim Men­schen erreicht werden, entwickelt. Auch bei der Anwendung von Am­pi­cil­lin/ Sul­bac­tam bei Patienten mit Diabetes mellitus zeigte sich bei ei­ner Be­hand­lungs­dauer von über 2 Wochen kein klinisch relevanter Effekt auf die Glu­co­severfügbarkeit. Aufgrund der im Tierversuch erhobenen Daten sollte die maximale Tagesdosis beim Men­schen 12 g Unacid, d. h. 4 g Sul­bac­tam, nicht überschreiten.

Sowohl Am­pi­cil­lin als auch Sul­bac­tam zeigten keine signifikante mutagene Ak­ti­vi­tät in ei­ner Vielzahl von Versuchen. Langzeitstudien an Tieren wurden nicht durchgeführt, um das krebserzeugende Potenzial zu beurteilen.

Repro­duktionsstudien wurden an Mäusen und Ratten mit Sult­ami­cil­lin in Dosen, die die menschliche Dosis überschreiten, durchgeführt. Sult­ami­cil­lin ist ein orales Prodrug, das in vivo hy­dro­ly­siert wird und Am­pi­cil­lin und Sul­bac­tam freisetzt. Es wurden keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit oder Schädigung des Fötus gefunden.

Keine sonstigen Be­stand­tei­le.

Unacid sollte nicht mit Blutbestandteilen oder eiweißhaltigen Lö­sungen gemischt werden.
Aufgrund ei­ner chemischen Inkompatibilität zwischen Penicillinen und Ami­noglykosiden, die eine Inaktivierung von Ami­noglykosiden bewirkt, sollte Unacid nicht in ei­ner Spritze oder Infusionslösung mit Ami­noglykosiden vermischt werden. Die beiden Sub­stan­zen sollten an un­ter­schied­lichen Stellen mit ei­nem zeitlichen Abstand von mindestens 1 h verabreicht werden.

Inkompatibel und damit getrennt zu applizieren sind außerdem: Me­tro­ni­da­zol; injizierbare Te­tra­cyc­lin-Derivate wie Oxy­te­tra­cy­clin, Rolitetracyclin und Do­xy­cyc­lin; ferner Thio­pen­tal-Na­tri­um; Pred­ni­so­lon; Pro­cain 2 %; Su­xa­me­tho­ni­um­chlo­rid und Nor­adre­na­lin. Optische Zeichen der Inkompatibilität sind Ausfällung, Trübung oder Verfärbung.

Bei Raumtemperatur beträgt die Dauer der Haltbarkeit des Pul­vers 3 Jahre.

Die kon­zen­trier­te gebrauchsfertige Lö­sung für die intravenöse Anwendung muss innerhalb ei­ner Stunde nach Zu­be­reitung verbraucht worden sein.

Die mit den in Tabelle 3 genannten Lö­sungs­mit­teln/ Infusionslösungen zubereiteten Verdünnungen für die intravenöse Infusion dürfen nach Ablauf der genannten Zeitspanne nicht mehr verwendet werden.

Tabelle 3

Unacid ist weni­ger stabil in Lö­sungen, die Glu­co­se oder andere Koh­len­hy­drate enthalten.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung der Arzneimit­tel, siehe Abschnitt 6.3.

Infusionsflaschen zu 100 ml aus klarem, farblosem Typ-III-Glas.

Unacid 2.000 mg/ 1.000 mg, Pul­ver zur Herstellung ei­ner Infusionslösung (Infusionsflasche mit 3.222 mg Pul­ver):
Klinikpackung mit 5 Infusionsflaschen.

Zur Herstellung von Lö­sungen kann isotonische Na­tri­um­chlo­rid-Lö­sung verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2).