Steglatro^® Filmtabletten

Steglatro ist zur Be­handlung von Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem Typ‑2 Diabetes mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt:

• Als Mo­notherapie, wenn Met­for­min aufgrund von Unverträglichkeit oder Ge­gen­anzeigen nicht geeignet ist.

• Zusätzlich zu anderen Arzneimit­teln zur Be­handlung von Diabetes.

Zu Studienergebnissen im Hinblick auf die Kombinationen von Therapien, die Wirkung auf die Blutzuckerkontrolle, die kardiovaskulären Er­eignisse und die untersuchten Populationen, siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1.

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis für Ertugliflozin beträgt 5 mg einmal täglich. Sofern eine zusätzliche Blutzuckersenkung notwendig ist, kann die Dosis bei Patienten, die 5 mg Ertugliflozin einmal täglich vertragen, auf 15 mg einmal täglich erhöht werden.

Wenn Ertugliflozin in Kombination mit In­su­lin oder mit ei­nem In­su­lin-Se­kretagogum (ei­nem Arzneimit­tel zur Anregung der In­su­linsekretion) an­ge­wendet wird, kann es notwendig sein, die Dosis des In­su­lins oder des In­su­lin-Se­kretagogums zu verringern, um das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.8).

Bei Patienten mit ei­ner Hypo­vo­lä­mie wird empfohlen, diese vor Beginn der Be­handlung mit Ertugliflozin ent­sprechend zu korrigieren (siehe Abschnitt 4.4).

Ausgelassene Dosis

Falls eine Einnahme vergessen wurde, sollte diese nachgeholt werden, sobald der Patient daran denkt. Die Patienten sollten nicht die doppelte Dosis Steglatro am selben Tag einnehmen.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Überprüfung der Nierenfunktion wird vor Beginn der Be­handlung mit Steglatro und in regelmäßigen Abständen danach empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Der Beginn ei­ner Be­handlung mit diesem Arzneimit­tel wird bei Patienten mit ei­ner geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) unter 45 ml/min/1,73 m² oder ei­ner Krea­tinin-Clearance (CrCl) unter 45 ml/min nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit ei­ner eGFR ≥ 45 bis < 60 ml/min/1,73 m² sollte eine Steglatro Be­handlung mit 5 mg begonnen und zur Blutzuckerkontrolle bei Bedarf auf 15 mg hochtitriert werden.

Da die blutzuckersenkende Wirkung von Ertugliflozin bei Patienten mit moderater Einschränkung der Nierenfunktion verringert und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wahrscheinlich nicht vorhanden ist, sollte, falls eine wei­te­re Blutzuckerkontrolle erforderlich ist, die zusätzliche Gabe anderer antihyperglykämischer Arzneimit­tel in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei ei­ner eGFR anhaltend unter 30 ml/min/1,73 m² oder ei­ner CrCl anhaltend unter 30 ml/min sollte die Be­handlung mit Steglatro abgebrochen werden.

Steglatro sollte bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) oder bei dialysepflichtigen Patienten nicht an­ge­wendet werden, da keine klinischen Daten vorliegen, welche die Wirk­samkeit bei diesen Patienten belegen.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der Le­berfunktion ist eine Dosis­an­pas­sung für Ertugliflozin nicht erforderlich. Die Anwendung von Ertugliflozin wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion nicht untersucht und wird für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten
Eine altersabhängige Dosis­an­pas­sung für Ertugliflozin wird nicht empfohlen. Die Nierenfunktion und das Risiko ei­ner Hypo­vo­lä­mie sollten beachtet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ertugliflozin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Steglatro sollte einmal täglich am Morgen unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Bei Schluckbeschwerden kann die Ta­blet­te zerteilt oder zermahlen werden, da es sich um eine Darreichungsform mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung handelt.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Allgemei­nes

Steglatro sollte nicht bei Patienten mit Typ‑1 Diabetes mellitus an­ge­wendet werden. Es kann das Risiko ei­ner diabetischen Ke­to­azi­do­se (DKA) bei diesen Patienten erhöhen.

Hypotonie/Hypo­vo­lä­mie

Ertugliflozin verursacht eine osmotische Diurese, die zu ei­nem intravaskulären Volumenmangel führen kann. Demzufolge kann eine symptomatische Hypotonie nach Beginn der Be­handlung mit Steglatro (siehe Abschnitt 4.8), insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR unter 60 ml/min/1,73 m² oder CrCl unter 60 ml/min), bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre), bei Patienten, die Diuretika einnehmen, oder bei Patienten unter Antihypertonika mit ei­ner Hypotonie in der Vorgeschichte, auftreten. Vor Beginn der Be­handlung mit Steglatro sollte der Volumenstatus überprüft und, sofern angezeigt, korrigiert werden. Die Patienten sind auf ent­sprechende Anzeichen und Symptome ei­ner Hypotonie/Hypo­vo­lä­mie nach Therapiebeginn zu überwachen.

Aufgrund des Wirkmechanismus induziert Ertugliflozin eine osmotische Diurese und führt zu ei­nem Anstieg des Serumkreatinins und ei­ner Abnahme der eGFR. Anstieg des Serumkreatinins und Abnahme der eGFR waren bei Patienten mit moderater Einschränkung der Nierenfunktion stärker ausgeprägt (siehe Abschnitt 4.8).

Im Fall von Er­krankungen, die zu ei­nem Flüs­sig­keitsverlust führen kön­nen (z. B. gas­tro­in­tes­ti­nale Er­krankungen), wird empfohlen, die Patienten, die Ertugliflozin erhalten, sorgfältig hinsichtlich ihres Volumenstatus (z. B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessung, Laboruntersuchungen einschließlich Bestimmung des Hämatokriten) und ihrer Elek­tro­lytwerte zu überwachen. Eine vorübergehende Unterbrechung der Be­handlung mit Ertugliflozin sollte in Betracht gezogen werden, bis der Flüs­sig­keitsverlust korrigiert wurde.

Diabetische Ke­to­azi­do­se

Seltene Fälle von DKA, einschließlich le­bens­be­droh­li­cher und tödlicher Fälle, wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die eine Be­handlung mit Na­tri­um-Glu­co­se-Co-Transporter 2(SGLT2)-In­hi­bi­toren einschließlich Ertugliflozin erhielten. In ei­ner Reihe von Fällen zeigte sich ein untypisches Krankheitsbild mit nur mäßig erhöhtem Blutzuckerspiegel unter 14 mmol/l (250 mg/dl). Ob eine DKA mit größerer Wahrscheinlichkeit bei hö­he­ren Dosen von Ertugliflozin auftritt, ist nicht bekannt.

Das Risiko ei­ner DKA muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, An­orexie, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängig vom Blutzuckerspiegel sollten Patienten beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich auf eine Ke­to­azi­do­se hin untersucht werden.

Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine DKA be­steht oder eine DKA diagnostiziert wurde, ist die Be­handlung mit Ertugliflozin sofort abzusetzen.

Die Be­handlung sollte bei Patienten unterbrochen werden, die aufgrund größerer chirurgischer Eingriffe oder aku­ter schwerer Er­krankungen in ein Krankenhaus kommen. Bei diesen Patienten wird eine Überwachung der Ketonkörperkon­zentration empfohlen. Die Ermittlung der Ketonkörperkon­zentration im Blut ist der Ermittlung der Kon­zen­tra­tion im Urin vorzuziehen. Die Be­handlung mit Ertugliflozin kann erneut aufgenommen werden, wenn die Ketonkörperkon­zentration normal ist und der Zustand des Patienten sich stabilisiert hat.

Vor Beginn ei­ner Be­handlung mit Ertugliflozin sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihn für eine Ke­to­azi­do­se prä­dis­po­nieren könnten, abzuwägen.

Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko ei­ner DKA be­stehen könnte, gehören Patienten mit ei­ner geringen Funktionsreserve der Beta-Zel­len (z. B. Patienten mit Typ‑2 Diabetes und nied­rigem C‑Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen [LADA] oder Patienten mit anamnestisch bekannter Pan­krea­ti­tis), Patienten mit Er­krankungen, die zu eingeschränkter Nahrungsaufnahme oder schwerer De­hy­dra­ta­tion führen, Patienten, bei denen die In­su­lindosis herabgesetzt wird, und Patienten mit erhöhtem In­su­linbedarf infolge ei­ner aku­ten Krankheit, ei­ner Operation oder Al­ko­holmissbrauchs. Bei diesen Patienten sind SGLT2-In­hi­bi­toren mit Vorsicht anzuwenden.

Die Wiederaufnahme der Be­handlung mit ei­nem SGLT2-In­hi­bi­tor wird bei Patienten nicht empfohlen, die unter der Be­handlung mit ei­nem SGLT2-In­hi­bi­tor zuvor eine DKA entwickelt hatten, es sei denn, es wurde ein anderer eindeutiger auslösender Faktor ermit­telt und beseitigt.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ertugliflozin bei Patienten mit Typ‑1 Diabetes ist bisher nicht belegt und Ertugliflozin sollte nicht zur Be­handlung von Patienten mit Typ‑1 Diabetes an­ge­wendet werden. Auf der Grundlage begrenzter Daten aus klinischen Studien scheint eine DKA häufig aufzutreten, wenn Patienten mit Typ‑1 Diabetes mit SGLT2-In­hi­bi­toren behandelt werden.

Amputationen der unteren Gliedmaßen

Im Rahmen der Langzeitstudie zur Untersuchung der kardiovaskulären Endpunkte (cardiovasular outcome) VERTIS-CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular), ei­ner Studie bei Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus und be­ste­hen­der athe­ro­skle­rotischer kardiovaskulärer Er­krankung, wurden hinsichtlich nicht-trau­matischer Amputationen der unteren Gliedmaßen (in erster Linie von Zehen) mit ei­ner Inzidenz von 2 % (0,57 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre), 2,1 % (0,60 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre) bzw. 1,6 % (0,47 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre) für die Ertugliflozin 5 mg-, Ertugliflozin 15 mg- bzw. Placebogruppen be­ob­ach­tet. Die Er­eignisraten für Amputationen der unteren Gliedmaßen waren 0,75 bzw. 0,96 versus 0,74 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre für Ertugliflozin 5 mg bzw. Ertugliflozin 15 mg versus Placebo. Eine erhöhte Anzahl von Amputationen der unteren Gliedmaßen (in erster Linie von Zehen) ist in klinischen Langzeitstudien bei Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus mit SGLT2-In­hi­bi­toren be­ob­ach­tet worden. Es ist nicht bekannt, ob dies einen Klasseneffekt darstellt. Daher ist es wichtig, Patienten mit Diabetes eine routinemäßige vorbeugende Fußpflege zu empfehlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Wirk­samkeit von Ertugliflozin hinsichtlich der Blutzuckerkontrolle hängt von der Nierenfunktion ab, sodass die glykämische Wirk­samkeit bei Patienten mit moderater Einschränkung der Nierenfunktion verringert ist, und wahrscheinlich bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ausbleibt (siehe Abschnitt 4.2).

Der Beginn ei­ner Be­handlung mit Steglatro wird bei Patienten mit ei­ner eGFR unter 45 ml/min/1,73 m² oder ei­ner CrCl unter 45 ml/min nicht empfohlen. Bei ei­ner eGFR anhaltend unter 30 ml/min/1,73 m² oder ei­ner CrCl anhaltend unter 30 ml/min sollte die Be­handlung mit Steglatro aufgrund ei­ner verringerten Wirk­samkeit abgebrochen werden.

Die Überwachung der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:

• Vor Beginn der Be­handlung mit Ertugliflozin und in regelmäßigen Abständen während der Be­handlung (siehe Abschnitt 4.2).

• Häufiger bei Patienten mit ei­ner eGFR unter 60 ml/min/1,73 m² oder ei­ner CrCl unter 60 ml/min.

Hypo­gly­kä­mie bei gemeinsamer Anwendung mit In­su­lin und In­su­lin-Se­kretagoga

Ertugliflozin kann das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie erhöhen, wenn es gemeinsam mit In­su­lin und/oder ei­nem In­su­lin-Se­kretagogum an­ge­wendet wird, da diese bekanntlich Hypo­gly­kä­mien verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Demzufolge kann es bei gemeinsamer Anwendung mit Ertugliflozin notwendig sein, die Dosis des In­su­lins oder des In­su­lin-Se­kretagogums zu verringern, um das Risiko für eine Hypo­gly­kä­mie zu minimieren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Genitale Pilz­in­fek­tio­nen

Ertugliflozin erhöht das Risiko für genitale Pilz­in­fek­tio­nen. In klinischen Studien mit SGLT2-In­hi­bi­toren kam es bei Patienten mit Pilz­in­fek­tio­nen in der Vorgeschichte und bei Männern ohne Beschneidung mit hö­he­rer Wahrscheinlichkeit zu genitalen Pilz­in­fek­tio­nen (siehe Abschnitt 4.8). Diese Patienten sollten ent­sprechend überwacht und ggf. behandelt werden.

Harn­wegs­in­fek­tio­nen

Die Glu­co­seausscheidung über den Urin kann mit ei­nem erhöhten Risiko für Harn­wegs­in­fek­tio­nen einhergehen (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Be­handlung ei­ner Pyelonephritis oder ei­ner Urosepsis sollte eine zeitweise Unterbrechung der Be­handlung mit Ertugliflozin in Betracht gezogen werden.

Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)

Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle von ne­kro­ti­sie­ren­der Fasziitis des Perineums (auch als Fournier-Gangrän bezeichnet) bei weib­li­chen und männlichen Patienten gemeldet, die SGLT2-Hem­mer einnahmen. Hierbei handelt es sich um ein seltenes, aber schwerwiegendes und potenziell lebensbedrohliches Er­eignis, das einen dringenden chirurgischen Eingriff und eine Be­handlung mit Antibiotika erfordert.

Den Patienten sollte empfohlen werden, sich an einen Arzt zu wenden, wenn bei ihnen die Symptome Schmerzen, Berührungsempfindlichkeit, Ery­them oder Schwellungen im Bereich der Genitalien oder des Perineums gleichzeitig mit Fieber oder Unwohlsein auftreten. Beachten Sie, dass im Vorfeld ei­ner ne­kro­ti­sie­ren­den Fasziitis Infektionen des Urogenitaltrakts oder Perinealabszesse auftreten kön­nen. Bei Verdacht auf Fournier-Gangrän ist Steglatro abzusetzen und unverzüglich eine Be­handlung (u. a. die Gabe von Antibiotika und chirurgisches Debridement) einzuleiten.

Ältere Patienten

Ältere Patienten kön­nen ein erhöhtes Risiko für eine Hypo­vo­lä­mie und eine eingeschränkte Nierenfunktion haben. Patienten über 65 Jahre, die mit Ertugliflozin behandelt wurden, hatten eine hö­he­re Inzidenz für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit ei­ner Hypo­vo­lä­mie als jüngere Patienten. In der Langzeitstudie zur Untersuchung der kardiovaskulären Endpunkte VERTIS-CV waren Sicherheit und Wirk­samkeit ähnlich bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, verglichen mit Patienten unter 65 Jahren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Herzinsuffizienz

Es liegen keine Er­fahrungen aus klinischen Studien mit Ertugliflozin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse IV vor.

Urin-Laboruntersuchungen

Aufgrund des Wirkmechanismus von Ertugliflozin fallen Urintests auf Glu­co­se bei mit Steglatro behandelten Patienten positiv aus. Zur Blutzuckerkontrolle sollten andere Methoden an­ge­wendet werden.

Einfluss auf den 1,5-Anhydroglu­ci­tol (1,5‑AG) Assay

Die Überwachung der Blutzuckerkontrolle mit Hil­fe des 1,5‑AG Assays wird aufgrund unzuverlässiger Messergebnisse des 1,5‑AG Assays bei Patienten, die Arzneimit­tel einnehmen, die SGLT2-In­hi­bi­toren enthalten, nicht empfohlen. Zur Blutzuckerkontrolle sollten andere Methoden an­ge­wendet werden.

Lac­to­se

Steglatro enthält Lac­to­se-Mo­no­hy­drat. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Na­tri­um

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Diuretika
Ertugliflozin kann die diuretische Wirkung von Diuretika verstärken und so das Risiko für eine De­hy­dra­ta­tion und Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

In­su­lin und In­su­lin-Se­kretagoga
In­su­lin und In­su­lin-Se­kretagoga wie Sul­fo­nyl­harn­stoffe verursachen Hypo­gly­kä­mien. Ertugliflozin kann das Risiko für eine Hypo­gly­kä­mie erhöhen, sofern es gemeinsam mit In­su­lin oder ei­nem In­su­lin-Se­kretagogum an­ge­wendet wird. Demzufolge kann es bei gemeinsamer Anwendung mit Ertugliflozin notwendig sein, die Dosis des In­su­lins oder des In­su­lin-Se­kretagogums zu verringern, um das Risiko für eine Hypo­gly­kä­mie zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin
Ertugliflozin wird haupt­säch­lich mit­tels Metabolisierung durch UGT1A9 und UGT2B7 ausgeschieden.

Arzneimit­telwechselwirkungsstudien bei gesunden Probanden deuten darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Ertugliflozin durch Si­ta­glip­tin, Met­for­min, Glimepirid oder Sim­va­sta­tin nach Einmalgabe nicht beeinflusst wird.

Die mehr­fache Gabe von Rifampicin (ein Uridin-5´-trihy­dro­gendiphos­phat-Glukuronosyltransferase [UGT]- und Cytochrom P450 [CYP]-Induktor) führt zu ei­ner Reduktion der Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve (Area under the curve, AUC) und der maximalen Plasmakon­zentration (C_max) von Ertugliflozin um 39 % bzw. 15 %. Diese Reduktion der Exposition wird als klinisch nicht relevant erachtet, sodass keine Dosis­an­pas­sung empfohlen wird. Ein klinisch relevanter Einfluss durch andere En­zym­in­duk­to­ren (z. B. Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal) ist nicht zu erwarten.

Der Einfluss von UGT-In­hi­bi­toren auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin wurde klinisch nicht untersucht. Ein möglicher Anstieg der Exposition von Ertugliflozin durch Hemmung von UGT wird nicht als klinisch relevant angesehen.

Wirkungen von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimit­tel
Arzneimit­telwechselwirkungsstudien bei gesunden Probanden deuten darauf hin, dass Ertugliflozin keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin, Met­for­min und Glimepirid hat.

Die gemeinsame Anwendung von Sim­va­sta­tin mit Ertugliflozin führte zu ei­nem Anstieg der AUC und C_max von Sim­va­sta­tin um 24 % bzw. 19 % und zu ei­nem Anstieg der AUC und C_max von Sim­va­sta­tinsäure um 30 % bzw. 16 %. Der Mechanismus für den leichten Anstieg von Sim­va­sta­tin und Sim­va­sta­tinsäure ist nicht bekannt und wird nicht durch eine Hemmung vom Organo-Anion-Transporter (OATP) durch Ertugliflozin verursacht. Diese Anstiege werden als klinisch nicht relevant erachtet.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Er­fahrungen zur Anwendung von Ertugliflozin bei Schwangeren vor. Basierend auf den Ergebnissen tierexperimenteller Studien kann Ertugliflozin die Entwicklung und Reifung der Nieren beeinflussen (siehe Abschnitt 5.3). Deshalb sollte Steglatro während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ertugliflozin in die Muttermilch übergeht, oder Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder oder auf die Milchbildung hat. Ertugliflozin geht in die Milch von lak­tie­ren­den Ratten über und hatte Auswirkungen auf deren Nachkommen. Bei juvenilen Ratten wurden pharmakologisch vermit­telte Auswirkungen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). Da die Reifung der Nieren beim Men­schen in der Gebärmutter und während der ersten 2 Lebensjahre bei möglicher Exposition durch das Stillen stattfindet, kann ein Risiko für Neugeborene/Kinder nicht ausgeschlossen werden. Steglatro sollte während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Fertilität

Die Auswirkung von Ertugliflozin auf die menschliche Fertilität wurde nicht untersucht. In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Ertugliflozin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Anwendung von Steglatro in Kombination mit In­su­lin oder ei­nem In­su­lin-Se­kretagogum das Risiko für eine Hypo­gly­kä­mie be­steht und das Risiko für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit ei­ner Hypo­vo­lä­mie wie z. B. orthostatischer Schwindel erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Ertugliflozin wurde in 7 placebo- oder aktivkontrollierten Studien bei insgesamt 3 409 Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus untersucht, die mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg behandelt wurden. Zusätzlich wurde im Rahmen der VERTIS-CV Studie (siehe Abschnitt 5.1) die Sicherheit und Verträglichkeit von Ertugliflozin bei insgesamt 5 493 Patienten mit Typ-2 Diabetes und be­ste­hen­der athe­ro­skle­rotischer kardiovaskulärer Er­krankung untersucht, die mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg über einen mittleren Be­handlungszeitraum von 2,9 Jahren behandelt wurden.

Gepoolte placebokontrollierte Studien mit Steglatro 5 mg und 15 mg
Die primäre Sicherheitsbewertung erfolgte anhand von drei gepoolten placebokontrollierten Studien über je­weils 26 Wochen. Ertugliflozin wurde in ei­ner der Studien als Mo­notherapie und in zwei der Studien als Add-on-Therapie an­ge­wendet (siehe Abschnitt 5.1). Diese Daten umfassen die Exposition von 1 029 Patienten mit Ertugliflozin mit ei­ner mittleren Expositionsdauer von ca. 25 Wochen. Die Patienten erhielten 5 mg Ertugliflozin (N = 519), 15 mg Ertugliflozin (N = 510) oder Placebo (N = 515) einmal täglich.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen über das klinische Entwicklungsprogramm hinweg waren Harn­wegs­in­fek­tio­nen, vulvovaginale Pilz­in­fek­tio­nen und andere genitale Pilz­in­fek­tio­nen bei Frauen. Schwerwiegende DKA traten selten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die unten angegebenen Nebenwirkungen sind gemäß ihrer Häufigkeit und der zugehörigen Systemor­ganklasse (SOC) eingeteilt, innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen aus placebo- und aktivkontrollierten klinischen Studien und Er­fahrungen nach Markteinführung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypo­vo­lä­mie
Ertugliflozin induziert eine osmotische Diurese, die zu ei­ner intravaskulären Volumenkontraktion und zu Nebenwirkungen in Zusammenhang mit ei­ner Hypo­vo­lä­mie führen kann. Auf Datenbasis der gepoolten placebokontrollierten Studien war die Inzidenz von unerwünschten Er­eignissen in Zusammenhang mit ei­ner Hypo­vo­lä­mie (De­hy­dra­ta­tion, orthostatischer Schwindel, Präsynkope, Synkope, Hypotonie und orthostatische Hypotonie) gering (< 2 %) und zwischen den Patientengruppen unter Ertugliflozin oder Placebo nicht nennenswert unterschiedlich. Anhand des umfangreicheren Datenpools der Phase III Studien zeigte sich in den Subgruppenanalysen, dass Patienten mit ei­ner eGFR < 60 ml/min/1,73 m², Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und Patienten, die Diuretika einnahmen, in den Ertugliflozingruppen im Vergleich zu den Kontrollgruppen eine hö­he­re Inzidenz für eine Hypo­vo­lä­mie hatten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Bei Patienten mit ei­ner eGFR < 60 ml/min/1,73 m² lag die Inzidenz bei 5,1 %, 2,6 % und 0,5 % in den Grup­pen unter 5 mg Ertugliflozin, 15 mg Ertugliflozin bzw. in der Kontrollgruppe. Bei Patienten mit ei­ner eGFR von 45 bis < 60 ml/min/1,73 m² lag die Inzidenz bei 6,4 %, 3,7 % und 0 % in den Grup­pen unter 5 mg Ertugliflozin, 15 mg Ertugliflozin bzw. in der Kontrollgruppe.

Hypo­gly­kä­mie
Auf Datenbasis der gepoolten placebokontrollierten Studien war die Häufigkeit bestätigter Hypo­gly­kä­mien bei Patienten unter Ertugliflozin 5 mg und 15 mg (5 % bzw. 4,5 %) im Vergleich zu Placebo (2,9 %) erhöht. In dieser Population betrug die Inzidenz schwerer Hypo­gly­kä­mien in jeder Subgruppe 0,4 %. Bei Anwendung von Ertugliflozin als Mo­notherapie lag die Inzidenz von hypogly­kä­mischen Er­eignissen in beiden Ertugliflozingruppen bei 2,6 % und in der Placebogruppe bei 0,7 %. Bei Anwendung als Add-on zu Met­for­min lag die Inzidenz von hypogly­kä­mischen Er­eignissen in der Grup­pe unter 5 mg Ertugliflozin bei 7,2 %, in der Grup­pe unter 15 mg Ertugliflozin bei 7,8 % und in der Placebogruppe bei 4,3 %.

Bei Anwendung von Ertugliflozin oder Sul­fo­nyl­harn­stoff als Add-on zu Met­for­min war die Inzidenz von Hypo­gly­kä­mien bei den Patienten unter Sul­fo­nyl­harn­stoff (27 %) höher als im Vergleich zu Ertugliflozin (5,6 % und 8,2 % für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg).

Im Rahmen der VERTIS-CV Substudien, bei denen Ertugliflozin als Add-on zu In­su­lin mit oder ohne Met­for­min gegeben wurde, lag die Inzidenz ei­ner dokumentierten Hypo­gly­kä­mie bei den Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo bei 39,4 %, 38,9 % bzw. 37,5 %. Bei Gabe von Ertugliflozin als Add-on zu Sul­fo­nyl­harn­stoffen lag die Inzidenz für eine Hypo­gly­kä­mie bei Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo bei 7,3 %, 9,3 % bzw. 4,2 %. Bei Gabe von Ertugliflozin als Add-on zu Met­for­min und ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff lag die Inzidenz für eine Hypo­gly­kä­mie bei Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo bei 20 %, 26,5 % bzw. 14,5 %.

Bei Patienten mit moderater Einschränkung der Nierenfunktion, die In­su­line, Sul­fo­nyl­harn­stoffe oder Glinide als Hintergrundarzneimit­tel einnahmen, wurden bestätigte Hypo­gly­kä­mien bei 36 %, 27 % und 36 % der Patienten unter 5 mg Ertugliflozin, 15 mg Ertugliflozin bzw. Placebo be­ob­ach­tet (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

Diabetische Ke­to­azi­do­se
Im Rahmen der VERTIS-CV Studie wurde eine Ke­to­azi­do­se bei 19 (0,3 %) Patienten unter Ertugliflozin und bei 2 (0,1 %) Patienten unter Placebo festgestellt. Über 7 andere Phase III Studien des klinischen Ertugliflozin-Entwicklungsprogramms hinweg wurde eine Ke­to­azi­do­se bei 3 (0,1 %) Patienten unter Ertugliflozin und bei 0 (0 %) der Patienten unter Vergleichsmedikation festgestellt (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhtes Krea­tinin im Blut/Verminderte glomeruläre Filtrationsrate und renale Er­eignisse
Initiale Erhöhungen des mittleren Krea­tinins und Abnahmen der mittleren eGFR waren bei Patienten unter Ertugliflozin bei durchgängiger Be­handlung im Allgemeinen vorübergehend. Patienten mit moderater Einschränkung der Nierenfunktion zu Studienbeginn hatten größere mittlere Abweichungen, welche bis Woche 26 nicht wieder auf das Ausgangsniveau zurückgingen, sich nach Absetzen der Be­handlung aber wieder nor­ma­li­sierten.

Im Rahmen der VERTIS-CV Studie war die Be­handlung mit Ertugliflozin mit ei­ner initialen Abnahme der mittleren eGFR verbunden (in Woche 6 –2,7, –3,8 bzw. –0,4 ml/min/1,73 m² bei Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo) gefolgt von ei­ner Rückkehr zum Ausgangswert. Im Zusammenhang mit ei­ner kontinuierlichen Langzeitbehandlung mit Ertugliflozin kam es zu ei­ner langsameren Abnahme der mittleren eGFR im Vergleich zu Placebo (über einen Zeitraum von bis zu 260 Wochen).

Im Rahmen der VERTIS-CV Studie lag die Inzidenz von renalen Nebenwirkungen (z. B. aku­te Nierenschädigung, eingeschränkte Nierenfunktion, aku­te prärenale Insuffizienz) bei den Patienten in der Gesamtpopulation unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo bei 4,2 %, 4,3 % bzw. 4,7 % und betrug bei den Patienten mit ei­ner eGFR von 30 bis klei­ner 60 ml/min/1,73 m² unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo 9,7 %, 10 % bzw. 10,2 %.

Genitale Pilz­in­fek­tio­nen
Auf Datenbasis der drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien wurden genitale Pilz­in­fek­tio­nen bei Frauen (z. B. genitale Candidose, genitale Pilz­in­fektion, Va­gi­nal­in­fektion, Vulvitis, vulvovaginale Candidose, vulvovaginale Pilz­in­fektion, Vulvovaginitis) bei 9,1 %, 12 % bzw. 3 % der Patientinnen unter 5 mg Ertugliflozin, 15 mg Ertugliflozin bzw. Placebo be­ob­ach­tet. Die Be­handlung wurde bei Frauen aufgrund von genitalen Pilz­in­fek­tio­nen unter Ertugliflozin und Placebo bei 0,6 % bzw. 0 % der Patientinnen abgebrochen (siehe Abschnitt 4.4).

Auf gleicher Datenbasis lag die Inzidenz von genitalen Pilz­in­fek­tio­nen bei Männern (z. B. Can­di­da-Balanitis, Balanoposthitis, Genitalinfektion, genitale Pilz­in­fektion) unter 5 mg Ertugliflozin, 15 mg Ertugliflozin und Placebo bei 3,7 %, 4,2 % bzw. 0,4 %. Genitale Pilz­in­fek­tio­nen traten bei Männern ohne Beschneidung häufiger auf. Die Be­handlung wurde bei Männern aufgrund von genitalen Pilz­in­fek­tio­nen unter Ertugliflozin und Placebo bei 0,2 % bzw. 0 % der Patienten abgebrochen. In seltenen Fällen wurde eine Phimose berichtet und in manchen Fällen wurde eine Beschneidung durchgeführt (siehe Abschnitt 4.4).

Harn­wegs­in­fek­tio­nen
Im Rahmen der VERTIS-CV Studie traten Harnweginfektionen in 12,2 %, 12 % bzw. 10,2 % der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo auf. Die Inzidenz von schweren Harn­wegs­in­fek­tio­nen betrug 0,9 %, 0,4 % bzw. 0,8 % unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo.

Über 7 andere klinische Phase III Studien aus dem Ertugliflozin-Entwicklungsprogramm hinweg betrug die Inzidenz für Harn­wegs­in­fek­tio­nen 4 %, 4,1 % bzw. 3,9 % unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo. Die meisten Er­eignisse waren leicht bis moderat und keine schweren Fälle wurden berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Bei gesunden Probanden gab es kei­nerlei Anzeichen von Toxizität bei der Einnahme von Ertugliflozin in Einzeldosen von bis zu 300 mg sowie Mehrfachdosen von bis zu 100 mg täglich über 2 Wochen. Es wurden keine potentiell aku­ten Symptome oder Anzeichen ei­ner Überdosierung be­ob­ach­tet.

Im Fall ei­ner Überdosierung sollten die üblichen un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen (z. B. Elimination von noch nicht aufgenommenem Arzneimit­tel aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt, klinische Überwachung des Patienten und Einleiten un­ter­stüt­zen­der Maßnahmen) gemäß dem klinischen Allgemeinzustand des Patienten ergriffen werden. Die Elimination von Ertugliflozin mit­tels Hämodialyse wurde nicht untersucht.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antidiabetika, Na­tri­um-Glu­co­se-Cotransporter-2-(SGLT2)-In­hi­bi­toren, ATC-Code: A10BK04.

Wirkmechanismus

SGLT2 ist der Haupttransporter, der für die Rückresorption von Glu­co­se aus dem glomerulären Filtrat in den Kreislauf verantwortlich ist. Ertugliflozin ist ein potenter, selektiver und reversibler In­hi­bi­tor von SGLT2. Durch die Hemmung von SGLT2 verringert Ertugliflozin die Rückresorption von renal filtrierter Glu­co­se und senkt die Nierenschwelle für Glu­co­se ab und steigert somit die Glu­co­seausscheidung im Urin.

Pharmakodynamische Wirkungen

Glu­co­seausscheidung im Urin und Urinvolumen
Bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ‑2 Diabetes mellitus konnte eine dosis­ab­hängige Steigerung der Glu­co­seausscheidung im Urin nach Einzel- und Mehrfachgabe von Ertugliflozin be­ob­ach­tet werden. Dosis-Wirkungs-Modelle zeigen, dass 5 mg und 15 mg Ertugliflozin bei Patienten mit Typ‑2 Diabetes mellitus zu ei­ner annähernd maximalen Glu­co­seausscheidung im Urin führen, was 87 % bzw. 96 % der maximalen Hemmung ent­spricht.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Sowohl die Verbesserung der Blutzuckerkontrolle als auch eine Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität sind wesentliche Be­stand­tei­le bei der Be­handlung des Typ-2 Diabetes mellitus.

Ertugliflozin wurde als Mo­notherapie und in Kombination mit Met­for­min, Si­ta­glip­tin, ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff, In­su­lin (mit oder ohne Met­for­min), Met­for­min plus Si­ta­glip­tin, Met­for­min plus ein Sul­fo­nyl­harn­stoff und im Vergleich mit ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff (Glimepirid) untersucht. Des Weiteren wurde Ertugliflozin bei Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus und moderater Einschränkung der Nierenfunktion untersucht.

Die glykämische Wirk­samkeit und Sicherheit von Ertugliflozin wurde im Rahmen von 7 multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, placebo- oder aktivkontrollierten, klinischen Phase III Studien an insgesamt 4 863 Patienten mit Typ‑2 Diabetes untersucht, darunter eine Studie mit 468 Patienten mit moderater Einschränkung der Nierenfunktion. Von den eingeschlossenen Patienten waren 76,8 % kaukasischer, 13,3 % asi­atischer, 5,0 % schwarzafrikanischer und 4,8 % sons­ti­ger ethnischer Herkunft. Patienten mit hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft waren in der Gesamtpopulation zu 24,2 % vertreten. Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 57,8 Jahren (Spanne 21 Jahre bis 87 Jahre), 25,8 % der Patienten waren ≥ 65 Jahre und 4,5 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre alt.

Außerdem wurde eine Studie zur Untersuchung der kardiovaskulären Endpunkte (VERTIS-CV) durchgeführt. Die VERTIS-CV Studie schloss 8 246 Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus und be­ste­hen­der athe­ro­skle­rotischer kardiovaskulärer Er­krankung, einschließlich 1 776 Patienten mit moderater Einschränkung der Nierenfunktion, ein. Des Weiteren umfasst die VERTIS-CV Studie Substudien zur Untersuchung der gly­kä­mischen Wirk­samkeit und Sicherheit von Ertugliflozin als Add-on zu anderen blutzuckersenkenden Therapien.

Blutzuckerkontrolle

Mo­notherapie
Insgesamt 461 Patienten mit Typ‑2 Diabetes, deren Blutzucker durch Diät und Bewegung nicht aus­reichend kontrolliert werden konnte, wurden im Rahmen ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, multizentrischen, 26‑wöchigen, placebokontrollierten Studie zur Untersuchung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Ertugliflozin als Mo­notherapie eingeschlossen. Die Patienten erhielten ohne antidiabetische Hintergrundtherapie randomisiert einmal täglich Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Ergebnisse ei­ner placebokontrollierten Studie über 26 Wochen zur Untersuchung von Ertugliflozin als Mo­notherapie*

Ertugliflozin als Add-on-Kombinationstherapie mit Met­for­min
Insgesamt 621 Patienten mit Typ‑2 Diabetes, deren Blutzucker durch eine Met­for­min-Mo­notherapie (≥ 1 500 mg/Tag) nicht aus­reichend kontrolliert werden konnte, wurden im Rahmen ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, multizentrischen, 26‑wöchigen, placebokontrollierten Studie zur Untersuchung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Ertugliflozin in Kombination mit Met­for­min eingeschlossen. Die Patienten erhielten zusätzlich zu ei­ner fortgesetzten Hintergrundtherapie mit Met­for­min randomisiert einmal täglich Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Ergebnisse ei­ner placebokontrollierten Studie über 26 Wochen zur Untersuchung von Ertugliflozin in Kombination mit Met­for­min^*

Aktivkontrollierte Studie zur Untersuchung von Ertugliflozin im Vergleich zu Glimepirid als Add-on-Kombinationstherapie mit Met­for­min
Insgesamt 1 326 Patienten mit Typ‑2 Diabetes, deren Blutzucker durch eine Met­for­min-Mo­notherapie nicht aus­reichend kontrolliert werden konnte, wurden im Rahmen ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, multizentrischen, 52‑wöchigen, aktivkontrollierten Studie zur Untersuchung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Ertugliflozin in Kombination mit Met­for­min eingeschlossen. Die Patienten erhielten zusätzlich zu ei­ner fortgesetzten Hintergrundtherapie mit Met­for­min (≥ 1 500 mg/Tag) randomisiert einmal täglich Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Glimepirid. Die Be­handlung mit Glimepirid wurde mit 1 mg/Tag initiiert und bis zu ei­ner Maximaldosis von 6 bzw. 8 mg/Tag (abhängig von der im jeweiligen Land zugelassenen Maximaldosis) oder der maximal verträglichen Dosis nach oben bzw. nach unten titriert, um Hypo­gly­kä­mien zu vermeiden oder zu kontrollieren. Die mittlere Tagesdosis lag bei 3,0 mg Glimepirid (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Ergebnisse ei­ner aktivkontrollierten Studie über 52 Wochen zur Untersuchung von Ertugliflozin im Vergleich zu Glimepirid als Add-on-Therapie bei unzureichend kontrollierten Patienten unter Met­for­min^*

Faktorielle Studie zur Untersuchung von Ertugliflozin und Si­ta­glip­tin als Add-on-Kombinationstherapie mit Met­for­min
Insgesamt 1 233 Patienten mit Typ‑2 Diabetes wurden im Rahmen ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, multizentrischen, 26‑wöchigen, aktivkontrollierten Studie zur Untersuchung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit 100 mg Si­ta­glip­tin im Vergleich zu den jeweiligen Einzelkomponenten eingeschlossen. Die Patienten mit Typ‑2 Diabetes, deren Blutzucker durch eine Met­for­min-Mo­notherapie (≥ 1 500 mg/Tag) nicht aus­reichend kontrolliert werden konnte, wurden randomisiert ei­nem der fünf aktiven Be­handlungsarme zugeteilt: Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg, 100 mg Si­ta­glip­tin oder 100 mg Si­ta­glip­tin in Kombination mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg, je­weils zur einmal täglichen Einnahme zusätzlich zur Fortsetzung ei­ner Hintergrundtherapie mit Met­for­min (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Ergebnisse ei­ner fak­toriellen Studie über 26 Wochen zur Untersuchung von Ertugliflozin und Si­ta­glip­tin als Add-on-Kombinationstherapie mit Met­for­min im Vergleich zu den jeweiligen Einzelkomponenten^*

Ertugliflozin als Add-on-Kombinationstherapie mit Met­for­min und Si­ta­glip­tin
Insgesamt 463 Patienten mit Typ‑2 Diabetes, deren Blutzucker durch eine Therapie mit Met­for­min (≥ 1 500 mg/Tag) und einmal täglich 100 mg Si­ta­glip­tin nicht aus­reichend kontrolliert werden konnte, wurden im Rahmen ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, multizentrischen, 26‑wöchigen, placebokontrollierten Studie zur Untersuchung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Ertugliflozin eingeschlossen. Die Patienten erhielten zusätzlich zu ei­ner fortgesetzten Hintergrundtherapie mit Met­for­min und Si­ta­glip­tin randomisiert einmal täglich Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Ergebnisse ei­ner Add-on Studie über 26 Wochen zur Untersuchung von Ertugliflozin in Kombination mit Met­for­min und Si­ta­glip­tin^*

Kombinationstherapie mit Ertugliflozin und Si­ta­glip­tin
Insgesamt 291 Patienten mit Typ‑2 Diabetes, deren Blutzucker durch Diät und Bewegung nicht aus­reichend kontrolliert werden konnte, wurden im Rahmen ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten, 26‑wöchigen Studie zur Untersuchung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Ertugliflozin in Kombination mit Si­ta­glip­tin eingeschlossen. Die Patienten erhielten ohne antidiabetische Hintergrundtherapie randomisiert einmal täglich Ertugliflozin 5 mg oder Ertugliflozin 15 mg in Kombination mit Si­ta­glip­tin (100 mg) oder Placebo (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Ergebnisse ei­ner Studie über 26 Wochen zur Untersuchung von Ertugliflozin und Si­ta­glip­tin als Kombinationstherapie^*

Ertugliflozin als Add-on-Kombinationstherapie mit In­su­lin (mit oder ohne Met­for­min)
Im Rahmen ei­ner 18-wöchigen ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten gly­kä­mischen Substudie der VERTIS-CV Studie wurden insgesamt 1 065 Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus und be­ste­hen­der athe­ro­skle­rotischer kardiovaskulärer Er­krankung und unzureichender Blutzuckerkontrolle (Hämoglobin A1c [HbA1c] zwischen 7 % und 10,5 %) mit ei­ner Hintergrundtherapie mit In­su­lin ≥ 20 Ein­hei­ten/Tag (59 % der Patienten erhielten ebenfalls Met­for­min ≥ 1 500 mg/Tag) eingeschlossen und erhielten randomisiert einmal täglich Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Ergebnisse ei­ner Add-on Studie über 18 Wochen zur Untersuchung von Ertugliflozin in Kombination mit In­su­lin (mit oder ohne Met­for­min) bei Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus^*

Ertugliflozin als Add-on-Kombinationstherapie mit Met­for­min und Sul­fo­nyl­harn­stoff
Im Rahmen ei­ner 18-wöchigen ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten, gly­kä­mischen Substudie der VERTIS-CV Studie wurden insgesamt 330 Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus und be­ste­hen­der athe­ro­skle­rotischer kardiovaskulärer Er­krankung und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1c zwischen 7 % und 10,5 %) mit ei­ner Hintergrundtherapie mit Met­for­min ≥ 1 500 mg/Tag und ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff eingeschlossen und erhielten randomisiert einmal täglich Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9: Ergebnisse ei­ner Add-on Studie über 18 Wochen zur Untersuchung von Ertugliflozin in Kombination mit Met­for­min und ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff bei Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus^*

Moderate Einschränkung der Nierenfunktion
26-wöchige placebokontrollierte Studie
Die Wirk­samkeit von Ertugliflozin wurde ebenfalls im Rahmen ei­ner gesonderten Studie mit Diabetikern mit moderat eingeschränkter Nierenfunktion untersucht (468 Patienten mit ei­ner eGFR ≥ 30 bis < 60 ml/min/1,73 m²).

Die Abweichungen des Least Square (LS)‑Mittelwerts (95 % KI) für HbA1c vom Ausgangswert betrugen für die Grup­pen unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg und Placebo –0,29 (–0,44; –0,14), ‑0,41 (–0,56; 0,27) bzw. –0,26 (–0,42; –0,11). Die Senkung der HbA1c‑Werte in den Ertugliflozin-Be­handlungsarmen unterschied sich nicht signifikant von Placebo. Die präspezifizierte Analyse der gly­kä­mischen Wirk­samkeit war durch die gleichzeitige Anwendung unzulässiger antihyperglykämischer Arzneimit­tel verzerrt. Eine nachträgliche Analyse, in der Patienten, welche die unzulässigen Arzneimit­tel einnahmen, ausgeschlossen waren, ergab für Ertugliflozin 5 mg und 15 mg eine Senkung der HbA1c‑Werte in Differenz zu Placebo von –0,14 (–0,36; 0,08) bzw. –0,33 (–0,55; –0,11).

18-wöchige placebokontrollierte Studie
In der VERTIS-CV Studie waren 1.776 Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus und be­ste­hen­der athe­ro­skle­rotischer kardiovaskulärer Er­krankung und mit moderat eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR ≥ 30 bis < 60 ml/min/1,73 m²) eingeschlossen. Davon hatten 1 319 Patienten eine eGFR ≥ 45 bis < 60 ml/min/1,73 m², von welchen 879 Patienten Ertugliflozin erhielten (siehe Tabelle 10) und 457 Patienten eine eGFR ≥ 30 bis < 45 ml/min/1,73 m², von welchen 299 Patienten Ertuglilfozin erhielten.

Tabelle 10: Ergebnisse ei­ner Studie über 18 Wochen zur Untersuchung von Ertugliflozin in Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus und ei­ner kardiovaskulären Er­krankung mit ei­nem eGFR-Ausgangswert ≥ 45 bis < 60 ml/min/1,73 m^2*

In Patienten mit ei­ner eGFR ≥ 30 bis < 45 ml/min/1,73 m² unterschied sich die Senkung der HbA1c-Werte nach 18 Wochen signifikant ge­genüber dem Ausgangswert zwischen Placebo und Ertugliflozin 5 mg, jedoch nicht signifikant zwischen Placebo und Ertugliflozin 15 mg.

Nüchternplasmaglucosespiegel
Im Rahmen von drei placebokontrollierten Studien führte die Be­handlung mit Ertugliflozin zu ei­ner statistisch signifikanten Senkung der Nüchternplasmaglucosespiegel (fasting plasma glucose, FPG). Die jeweilige Senkung der FPG lag für Ertugliflozin 5 mg und 15 mg in Differenz zu Placebo in der Mo­notherapie bei 1,92 bzw. 2,44 mmol/l, bei Anwendung als Add-on zu Met­for­min bei 1,48 bzw. 2,12 mmol/l und bei Anwendung als Add-on zu Met­for­min und Si­ta­glip­tin bei 1,40 bzw. 1,74 mmol/l.

Die Be­handlung mit Ertugliflozin in Kombination mit Si­ta­glip­tin führte im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Si­ta­glip­tin, Ertugliflozin oder Placebo zu ei­ner signifikant stärkeren Senkung der FPG. Die Be­handlung mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit Si­ta­glip­tin führte im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Ertugliflozin zu ei­ner schrittweisen Senkung der FPG um 0,46 mmol/l bis 0,65 mmol/l bzw. im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Si­ta­glip­tin um 1,02 mmol/l bis 1,28 mmol/l. Die Be­handlung mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit Si­ta­glip­tin führte in Differenz zu Placebo zu ei­ner Senkung der FPG um 2,16 mmol/l bzw. 2,56 mmol/l.

Wirk­samkeit bei Patienten mit ei­nem HbA1c‑Ausgangswert ≥ 8 %
Im Rahmen der Studie zur Untersuchung von Steglatro als Mo­notherapie zusätzlich zu Diät und Bewegung bei Patienten mit HbA1c‑Ausgangswerten von 7 – 10,5 % betrug die Senkung der HbA1c‑Werte in der Subgruppe der Patienten mit ei­nem Ausgangswert von ≥ 8 % unter Be­handlung mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Differenz zu Placebo 1,11 % bzw. 1,52 %.

Im Rahmen der Studie zur Untersuchung von Ertugliflozin als Add-on zu Met­for­min bei Patienten mit HbA1c‑Ausgangswerten von 7 – 10,5 % betrug die Senkung der HbA1c‑Werte in der Subgruppe der Patienten mit ei­nem Ausgangswert von ≥ 9 % unter Be­handlung mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Differenz zu Placebo 1,31 % bzw. 1,43 %.

Im Rahmen der Studie bei Patienten mit HbA1c‑Ausgangswerten von 7,5 – 11 %, deren Blutzucker durch eine Therapie mit Met­for­min nicht aus­reichend kontrolliert werden konnte, betrug die Senkung der HbA1c‑Werte in der Subgruppe der Patienten mit ei­nem Ausgangswert von ≥ 10 % unter Be­handlung mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit Si­ta­glip­tin 2,35 % bzw. 2,66 %, im Vergleich zu 2,10 %, 1,30 % und 1,82 % unter Be­handlung mit den Einzelkomponenten Ertugliflozin 5 mg, 15 mg bzw. Si­ta­glip­tin.

Postprandiale Plasmaglucosespiegel
Im Rahmen der Mo­notherapiestudie führte die Be­handlung mit Ertugliflozin 5 mg und 15 mg in Differenz zu Placebo zu ei­ner statistisch signifikanten Senkung der postprandialen 2‑Stunden-Plasmaglucosespiegel (PPG) um 3,83 mmol/l bzw. 3,74 mmol/l.

Blutdruck
Im Rahmen von drei 26‑wöchigen, placebokontrollierten Studien konnte der systolische Blutdruck durch Ertugliflozin gesenkt werden. Die statistisch signifikante Senkung des systolischen Blutdrucks lag für Ertugliflozin 5 mg und Ertugliflozin 15 mg in Differenz zu Placebo im Bereich von 2,9 mmHg bis 3,7 mmHg bzw. 1,7 mmHg bis 4,5 mmHg.

Im Rahmen ei­ner 52-wöchigen, aktivkontrollierten Studie vs. Glimepirid lag die Senkung des systolischen Blutdrucks im Vergleich zum Ausgangswert für Ertugliflozin 5 mg und Ertugliflozin 15 mg bei 2,2 mmHg bzw. 3,8 mmHg, während die Patienten unter Glimepirid einen Anstieg des systolischen Blutdrucks im Vergleich zum Ausgangswert um 1,0 mmHg hatten.

Subgruppenanalyse
Eine klinisch relevante Senkung der HbA1c‑Werte konnte bei Patienten mit Typ‑2 Diabetes unter Ertugliflozin über verschiedene Subgruppen hinweg, definiert nach Alter, Geschlecht, ethnischer und geographischer Herkunft, Body Mass Index (BMI)-Ausgangswert, HbA1c-Ausgangswert und Dauer der Typ‑2 Diabeteserkrankung be­ob­ach­tet werden.

Kardiovaskuläre Endpunkte
Die Wirkung von Ertugliflozin auf das kardiovaskuläre Risiko bei erwachsenen Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus und be­ste­hen­der athe­ro­skle­rotischer kardiovaskulärer Er­krankung wurde im Rahmen der VERTIS-CV Studie, ei­ner multizentrischen, multinationalen, ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, placebokontrollierten, endpunktbezogenen Studie, untersucht. Die Studie verglich das Risiko für das Auftreten von schweren kardiovaskulären Er­eignissen (ma­jor adverse cardiovascular event, MACE) unter Ertugliflozin im Vergleich zu Placebo als Add-on zu Standardtherapien zur Be­handlung von Diabetes und athe­ro­skle­rotischen kardiovaskulären Er­krankungen.

Insgesamt wurden 8 246 Patienten randomisiert (Placebo N = 2 747, Ertugliflozin 5 mg N = 2 752, Ertugliflozin 15 mg N = 2 747) und im Median über 3 Jahre be­ob­ach­tet. Das mittlere Alter lag bei 64 Jahren und ca. 70 % waren Männer.

Alle in der Studie eingeschlossenen Patienten hatten zu Studienbeginn einen unzureichend kontrollierten Typ-2 Diabetes mellitus (HbA1c ≥ 7 %). Die mittlere Dauer der Typ-2 Diabetes mellitus Er­krankung lag bei 13 Jahren, der mittlere HbA1c-Ausgangswert betrug 8,2 % und die mittlere eGFR lag bei 76 ml/min/1,73 m². Zu Studienbeginn wurden die Patienten mit ei­nem (32 %) oder mehreren (67 %) blutzuckersenkenden Arzneimit­teln einschließlich Met­for­min (76 %), In­su­lin (47 %), Sul­fo­nyl­harn­stoff (41 %), Dipeptidylpeptidase-4 (DPP‑4) In­hi­bi­toren (11 %) und Glu­ca­gon-like-Peptid-1 (GLP‑1) Re­zep­tor­ago­nis­ten (3 %) behandelt.

Nahezu alle Patienten (99 %) hatten zu Studienbeginn eine be­ste­hende athe­ro­skle­rotische kardiovaskuläre Er­krankung. Ca. 24 % der Patienten hatten eine Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte. Der primäre Endpunkt der VERTIS-CV Studie war die Zeit bis zum erstmaligen Auftreten ei­nes MACE (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myo­kard­infarkt [MI] oder nicht-tödlicher Schlaganfall).

Ertugliflozin zeigte Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Placebo hinsichtlich MACE (siehe Tabelle 11). Die Ergebnisse der Grup­pen unter 5 mg und 15 mg Ertugliflozin waren konsistent mit den Ergebnissen der kombinierten Dosis-Grup­pen.

Bei Patienten, die mit Ertugliflozin behandelt wurden, war die Hospitalisierungsrate aufgrund ei­ner Herzinsuffizienz geringer als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (siehe Tabelle 11 und Abbildung 1).

Tabelle 11: Auswertung der VERTIS-CV Studie bezüglich MACE, deren Komponenten und Hospitalisierung aufgrund ei­ner Herzinsuffizienz^*

Abbildung 1: Zeit bis zum erstmaligen Auftreten des Er­eignisses Hospitalisierung aufgrund ei­ner Herzinsuffizienz

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Ertugliflozin eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen bei Typ‑2 Diabetes mellitus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Allgemeine Einführung

Die Pharmakokinetik von Ertugliflozin ist bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ‑2 Diabetes vergleichbar. Die mittlere Steady-State-Plasma-AUC und C_max lagen bei einmal täglicher Be­handlung mit Ertugliflozin 5 mg bei 398 ng·h/ml bzw. 81 ng/ml und bei einmal täglicher Be­handlung mit Ertugliflozin 15 mg bei 1 193 ng·h/ml bzw. 268 ng/ml. Der Steady State wird bei einmal täglicher Gabe von Ertugliflozin nach 4 bis 6 Tagen erreicht. Ertugliflozin zeigt keine zeitabhängige Pharmakokinetik und akkumuliert im Plasma bis zu 10 – 40 % nach Mehrfachgabe.

Resorption

Maximale Plasmaspiegel (mediane Zeit bis zur maximalen Plasmakon­zentration [T_max]) treten nüchtern 1 Stunde nach einmaliger oraler Gabe von 5 mg und 15 mg Ertugliflozin auf. Plasma C_max und AUC steigen dosisproportional für Ertugliflozin bei einmaliger Gabe im Bereich von 0,5 mg bis 300 mg und bei Mehrfachgabe im Bereich von 1 mg bis 100 mg. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Ertugliflozin nach Gabe von 15 mg liegt bei annähernd 100 %.

Die Einnahme von Ertugliflozin zu ei­ner fettreichen und kalorienreichen Mahlzeit senkt die C_max von Ertugliflozin um 29 % und verlängert die T_max von Ertugliflozin um 1 Stunde. Die AUC bleibt jedoch im Vergleich zum Nüchternzustand unverändert. Der be­ob­ach­tete Einfluss von Mahlzeiten auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin wird als klinisch nicht relevant erachtet, so dass Ertugliflozin unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden kann. Im Rahmen der klinischen Phase III Studien wurde Ertugliflozin unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.

Ertugliflozin ist ein Substrat des P‑Gly­ko­pro­teins (P‑gp) und des Brustkrebs-Resistenz-Pro­te­in (BCRP) Transporters.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State für Ertugliflozin liegt nach intravenöser Gabe bei 86 Liter. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Ertugliflozin liegt bei 93,6 % und ist unabhängig von der Ertugliflozin-Plasmakon­zentration. Die Plas­ma­pro­teinbindung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion nicht nennenswert verändert. Das Blut-Plasma-Kon­zen­tra­tionsverhältnis von Ertugliflozin liegt bei 0,66.

Ertugliflozin ist kein Substrat von or­ganischen Anionen-Transportern (OAT1, OAT3), or­ganischen Katio­nen-Transportern (OCT1, OCT2) oder or­ganischen Anionen-transportierenden Poly­pep­tiden (OATP1B1, OATP1B3) in vitro.

Biotransformation

Ertugliflozin wird primär mit­tels Metabolisierung ausgeschieden. Ertugliflozin wird haupt­säch­lich durch UGT1A9- und UGT2B7-vermit­telte O‑Glucuronidierung verstoffwechselt. Die zwei dabei entstehenden Glucuronide sind bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen pharmakologisch inaktiv. Die CYP-vermit­telte (oxidative) Verstoffwechselung von Ertugliflozin ist minimal (12 %).

Elimination

Die mittlere systemische Plasma-Clearance nach intravenöser Gabe von 100 µg lag bei 11 Liter/h. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit bei Typ‑2 Diabetikern mit normaler Nierenfunktion wurde auf Ba­sis ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse ermit­telt und beträgt 17 Stunden. Bei gesunden Probanden wurden nach der oralen Gabe ei­ner [¹⁴C]‑Ertugliflozin Lö­sung ca. 41 % und 50 % der wirkstoffbezogenen Radioaktivität über die Fäzes bzw. Urin ausgeschieden. Nur 1,5 % der gegebenen Dosis wurden unverändert als Ertugliflozin über den Urin und 34 % unverändert als Ertugliflozin über die Fäzes ausgeschieden. Dies ist wahrscheinlich auf die biliäre Exkretion der Glucuronidmetaboliten mit nachfol­gen­der Hy­drolyse zum ursprünglichen Wirkstoff zurückzuführen.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion
Im Rahmen ei­ner Phase I Studie zur Untersuchung der klinischen Pharmakologie bei Patienten mit Typ‑2 Diabetes und leichter, moderater oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (mit­tels eGFR bestimmt) betrug nach Einmalgabe von 15 mg Ertugliflozin der mittlere Anstieg der AUC von Ertugliflozin das ≤ 1,7‑Fache im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dieser Anstieg der AUC von Ertugliflozin wird als klinisch nicht relevant erachtet. Zwischen den Patientengruppen mit unterschiedlicher Nierenfunktion gab es keine klinisch relevanten Unterschiede bzgl. der C_max von Ertugliflozin. Die Glu­co­seausscheidung im Urin über 24 Stunden nahm mit zunehmendem Schweregrad der Einschränkung der Nierenfunktion ab (siehe Abschnitt 4.4). Die Plas­ma­pro­teinbindung von Ertugliflozin war bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unverändert.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Eine moderate Einschränkung der Le­berfunktion (gemäß Child-Pugh-Klassifikation) führte zu kei­nem Anstieg der Exposition von Ertugliflozin. Die AUC und C_max von Ertugliflozin nahm um ca. 13 % bzw. ca. 21 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Le­berfunktion ab. Diese Abnahme der Exposition von Ertugliflozin wird als klinisch nicht relevant erachtet. Es liegen keine klinischen Er­fahrungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion (Child-Pugh-Klasse C) vor. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Ertugliflozin war bei Patienten mit moderater Einschränkung der Le­berfunktion unverändert.

Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien mit Ertugliflozin bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Auswirkungen von Alter, Körpergewicht, Geschlecht und ethnischer Herkunft
Basierend auf den Ergebnissen ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse haben Alter, Körpergewicht, Geschlecht und ethnische Herkunft keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin.

Arzneimit­telwechselwirkungen

In vitro Untersuchungen von Ertugliflozin
Im Rahmen von in vitro Studien zeigten Ertugliflozin und Ertugliflozin-Glucuronide weder eine Hemmung oder Inaktivierung von CYP1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 oder 3A4 noch eine Induktion von CYP1A2, 2B6 oder 3A4. Ertugliflozin und Ertugliflozin-Glucuronide zeigten keine Hemmung der Ak­ti­vi­tät von UGT1A6, 1A9 oder 2B7 in vitro. Ertugliflozin zeigte in hö­he­ren, klinisch nicht relevanten Kon­zen­tra­tio­nen eine leichte Hemmung von UGT1A1 und 1A4 in vitro. Ertugliflozin-Glucuronide hatten keinen Einfluss auf diese Isoformen. Insgesamt ist es unwahrscheinlich, dass Ertugliflozin die Pharmakokinetik von gemeinsam an­ge­wendeten Arzneimit­teln, welche über diese En­zy­me eliminiert werden, beeinflusst.

Ertugliflozin oder Ertugliflozin-Glucuronide zeigen in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen keine relevante Hemmung von P‑gp, OCT2-, OAT1- oder OAT3-Transportern oder von transportierenden Poly­pep­tiden OATP1B1 und OATP1B3 in vitro. Insgesamt ist es unwahrscheinlich, dass Ertugliflozin die Pharmakokinetik von gemeinsam an­ge­wendeten Arzneimit­teln, welche Substrate dieser Transporter sind, beeinflusst.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, aku­ten Toxizität, Toxizität bei wiederholter Ve­rabreichung, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Toxizität allgemein

Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Ve­rabreichung wurden an Mäusen, Ratten und Hunden über einen Zeitraum von 13, 26 bzw. 39 Wochen durchgeführt. Anzeichen von unerwünschter Toxizität wurden im Allgemeinen bei Expositionen be­ob­ach­tet, die mindestens 77‑fach höher waren als beim Men­schen (AUC) bei ei­ner für den Men­schen empfohlenen Maximaldosis (maximum recommended hu­man dose, MRHD) von 15 mg/Tag. Die meisten Fälle von Toxizität ent­sprachen der Pharmakologie und standen im Zusammenhang mit renalem Glu­co­severlust. Dazu zählten vermindertes Körpergewicht und Körperfett, gesteigerte Nahrungsaufnahme, Diarrhö, De­hy­dra­ta­tion, ernied­rigte Serumglucosespiegel und Anstieg anderer Serumparameter, die auf einen erhöhten Pro­te­instoffwechsel hindeuten, Gluconeogenese und Elek­tro­lyt­un­gleich­ge­wichte und Ver­än­de­run­gen des Urins wie Polyurie, Glucosurie und Hypercalciurie. Mikroskopische Ver­än­de­run­gen bzgl. Glucosurie und/oder Hypercalciurie wurden nur bei Nagetieren be­ob­ach­tet und schlossen eine Dilatation der renalen Tubuli, Hypertrophie der Zona glomerulosa in den Nebennieren (Ratten) und ei­ner Zunahme der trabekulären Strukturen im Knochen (Ratten) ein. Außer Erbrechen gab es keine Anzeichen unerwünschter Toxizität bei Hunden bei ei­ner 379‑fach hö­he­ren, unge­bun­denen Exposition als beim Men­schen (AUC) bei ei­ner MRHD von 15 mg/Tag.

Kanzerogenität

Im Rahmen der 2‑jährigen Studie zur Untersuchung der Kanzerogenität bei Mäusen wurde Ertugliflozin in Dosen von 5, 15 und 40 mg/kg/Tag oral per Sonde verabreicht. Es gab keine Ertugliflozin-bedingten neoplastischen Befunde bei Dosen bis zu 40 mg/kg/Tag (was basierend auf der AUC ei­ner ca. 41‑fach hö­he­ren unge­bun­denen Exposition als beim Men­schen bei ei­ner MRHD von 15 mg/Tag ent­spricht). Im Rahmen der 2‑jährigen Studie zur Untersuchung der Kanzerogenität bei Ratten wurde Ertugliflozin in Dosen von 1,5, 5 und 15 mg/kg/Tag oral per Sonde verabreicht. Bei männlichen Ratten kam es bei ei­ner Dosis von 15 mg/kg/Tag zu Ertugliflozin-bedingten neoplastischen Befunden wie ei­nem Anstieg der Inzidenz benigner Phäochromozytome im Nebennierenmark. Dieser Befund wurde auf eine unzureichende Koh­lehydrataufnahme mit einhergehender veränderter Cal­ciumhomöostase zurückgeführt und wurde als nicht relevantes Risiko für den Men­schen erachtet. Die maximale nicht wirksame Dosis (no observed effect level, NOEL) für Neo­pla­sien betrug 5 mg/kg/Tag (ca. 16‑fach hö­he­re unge­bun­dene Exposition als beim Men­schen bei ei­ner MRHD von 15 mg/Tag).

Mutagenität

Ertugliflozin war sowohl mit als auch ohne metabolische Aktivierung weder in der mikrobiellen Rückmutation, noch in zytogenetischen in vitro Tests (hu­mane Lym­pho­zy­ten) oder in in vivo Mikronukleustests an Ratten mutagen oder clastogen.

Repro­duktionstoxizität

Im Rahmen der Studie zur Untersuchung der Fertilität und em­bryonalen Entwicklung bei männlichen und weib­li­chen Ratten, wurde Ertugliflozin in Dosen von 5, 25 und 250 mg/kg/Tag verabreicht. Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität bei ei­ner Dosis von 250 mg/kg/Tag be­ob­ach­tet (was basierend auf der AUC ei­ner ca. 386‑fach hö­he­ren unge­bun­denen Exposition als beim Men­schen bei ei­ner MRHD von 15 mg/Tag ent­spricht). Die Entwicklung von Ratten und Ka­nin­chen wurde durch Ertugliflozin nach maternaler Exposition, die basierend auf der AUC 239‑ bzw. 1 069‑fach höher war als die maximale klinische Dosis beim Men­schen von 15 mg/Tag, nicht nachteilig beeinflusst. Bei ei­ner für Ratten maternal toxischen Dosis (250 mg/kg/Tag), welche 510‑fach höher als die maximale klinische Dosis von 15 mg/Tag war, wurden eine verringerte fötale Lebensfähigkeit und eine erhöhte Inzidenz von viszeralen Fehlbildungen be­ob­ach­tet.

Im Rahmen der Studie zur Untersuchung der prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde nach Ve­rabreichung von Ertugliflozin ≥ 100 mg/kg/Tag (was basierend auf der AUC ei­ner ca. 239‑fach hö­he­ren Exposition als beim Men­schen bei ei­ner maximalen klinischen Dosis von 15 mg/Tag ent­spricht) von Tag 6 der Trächtigkeit bis zu Tag 21 der Säugezeit ein verringertes postnatales Wachstum und eine verminderte Entwicklung be­ob­ach­tet. Bei ei­ner Dosis von 250 mg/kg/Tag war die Geschlechtsreife bei beiden Geschlechtern verzögert (was basierend auf der AUC ei­ner ca. 620‑fach hö­he­ren Exposition als beim Men­schen bei ei­ner MRHD von 15 mg/Tag ent­spricht).

Bei der Ve­rabreichung von Ertugliflozin an juvenile Ratten postnatal nach 21 bis 90 Tagen, ei­nem Zeitraum, in dem die Entwicklung der Nieren stattfindet und welcher dem späten zweiten und dritten Trimester der Schwangerschaft beim Men­schen ent­spricht, wurden bei ei­ner Exposition, die basierend auf der AUC 13‑fach höher als die maximale klinische Dosis beim Men­schen von 15 mg/Tag war, erhöhtes Gewicht der Nieren, Dilatation der Nierenbecken und Nierentubuli und Mineralisation der Nierentubuli be­ob­ach­tet. Auswirkungen auf die Knochenentwicklung (Verkürzung des Oberschenkelknochens und Erhöhung des trabekulären Knochenanteils im Oberschenkelknochen) sowie verzögerte Geschlechtsreife wurden bei ei­ner Exposition, die basierend auf der AUC 817‑fach höher als beim Men­schen bei ei­ner MRHD von 15 mg/Tag war, be­ob­ach­tet. Die Auswirkungen auf Nieren- und Knochenentwicklung waren innerhalb der einmonatigen Erholungsphase nicht vollständig reversibel.

Ta­blet­tenkern

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E460)
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um (Typ A) (Ph.Eur.)
Ma­gne­si­um­stea­rat (E470b)

Filmüberzug

Hypro­mel­lo­se 2910/6 (E464)
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ma­cro­gol 3350 (E1521)
Tria­ce­tin (E1518)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ei­sen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Alu­mi­ni­um/PVC/PA/Alu­mi­ni­um Blisterpackung.
Packungen zu 14, 28, 30, 84, 90 und 98 Film­ta­blet­ten in nicht perforierten Blisterpackungen.
Packungen zu 30 x 1 Film­ta­blet­ten in perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.