Lenalidomid Mylan Hartkapseln

Multiples Myelom
Le­na­li­do­mid Mylan als Mo­notherapie ist indiziert für die Erhaltungstherapie von erwachsenen Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom nach ei­ner autologen Stamm­zell­trans­plan­tation.

Le­na­li­do­mid Mylan als Kombinationstherapie mit Dexa­me­tha­son, oder Bor­te­zo­mib und Dexa­me­tha­son, oder Mel­pha­lan und Pred­ni­son (siehe Abschnitt 4.2) ist indiziert für die Be­handlung von erwachsenen Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die nicht transplantierbar sind.

Le­na­li­do­mid Mylan in Kombination mit Dexa­me­tha­son ist indiziert für die Be­handlung des multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben.

Myelodysplastische Syn­dro­me
Le­na­li­do­mid Mylan als Mo­notherapie ist indiziert für die Be­handlung von erwachsenen Patienten mit transfusionsabhängiger An­ämie infolge myelodysplastischer Syn­dro­me mit Niedrig- oder Intermediär-1-Risiko in Verbindung mit ei­ner isolierten Deletion 5q als zytogenetische Anomalie, wenn andere Be­handlungsoptionen nicht aus­reichend oder nicht ange­mes­sen sind.

Mantelzell-Lymphom
Le­na­li­do­mid Mylan als Mo­notherapie ist indiziert für die Be­handlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Follikuläres Lymphom
Le­na­li­do­mid Mylan in Kombination mit Ri­tu­xi­mab (Anti-CD20-Antikörper) ist indiziert für die Be­handlung von erwachsenen Patienten mit vorbehandeltem follikulärem Lymphom (Grad 1 – 3a).

Die Le­na­li­do­mid-Mylan-Be­handlung muss von ei­nem Arzt überwacht werden, der Er­fahrung in der Anwendung von Krebstherapien hat.

Für alle nachfolgend beschriebenen Anwendungsgebiete gilt Folgendes:

• Die Dosierung wird auf der Ba­sis von klinischen Befunden und Laborbefunden mo­di­fi­ziert (siehe Abschnitt 4.4).

• Dosis­an­pas­sun­gen während der Be­handlung und bei Wiederaufnahme der Be­handlung werden für den Umgang mit ei­ner Grad-3- oder Grad-4-Throm­bo­zyto­pe­nie oder -Neu­tro­pe­nie sowie jeder anderen Grad-3- oder Grad-4-Toxizität, die als Le­na­li­do­mid-bedingt bewertet wird, empfohlen.

• Bei Auftreten ei­ner Neu­tro­pe­nie sollte der Einsatz von Wachstumsfak­toren im Therapiemanagement der Patienten in Betracht gezogen werden.

• Wenn nach Vergessen ei­ner Dosis weni­ger als 12 Stunden vergangen sind, kann der Patient die Einnahme noch nachholen. Wenn die Einnahme vergessen wurde und seit dem üblichen Einnahmezeitpunkt mehr als 12 Stunden vergangen sind, darf der Patient die Dosis nicht mehr nachholen, sondern muss die Einnahme zur gewohnten Zeit am nächsten Tag fortsetzen

Dosierung

Neu diagnostiziertes multiples Myelom (NDMM)

• Le­na­li­do­mid in Kombination mit Dexa­me­tha­son bis zur Progression der Er­krankung bei Patienten, die nicht transplantierbar sind

Die Be­handlung mit Le­na­li­do­mid darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 x 10⁹/l und/oder die Zahl der Thrombozyten < 50 x 10⁹/l ist.

Empfohlene Dosierung
Die empfohlene Initialdosis Le­na­li­do­mid beträgt 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28‑Tage‑Zyklen.

Die empfohlene Dosis von Dexa­me­tha­son beträgt 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der sich wiederholenden 28‑Tage‑Zyklen. Die Be­handlung mit Le­na­li­do­mid und Dexa­me­tha­son kann bis zur Progression der Er­krankung oder Unverträglichkeit fortgesetzt werden.

• Schritte zur Dosisreduktion

ª Die Dosisreduktion für beide Arzneimit­tel kann unabhängig erfolgen.

• Throm­bo­zyto­pe­nie

ª Bei Auftreten ei­ner dosislimitierenden Toxizität (DLT) an > Tag 15 ei­nes Zyklus wird die Le­na­li­do­mid-Be­handlung mindestens für den Rest des jeweiligen 28‑Tage‑Zyklus unterbrochen.

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) - Neu­tro­pe­nie

^a Wenn bei ei­ner beliebigen Dosisstufe Neu­tro­pe­nie als einzige Toxizität auftritt, kann nach Ermessen des Arztes Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) zusätzlich an­ge­wendet und die Le­na­li­do­mid-Dosisstufe beibehalten werden.

Bei hämatologischer Toxizität kann die Dosis von Le­na­li­do­mid wieder auf die nächst hö­he­re Dosisstufe gesteigert werden (bis zur Initialdosis), sobald sich die Knochenmarkfunktion gebessert hat (keine hämatologische Toxizität für mindestens 2 aufeinanderfolgende Zyklen: ANC ≥1,5 x 10⁹/l bei ei­ner Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10⁹/l zu Beginn ei­nes neuen Zyklus).

• Le­na­li­do­mid in Kombination mit Bor­te­zo­mib und Dexa­me­tha­son gefolgt von Le­na­li­do­mid und Dexa­me­tha­son bis zur Krankheitsprogression bei nicht transplantierbaren Patienten

Initiale Be­handlung: Le­na­li­do­mid in Kombination mit Bor­te­zo­mib und Dexa­me­tha­son
Die Be­handlung mit Le­na­li­do­mid in Kombination mit Bor­te­zo­mib und Dexa­me­tha­son darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 x 10⁹/l und/oder die Thrombozytenzahl < 50 x 10⁹/l ist.

Die empfohlene Initialdosis Le­na­li­do­mid beträgt 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 – 14 jedes 21-Tage-Zyklus in Kombination mit Bor­te­zo­mib und Dexa­me­tha­son. Bor­te­zo­mib ist als subkutane In­jektion (1,3 mg/m² Körperoberfläche) zweimal wöchentlich an den Tagen 1, 4, 8 und 11 jedes 21-Tage-Zyklus zu geben. Zusätzliche Informationen zur Dosierung, zum Be­handlungsschema und zu Dosis­an­pas­sun­gen von Arzneimit­teln, die zusammen mit Le­na­li­do­mid an­ge­wendet werden, sind Abschnitt 5.1 sowie den ent­sprechenden Fachinformationen zu entnehmen.

Bis zu acht 21-Tage-Zyklen (24-wöchige initiale Be­handlung) werden empfohlen.

Weiterbehandlung: Le­na­li­do­mid in Kombination mit Dexa­me­tha­son bis zur Krankheitsprogression
Die Be­handlung mit Le­na­li­do­mid 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 – 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen in Kombination mit Dexa­me­tha­son fortsetzen. Die Be­handlung soll bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.

• Schritte zur Dosisreduktion

ª Die Dosisreduktion kann für alle Arzneimit­tel unabhängig vorgenommen werden.

• Throm­bo­zyto­pe­nie

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) - Neu­tro­pe­nie

^a Wenn bei ei­ner beliebigen Dosisstufe Neu­tro­pe­nie als einzige Toxizität auftritt, kann nach Ermessen des Arztes Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) zusätzlich an­ge­wendet und die Le­na­li­do­mid-Dosisstufe beibehalten werden.

• Le­na­li­do­mid in Kombination mit Mel­pha­lan und Pred­ni­son gefolgt von ei­ner Erhaltungstherapie mit Le­na­li­do­mid bei nicht transplantierbaren Patienten

Die Be­handlung mit Le­na­li­do­mid darf nicht begonnen werden, wenn die ANC < 1,5 x 10⁹/l und/oder die Zahl der Thrombozyten < 75 x 10⁹/l ist.

Empfohlene Dosierung
Die empfohlene Initialdosis beträgt Le­na­li­do­mid 10 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28‑Tage‑Zyklen über bis zu 9 Zyklen, Mel­pha­lan 0,18 mg/kg oral an den Tagen 1 bis 4 der sich wiederholenden 28‑Tage‑Zyklen, Pred­ni­son 2 mg/kg oral an den Tagen 1 bis 4 der sich wiederholenden 28‑Tage‑Zyklen. Patienten, die 9 Zyklen abgeschlossen haben oder die die Kombinationstherapie wegen Unverträglichkeit nicht zu Ende führen kön­nen, erhalten Le­na­li­do­mid als Mo­notherapie wie folgt: 10 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28‑Tage‑Zyklen, bis zur Progression der Er­krankung.

• Schritte zur Dosisreduktion

^a Wenn bei ei­ner beliebigen Dosisstufe Neu­tro­pe­nie als einzige Toxizität auftritt, ist Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) zusätzlich anzuwenden und die Le­na­li­do­mid-Dosisstufe beizubehalten.

• Throm­bo­zyto­pe­nie

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) - Neu­tro­pe­nie

^a Wenn bei ei­ner beliebigen Dosisstufe Neu­tro­pe­nie als einzige Toxizität auftritt, kann nach Ermessen des Arztes Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) zusätzlich an­ge­wendet und die Le­na­li­do­mid-Dosisstufe beibehalten werden.

• Le­na­li­do­mid-Erhaltungstherapie bei Patienten nach ei­ner autologen Stamm­zell­trans­plan­tation (ASZT)

Mit der Le­na­li­do­mid-Erhaltungstherapie soll nach adäquater hämatologischer Erholung im Anschluss an die ASZT bei Patienten ohne Nachweis ei­ner Progression begonnen werden. Die Be­handlung mit Le­na­li­do­mid darf nicht begonnen werden, wenn die ANC < 1,0 x 10⁹/l und/oder die Zahl der Thrombozyten < 75 x 10⁹/l ist.

Empfohlene Dosierung
Die empfohlene Initialdosis Le­na­li­do­mid beträgt kontinuierlich 10 mg oral einmal täglich (an den Tagen 1 bis 28 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen), wobei diese Be­handlung bis zur Progression der Er­krankung oder Unverträglichkeit fortgesetzt wird. Die Dosis kann nach 3 Zyklen Le­na­li­do­mid-Erhaltungstherapie auf 15 mg oral einmal täglich erhöht werden, sofern der Patient die Be­handlung verträgt.

• Schritte zur Dosisreduktion

^a Die Dosis kann nach 3 Zyklen Le­na­li­do­mid-Erhaltungstherapie auf 15 mg oral einmal täglich erhöht werden, sofern der Patient die Be­handlung verträgt.

• Throm­bo­zyto­pe­nie

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) - Neu­tro­pe­nie

^a Wenn bei ei­ner beliebigen Dosisstufe Neu­tro­pe­nie als einzige Toxizität auftritt, kann nach Ermessen des Arztes Granulozyten Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) zusätzlich an­ge­wendet und die Le­na­li­do­mid-Dosisstufe beibehalten werden.

Multiples Myelom mit mindestens ei­ner Vortherapie
Die Be­handlung mit Le­na­li­do­mid darf nicht begonnen werden, wenn die ANC < 1,0 x 10⁹/l und/oder die Zahl der Thrombozyten < 75 x 10⁹/l oder, abhängig von der Knochenmarksinfiltration durch Plasmazellen, die Zahl der Thrombozyten < 30 x 10⁹/l ist.

Empfohlene Dosierung
Die empfohlene Initialdosis Le­na­li­do­mid beträgt 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28‑Tage‑Zyklen. Die empfohlene Dosis Dexa­me­tha­son beträgt 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 4, 9 bis 12 und 17 bis 20 ei­nes jeden 28‑Tage‑Zyklus für die ersten 4 Zyklen der Therapie, und anschließend 40 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 4 ei­nes jeden wei­te­ren 28‑Tage‑Zyklus. Die verschreibenden Ärzte sollten die anzuwendende Dexa­me­tha­son-Dosierung unter Berücksichtigung des Zustandes und des Krankheitsstatus des Patienten sorgfältig abwägen.

• Schritte zur Dosisreduktion

• Throm­bo­zyto­pe­nie

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) - Neu­tro­pe­nie

^a Wenn bei ei­ner beliebigen Dosisstufe Neu­tro­pe­nie als einzige Toxizität auftritt, kann nach Ermessen des Arztes Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) zusätzlich an­ge­wendet und die Le­na­li­do­mid-Dosisstufe beibehalten werden.

Myelodysplastische Syn­dro­me (MDS)
Die Be­handlung mit Le­na­li­do­mid darf nicht begonnen werden, wenn die ANC < 0,5 x 10⁹/l und/oder die Zahl der Thrombozyten < 25 x 10⁹/l beträgt.

Empfohlene Dosierung
Die empfohlene Initialdosis Le­na­li­do­mid beträgt 10 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen.

• Schritte zur Dosisreduktion

• Throm­bo­zyto­pe­nie

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) - Neu­tro­pe­nie

Absetzen von Le­na­li­do­mid
Bei Patienten, die innerhalb von 4 Monaten nach Therapiebeginn nicht zumindest ein geringfügiges ery­throzytäres Ansprechen in Form ei­ner mindestens 50%-igen Abnahme des Transfusionsbedarfs oder, wenn keine Transfusionen gegeben wurden, keinen Hämoglobin-Anstieg von 1 g/dl zeigen, muss die Le­na­li­do­mid-Be­handlung abgesetzt werden.

Mantelzell-Lymphom (MCL)
Empfohlene Dosierung
Die empfohlene Initialdosis Le­na­li­do­mid beträgt 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen.

• Schritte zur Dosisreduktion

¹ In Ländern, in denen die 2,5-mg-Kapsel verfügbar ist.

• Throm­bo­zyto­pe­nie

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) - Neu­tro­pe­nie

Follikuläres Lymphom (FL)
Die Le­na­li­do­mid-Be­handlung darf nicht begonnen werden, wenn die ANC < 1 x 10⁹/l und/oder die Thrombozytenzahl < 50 x 10⁹/l beträgt, es sei denn, dies ist durch eine Lymphominfiltration des Knochenmarks bedingt.

Empfohlene Dosis
Die empfohlene Initialdosis Le­na­li­do­mid beträgt 20 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen für bis zu 12 Be­handlungszyklen. Die empfohlene Initialdosis Ri­tu­xi­mab beträgt 375 mg/m² intravenös (i.v.) jede Woche in Zyklus 1 (Tag 1, 8, 15 und 22) und an Tag 1 jedes 28-Tage-Zyklus für Zyklus 2 bis einschließlich 5.

• Schritte zur Dosisreduktion

Für Dosis­an­pas­sun­gen aufgrund ei­ner Toxizität in Verbindung mit Ri­tu­xi­mab siehe die ent­sprechende Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels).

• Throm­bo­zyto­pe­nie

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) - Neu­tro­pe­nie

ª Nach Ermessen des Arztes zusätzlich G-CSF, wenn Neu­tro­pe­nie die einzige Toxizität auf der Dosisstufe ist.

Mantelzell-Lymphom (MCL) oder follikuläres Lymphom (FL)
Tumorlysesyndrom (TLS)
Alle Patienten sollten eine TLS-Prophylaxe erhalten (Allo­pu­ri­nol, Ras­bu­ri­ca­se oder Ähnliches gemäß den Leitlinien der Be­handlungseinrichtung) und während der ersten Woche des ersten Zyklus oder auch über einen längeren Zeitraum, wenn es klinisch angezeigt ist, gut (oral) hy­driert sein. Während des ersten Zyklus und wenn klinisch indiziert sollte zur Überwachung ei­nes TLS wöchentlich eine ent­sprechende laborchemische Kontrolle durchgeführt werden.
Bei klinischem Grad-1-TLS oder laborchemischer Di­a­gno­se ei­nes TLS kann die Le­na­li­do­mid-Be­handlung (mit gleicher Dosis) fortgesetzt oder nach Ermessen des Arztes um eine Stufe re­du­ziert werden. Entsprechend des lokalen Be­handlungsstandards sollte eine intensive intravenöse Hy­dratation und eine ange­mes­sene me­di­zinische Be­handlung erfolgen, bis die Elek­tro­lytabweichungen korrigiert sind. Eine Be­handlung mit Ras­bu­ri­ca­se kann notwendig sein, um eine Hyperurikämie zu reduzieren. Eine stationäre Be­handlung des Patienten liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.
Bei Patienten mit klinischem Grad-2- bis Grad-4-TLS ist die Le­na­li­do­mid-Be­handlung zu unterbrechen und eine laborchemische Kontrolle des Blutes wöchentlich oder nach klinischer Ausprägung zu kontrollieren. Es sollte eine intensive intravenöse Hy­dratation erfolgen und eine ange­mes­sene me­di­zinische Be­handlung nach dem lokalen Be­handlungsstandard durchgeführt werden, bis die Elek­tro­lytabweichungen behoben sind.
Eine Be­handlung mit Ras­bu­ri­ca­se und eine stationäre Be­handlung liegen im Ermessen des behandelnden Arztes. Wenn sich das TLS auf Grad 0 zurückgebildet hat, kann die Le­na­li­do­mid-Be­handlung nach dem Ermessen des behandelnden Arztes mit der nächst nied­ri­geren Dosis fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Tumor-Flare-Reaktion
Nach Ermessen des behandelnden Arztes kann Le­na­li­do­mid bei Patienten mit ei­ner Grad-1- oder Grad-2-Tumor-Flare-Reaktion (TFR) ohne Unterbrechung oder Anpassung fortgesetzt werden. Eine Be­handlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), eine Kor­ti­ko­ste­roid-Be­handlung von begrenzter Dauer und/oder eine Be­handlung mit Opioid-An­alge­ti­ka liegt im Ermessen des Arztes. Bei Patienten mit ei­ner Grad-3- oder Grad-4-TFR ist die Be­handlung mit Le­na­li­do­mid zu unterbrechen und eine Therapie mit NSAR, Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und/oder eine Gabe von Opioid-An­alge­ti­ka einzuleiten. Nach Besserung der TFR zu ≤ Grad 1, ist die Le­na­li­do­mid-Be­handlung mit der glei­chen Dosis für den Rest des Zyklus wiederaufzunehmen. Die Patienten kön­nen zur Kontrolle der Symptome ent­sprechend den Be­handlungsleitlinien für eine Grad-1- und Grad-2-TFR behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Alle Anwendungsgebiete
Bei Auftreten anderer Grad-3- oder Grad-4-Toxizitäten, die als Le­na­li­do­mid-bedingt bewertet werden, sollte die Be­handlung abgebrochen und nach Ermessen des behandelnden Arztes erst dann auf der nächst nied­ri­geren Dosisstufe fortgesetzt werden, wenn sich die Toxizität auf ≤ Grad 2 zurückgebildet hat.

Bei ei­nem Grad-2- oder Grad-3-Haut­aus­schlag sollte eine Unterbrechung oder das Absetzen der Le­na­li­do­mid-Be­handlung erwogen werden. Bei Auftreten ei­nes Angio­ödems, ei­ner ana­phy­laktischen Reaktion, ei­nes Grad-4-Haut­aus­schlags, bei Auftreten exfoliativer oder bullöser Haut­aus­schläge, bei Verdacht auf das Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), eine toxische epidermale Nekrolyse (TEN) oder eine Arzneimit­telreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) muss Le­na­li­do­mid abgesetzt werden. Wurde die Be­handlung wegen der­ar­ti­ger Reaktionen beendet, sollte sie nicht wieder aufgenommen werden.

Besondere Patientengruppen

• Kinder und Jugendliche

Le­na­li­do­mid Mylan darf bei Kindern und Jugendlichen von der Geburt bis zu ei­nem Alter von < 18 Jahren nicht an­ge­wendet werden, da Bedenken hinsichtlich der Sicherheit be­stehen (siehe Abschnitt 5.1).

• Ältere Patienten

Zurzeit vorliegende pharmakokinetische Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben. Le­na­li­do­mid wurde in klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom bis 91 Jahre, bei Patienten mit myelodysplastischen Syn­dro­men bis 95 Jahre und bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom bis 88 Jahre an­ge­wendet (siehe Abschnitt 5.1).

Da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit an ei­ner eingeschränkten Nierenfunktion leiden, sollte die Dosis sorgfältig gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden.

Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind
Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myeloma ab 75 Jahren sollten sorgfältig untersucht werden, bevor eine Be­handlung erwogen wird (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten über 75 Jahren, die mit Le­na­li­do­mid in Kombination mit Dexa­me­tha­son behandelt werden, beträgt die Anfangsdosis Dexa­me­tha­son 20 mg einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 jedes 28‑tägigen Be­handlungszyklus.

Für Patienten über 75 Jahren, die mit Le­na­li­do­mid in Kombination mit Mel­pha­lan und Pred­ni­son behandelt werden, wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen.

Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom ab 75 Jahren, die Le­na­li­do­mid erhielten, traten mit erhöhter Inzidenz schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen auf, die zum Be­handlungsabbruch führten.

Eine Le­na­li­do­mid-Kombinationstherapie wurde von Patienten mit neu diagnostizieretem multiplem Myelom über 75 Jahren weni­ger gut vertragen als von jüngeren Patienten. Diese Patienten brachen die Therapie aufgrund von Unverträglichkeit (unerwünschte Er­eignisse von Grad 3 oder 4 und schwerewiegende unerwünschte Er­eignisse) häufiger ab als Patienten unter 75 Jahren.

Multiples Myelom: Patienten mit mindestens ei­ner Vortherapie
Der Prozentsatz der Patienten mit multiplem Myelom im Alter von 65 Jahren und älter war in den Le­na­li­do­mid/Dexa­me­tha­son- und Placebo/Dexa­me­tha­son-Grup­pen nicht signifikant unterschiedlich. Bezüglich Sicherheit und Wirk­samkeit wurde kein genereller Unterschied zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten be­ob­ach­tet, es kann jedoch eine erhöhte Prä­dis­po­sition bei älteren Patienten nicht ausgeschlossen werden.

Myelodysplastische Syn­dro­me
Bei Patienten mit myelodysplastischen Syn­dro­men, die mit Le­na­li­do­mid behandelt wurden, war insgesamt kein Unterschied in Bezug auf die Sicherheit und Wirk­samkeit zwischen Patienten über 65 Jahren und jüngeren Patienten festzustellen.

Mantelzell-Lymphom
Bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom, die mit Le­na­li­do­mid behandelt wurden, wurde insgesamt kein Unterschied in Bezug auf die Sicherheit und Wirk­samkeit bei Patienten ab 65 Jahren im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren festgestellt.

Follikuläres Lymphom
Bei Patienten mit follikulärem Lymphom, die mit Le­na­li­do­mid in Kombination mit Ri­tu­xi­mab behandelt werden, ist die Gesamtrate der unerwünschten Er­eignisse bei Patienten ab 65 Jahren im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren ähnlich. Zwischen den beiden Altersgruppen wurde kein Gesamtunterschied in Bezug auf die Wirk­samkeit be­ob­ach­tet.

• Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Le­na­li­do­mid wird haupt­säch­lich über die Nieren ausgeschieden; von Patienten mit höhergradig eingeschränkter Nierenfunktion wird die Be­handlung daher möglicherweise schlechter vertragen (siehe Abschnitt 4.4). Die Dosis sollte sorgfältig gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden.

Für Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion und multiplem Myelom, myelodysplastischen Syn­dro­men, Mantelzell-Lymphom oder follikulärem Lymphom ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.
Für Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion oder ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz werden zu Beginn der Therapie und während der gesamten Be­handlung folgende Dosis­an­pas­sun­gen empfohlen.
Es liegen keine Er­fahrungen aus Phase-3-Studien bei ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (TNI) (CLcr < 30 ml/min, Dialysepflicht) vor.

Multiples Myelom

¹ Die Dosis kann nach 2 Zyklen auf 15 mg einmal täglich erhöht werden, wenn der Patient nicht auf die Be­handlung anspricht und diese verträgt.
² In Ländern, in denen die 7,5–mg-Kapsel erhältlich ist.

Myelodysplastische Syn­dro­me

* Empfohlene Schritte zur Dosisreduktion während der Be­handlung und bei Wiederaufnahme der Be­handlung bei Auftreten ei­ner Grad-3- oder Grad-4-Neu­tro­pe­nie oder -Throm­bo­zyto­pe­nie oder ei­ner anderen Grad-3- oder Grad-4-Toxizität, die als Le­na­li­do­mid-bedingt bewertet wird, wie oben beschrieben.

Mantelzell-Lymphom

¹ Die Dosis kann nach 2 Zyklen auf 15 mg einmal täglich erhöht werden, wenn der Patient nicht auf die Be­handlung anspricht, diese aber verträgt.
² In Ländern, in denen die 7,5-mg-Kapsel erhältlich ist.

Follikuläres Lymphom

¹ Die Dosis kann nach 2 Zyklen auf 15 mg einmal täglich erhöht werden, wenn der Patient die Therapie vertragen hat.
² Bei Patienten mit ei­ner Initialdosis von 10 mg, darf bei ei­ner Dosisreduktion zur Kontrolle ei­ner Grad-3- oder Grad-4-Neu­tro­pe­nie oder -Throm­bo­zyto­pe­nie oder ei­ner Grad-3- oder Grad-4-Toxizität, die als Le­na­li­do­mid bedingt bewertet wird, nicht nied­ri­ger als 5 mg jeden zweiten Tag oder 2,5 mg einmal täglich dosiert werden.

Nach Beginn der Le­na­li­do­mid-Be­handlung sollte eine spätere Dosis­an­pas­sung von Le­na­li­do­mid bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ent­sprechend der patientenindividuellen Verträglichkeit der Be­handlung, wie oben beschrieben, erfolgen.

• Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion

Le­na­li­do­mid wurde bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion nicht explizit untersucht, und es gibt keine spezifischen Dosierungsempfehlungen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.
Le­na­li­do­mid Mylan Kapseln sollten an den vorgesehenen Be­handlungstagen et­wa zur glei­chen Zeit oral eingenommen werden. Die Kapseln dürfen nicht geöffnet, zerbrochen oder zerkaut werden. Die Kapseln sollten im Ganzen vorzugsweise mit Was­ser, mit oder ohne Mahlzeit, geschluckt werden.

Zur Entnahme der Kapsel aus der Blisterpackung wird empfohlen, die Kapsel nur an ei­nem Ende herauszudrücken, um das Risiko zu verringern, dass sie sich verformt oder zerbricht.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Schwangere Frauen

• Gebärfä­hi­ge Frauen, es sei denn, es werden alle Bedingungen des Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungsprogramms eingehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Wenn Le­na­li­do­mid in Kombination mit anderen Arzneimit­teln gegeben wird, müssen vor Einleitung der Be­handlung die ent­sprechenden Fachinformationen berücksichtigt werden.

Warnhinweise zur Schwangerschaft
Le­na­li­do­mid ist strukturverwandt zu Tha­li­do­mid. Tha­li­do­mid ist eine bekanntermaßen beim Men­schen teratogen wirkende Substanz, die schwere, lebensbedrohliche Fehlbildungen verursacht. Die durch Le­na­li­do­mid in Affen verursachten Fehlbildungen sind vergleichbar mit denen, die für Tha­li­do­mid beschrieben sind (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Wenn Le­na­li­do­mid während der Schwangerschaft eingenommen wird, ist beim Men­schen ein teratogener Effekt von Le­na­li­do­mid zu erwarten.

Die Bedingungen des Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungsprogramms müssen für alle Patientinnen erfüllt werden, außer es liegt ein verlässlicher Nachweis vor, dass die Patientin nicht gebärfähig ist.

Kriterien für nicht gebärfä­hi­ge Frauen
Eine Patientin oder die Partnerin ei­nes Patienten gilt als gebärfähig, es sei denn, sie erfüllt mindestens ei­nes der folgenden Kriterien:

• Alter ≥ 50 Jahre und seit ≥ 1 Jahr aus na­tür­li­cher Ursache amenorrhoisch (eine Amenorrhoe nach ei­ner Krebstherapie oder während der Stillzeit schließt Gebärfähigkeit nicht aus).

• Vorzeitige Ovarialinsuffizienz, bestätigt durch einen Facharzt für Gynäkologie.

• Frühere bilaterale Salpingo-Oophorektomie oder Hys­ter­ek­to­mie.

• XY-Genotyp, Turner-Syn­drom, Uterusagenesie.

Beratung
Le­na­li­do­mid ist bei gebärfä­hi­gen Frauen kon­tra­in­di­ziert, es sei denn, alle folgenden Voraussetzungen werden eingehalten:

• Sie versteht das zu erwartende teratogene Risiko für das ungeborene Kind.

• Sie versteht die Notwendigkeit ei­ner zuverlässigen Empfängnisverhütung ohne Unterbrechung, mindestens 4 Wochen vor Beginn der Be­handlung, während der gesamten Dauer der Be­handlung und für mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Be­handlung.

• Auch wenn eine gebärfä­hi­ge Frau amenorrhoisch ist, muss sie alle Anweisungen für eine zuverlässige Empfängnisverhütung befolgen.

• Sie muss in der Lage sein, die Maßnahmen zur Empfängnisverhütung zuverlässig durchzuführen.

• Sie ist informiert und versteht die möglichen Konsequenzen ei­ner Schwangerschaft und die Notwendigkeit sich sofort untersuchen zu lassen, falls das Risiko be­steht, dass eine Schwangerschaft eingetreten ist.

• Sie versteht die Notwendigkeit, die Be­handlung schnellstmöglich zu beginnen, sobald nach ei­nem negativen Schwangerschaftstest Le­na­li­do­mid an sie abgegeben wurde.

• Sie versteht, dass Schwangerschaftstests notwendig sind, und stimmt zu, sich ei­nem solchen mindestens alle 4 Wochen zu unterziehen, außer im Fall ei­ner bestätigten Sterilisation (Tubenligatur).

• Sie bestätigt, dass sie die Gefahren und notwendigen Vorsichtsmaßnahmen, die mit der Anwendung von Le­na­li­do­mid verbunden sind, versteht.

Pharmakokinetische Daten haben gezeigt, dass Le­na­li­do­mid bei männlichen Patienten während der Einnahme in äußerst geringen Men­gen in der Sa­menflüs­sigkeit auftritt und 3 Tage nach dem Absetzen des Arzneimit­tels bei gesunden Probanden nicht mehr in der Sa­menflüs­sigkeit nachweisbar ist (siehe Abschnitt 5.2). Als Vorsichtsmaßnahme und unter Berücksichtigung besonderer Patientengruppen mit verlängerter Eliminationszeit, wie z. B. bei eingeschränkter Nierenfunktion, müssen alle männlichen Patienten, die Le­na­li­do­mid einnehmen, folgende Voraussetzungen erfüllen:

• Sie verstehen das zu erwartende teratogene Risiko, wenn sie mit ei­ner schwangeren oder gebärfä­hi­gen Frau sexuell verkehren.

• Sie verstehen, dass der Gebrauch von Kondomen während der Be­handlung und für mindestens 7 Tage nach Dosisunterbrechung und/oder Be­handlungsabbruch erforderlich ist, wenn sie mit ei­ner schwangeren oder gebärfä­hi­gen Frau sexuell verkehren, die keine zuverlässige Empfängnisverhütung anwendet (auch wenn sich der Mann ei­ner Vasektomie unterzogen hat).

• Sie verstehen, dass sie, wenn ihre Partnerin während oder kurz nach Absetzen der Le­na­li­do­mid-Mylan-Be­handlung schwanger wird, unverzüglich den behandelnden Arzt informieren müssen und es wird empfohlen, die Partnerin zur Abklärung und Beratung an einen auf Teratologie spezialisierten oder auf diesem Gebiet erfahrenen Arzt zu verweisen.

Der verschreibende Arzt muss bei gebärfä­hi­gen Frauen sicherstellen, dass:

• die Patientin die Voraussetzungen des Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungsprogramms erfüllt, einschließlich der Bestätigung, dass sie über einen adäquaten Grad an Verständnis verfügt.

• die Patientin bestätigt, dass sie die o.g. Bedingungen akzeptiert.

Empfängnisverhütung
Gebärfä­hi­ge Frauen müssen mindestens 4 Wochen vor Beginn der Be­handlung, während der Be­handlung und für mindestens 4 Wochen nach der Be­handlung mit Le­na­li­do­mid, und selbst während ei­ner Einnahmeunterbrechung, mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, es sei denn, die Patientin sichert eine absolute und ständige Enthaltsamkeit zu, die sie jeden Monat erneut bestätigen muss. Wenn keine zuverlässige Empfängnisverhütung erfolgt ist, muss die Patientin zur Beratung über Empfängnisverhütung an ent­sprechend ausgebildetes me­di­zi­ni­sches Fachpersonal verwiesen werden, damit mit ei­ner Verhütung begonnen werden kann.

Die folgenden Methoden sind Beispiele für eine geeignete Empfängnisverhütung:

• Hormonimplantat

• Le­vo­nor­ges­trel-freisetzendes In­tra­ute­rin­pes­sar (IUP)

• De­pot-Me­dro­xy­pro­ges­te­ron­ace­tat

• Sterilisation (Tubenligatur)

• Geschlechtsverkehr ausschließlich mit ei­nem vasektomierten Partner; die Vasektomie muss durch zwei negative Sa­menanalysen bestätigt sein

• Reine Pro­ges­te­ron-Pillen mit ovulationshemmender Wirkung (d. h. Des­oges­trel)

Aufgrund des erhöhten Risikos für venöse Thromboembolien bei Patienten mit multiplem Myelom, die Le­na­li­do­mid im Rahmen ei­ner Kombinationstherapie einnehmen und in geringerem Maße bei Patienten mit multiplem Myelom, myelodysplastischen Syn­dro­men und Mantelzell-Lymphom, die eine Le­na­li­do­mid-Mo­notherapie anwenden, werden kombinierte orale Kon­tra­zep­ti­va nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5). Wenn eine Patientin zurzeit ein kombiniertes orales Kon­tra­zeptivum anwendet, sollte sie auf eine der oben gelisteten wirksamen Methoden umstellen. Das Risiko für venöse Thromboembolien bleibt für wei­te­re 4 − 6 Wochen nach Absetzen ei­nes kombinierten oralen Kon­tra­zeptivums be­stehen. Die Wirk­samkeit kon­tra­zep­ti­ver Steroide könnte während ei­ner gleichzeitigen Be­handlung mit Dexa­me­tha­son re­du­ziert sein (siehe Abschnitt 4.5).

Hormonimplantate und Le­vo­nor­ges­trel-freisetzende In­tra­ute­rin­pes­sare sind zum Zeitpunkt der Insertion mit ei­nem erhöhten Risiko für Infektionen sowie mit unregelmäßigen Va­gi­nal­blu­tun­gen assoziiert. Besonders bei Patientinnen mit Neu­tro­pe­nie sollte eine Antibiotika-Prophylaxe in Betracht gezogen werden.

Kup­fer-freisetzende In­tra­ute­rin­pes­sare werden im Allgemeinen nicht empfohlen, da potenziell Risiken für Infektionen zum Zeitpunkt der Insertion sowie für menstruellen Blutverlust be­stehen. Dies könnte Patientinnen mit ei­ner Neu­tro­pe­nie oder Throm­bo­zyto­pe­nie gefährden.

Schwangerschaftstest
Entsprechend der lokalen Vorgehensweise müssen bei gebärfä­hi­gen Frauen me­di­zinisch überwachte Schwangerschaftstests mit ei­ner minimalen Sensitivität von 25 mI.E./ml wie unten beschrieben durchgeführt werden. Diese Vor­schrift gilt auch für gebärfä­hi­ge Frauen, die absolute und ständige Enthaltsamkeit praktizieren. Der Schwangerschaftstest, die Ausstellung des Rezeptes und die Abgabe des Arzneimit­tels sollten idealerweise am selben Tag erfolgen. Die Abgabe von Le­na­li­do­mid an gebärfä­hi­ge Frauen muss innerhalb von 7 Tagen nach Verschreibung erfolgen.

Vor Beginn der Be­handlung
Nachdem die Patientin mindestens 4 Wochen lang eine zuverlässige Empfängnisverhütung an­ge­wendet hat, muss ein me­di­zinisch überwachter Schwangerschaftstest entweder während des Arztbesuches, bei dem Le­na­li­do­mid verschrieben wird, oder während der 3 Tage vor dem Besuch bei dem verschreibenden Arzt durchgeführt werden. Der Test muss sicherstellen, dass die Patientin nicht schwanger ist, wenn sie die Be­handlung mit Le­na­li­do­mid beginnt.

Nachbeobachtung und Therapieende
Ein me­di­zinisch überwachter Schwangerschaftstest muss mindestens alle 4 Wochen wiederholt werden, einschließlich mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Be­handlung, außer im Fall ei­ner bestätigten Sterilisation (Tubenligatur). Diese Schwangerschaftstests müssen am Tag der ärztlichen Verschreibung oder in den 3 Tagen vor dem Besuch bei dem verschreibenden Arzt durchgeführt werden.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen
Die Patienten müssen dazu angehalten werden, dieses Arzneimit­tel niemals an andere Personen weiterzugeben und nicht verbrauchte Kapseln am Ende der Be­handlung zur sicheren Entsorgung in ihrer Apotheke zurückzugeben.

Die Patienten dürfen während der Be­handlung (und auch während Be­handlungsunterbrechungen) sowie für mindestens 7 Tage nach Beendigung der Be­handlung mit Le­na­li­do­mid kein Blut, keinen Sa­men bzw. kein Sperma spenden.

Angehörige der Heilberufe und Pflegekräfte müssen bei der Handhabung der Blisterpackung oder Kapseln Einweghandschuhe tragen. Schwangere oder Frauen, die schwanger sein könnten, dürfen die Blisterpackung oder Kapseln nicht handhaben (siehe Abschnitt 6.6).

Schulungsmaterialien, Einschränkungen für die Ve­rordnung und Abgabe
Um Patienten darin zu unterstützen, eine fe­tale Exposition mit Le­na­li­do­mid zu vermeiden, wird der Inhaber der Zulassung den Angehörigen der Heilberufe Schulungsmaterial zur Verfügung stellen, um die Warnungen vor der zu erwartenden Teratogenität von Le­na­li­do­mid zu verstärken, vor Beginn der Be­handlung eine Beratung zur Empfängnisverhütung zu führen und Aufklärung über die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests zu liefern. Der verschreibende Arzt muss den Patienten über das zu erwartende teratogene Risiko und die strengen Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungsmaßnahmen, wie sie im Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungsprogramm beschrieben sind, aufklären und die Patienten mit der ent­sprechenden Patienteninformationsbroschüre, ei­ner Patientenkarte und/oder gleichwertigem Instrument ausstatten, wie mit der je­weils zuständigen nationalen Behörde abgestimmt. Es wurde ein kontrolliertes Zugangsprogramm in Zusammenarbeit mit der je­weils zuständigen nationalen Behörde implementiert, das die Verwendung ei­ner Patientenkarte und/oder gleichwertigem Instrument zur Kontrolle der Verschreibung und/oder Abgabe umfasst sowie die Erfassung von Informationen über die Indikation, um die Off-Label-Anwendung innerhalb des Landes zu überwachen. Es wird empfohlen, den Schwangerschaftstest, die Ausstellung des Rezeptes und die Abgabe des Arzneimit­tels idealerweise am selben Tag durchzuführen. Die Abgabe von Le­na­li­do­mid an gebärfä­hi­ge Frauen muss innerhalb von 7 Tagen nach der Verschreibung und nach ei­nem ärztlich beaufsichtigten Schwangerschaftstest mit negativem Ergebnis erfolgen. Bei gebärfä­hi­gen Frauen darf die Verschreibung, ent­sprechend den Dosierungsschemata für die zugelassenen Indikationen, für eine maximale Be­hand­lungs­dauer von 4 Wochen (siehe Abschnitt 4.2), bei allen anderen Patienten für eine maximale Be­hand­lungs­dauer von 12 Wochen, ausgestellt werden.

Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myo­kard­infarkt
Es liegen Berichte über Myo­kard­infarkte bei Patienten vor, die mit Le­na­li­do­mid behandelt wurden, insbesondere von Patienten mit bekannten Risikofak­toren sowie innerhalb der ersten 12 Monate bei kombinierter Anwendung mit Dexa­me­tha­son. Patienten mit bekannten Risikofak­toren – einschließlich ei­ner früher aufgetretenen Thrombose – sind engmaschig zu überwachen und es sollten Maßnahmen ergriffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofak­toren (wie z. B. Rauchen, Hypertonie und Hyper­lipid­ämie) zu minimieren.

Venöse und ar­te­ri­elle thromboembolische Er­eignisse
Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Le­na­li­do­mid mit Dexa­me­tha­son mit ei­nem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Er­eignisse (vorwiegend tiefe Ve­nen­throm­bo­sen und pulmonale Embolie) verbunden. Das Risiko ei­ner venösen Thromboembolie wurde in geringerem Umfang unter Le­na­li­do­mid in Kombination mit Mel­pha­lan und Pred­ni­son be­ob­ach­tet.

Bei Patienten mit multiplem Myelom, myelodysplastischen Syn­dro­men und Mantelzell-Lymphom war die Be­handlung mit ei­ner Le­na­li­do­mid-Mo­notherapie mit ei­nem nied­ri­gerem Risiko für venöse thromboembolische Er­eignisse (vorwiegend tiefe Ve­nen­throm­bo­sen und pulmonale Embolie) verbunden als bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit Le­na­li­do­mid im Rahmen ei­ner Kombinationstherapie behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Le­na­li­do­mid mit Dexa­me­tha­son mit ei­nem erhöhten Risiko für ar­te­ri­elle thromboembolische Er­eignisse (vorwiegend Myo­kard­infarkt und ze­re­bro­vaskuläre Er­eignisse) verbunden und dies wurde in geringerem Umfang unter Le­na­li­do­mid in Kombination mit Mel­pha­lan und Pred­ni­son be­ob­ach­tet. Das Risiko für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie ist bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit Le­na­li­do­mid-Mo­notherapie behandelt werden, geringer als bei Patienten, die mit Le­na­li­do­mid-Kombinationstherapie behandelt werden.

Patienten mit bekannten Risikofak­toren für das Auftreten ei­ner Thromboembolie – einschließlich ei­ner früher aufgetretenen Thrombose – müssen daher engmaschig überwacht werden. Es sollten Maßnahmen ergriffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofak­toren (wie z. B. Rauchen, Hypertonie und Hyper­lipid­ämie) zu minimieren. Die gleichzeitige Gabe von ery­thropoesestimulierenden Sub­stan­zen oder thromboembolische Er­eignisse in der Vorgeschichte erhöhen möglicherweise bei diesen Patienten auch das Thromboserisiko. Daher sollten ery­thropoesestimulierende Sub­stan­zen oder andere Sub­stan­zen, die das Thromboserisiko erhöhen kön­nen, wie zum Beispiel eine Hormonersatztherapie, bei Patienten mit multiplem Myelom, die Le­na­li­do­mid mit Dexa­me­tha­son erhalten, mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Eine Hämoglobin-Kon­zen­tra­tion von mehr als 12 g/dl sollte zum Absetzen der ery­thropoesestimulierenden Sub­stan­zen führen.

Patienten und Ärzte sind angehalten, auf Anzeichen und Symptome ei­ner Thromboembolie zu achten. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich bei Auftreten von Symptomen wie Kurzatmigkeit, Brustschmerz oder Schwellungen an Armen oder Beinen in me­di­zinische Be­handlung zu begeben. Die Anwendung von Arzneimit­teln zur Thrombose‑Prophylaxe sollte insbesondere für Patienten mit zusätzlichen thromboembolischen Risikofak­toren empfohlen werden. Die Entscheidung für Maßnahmen zur Thrombose‑Prophylaxe sollte nach sorgfältiger Beurteilung der zugrunde liegenden Risikofak­toren für jeden Patienten individuell getroffen werden.

Bei Auftreten ei­nes thromboembolischen Er­eignisses ist die Be­handlung abzubrechen und eine Standard-Antikoagulationstherapie zu beginnen. Sobald sich der Zustand des Patienten unter der Antikoagulationstherapie stabilisiert hat und jegliche Kom­plikationen des thromboembolischen Er­eignisses behandelt worden sind, kann die Le­na­li­do­mid-Be­handlung nach ei­ner ent­sprechenden Nutzen-Risiko-Beurteilung wieder mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden. Der Patient sollte die Antikoagulationstherapie während der Le­na­li­do­mid-Be­handlung fortsetzen.

Pulmonale Hypertonie
Bei Patienten, die mit Le­na­li­do­mid behandelt wurden, wurde über Fälle von pulmonaler Hypertonie mit z. T. töd­li­chem Ausgang berichtet. Die Patienten sollten daher vor Beginn und auch während ei­ner Le­na­li­do­mid-Therapie auf Anzeichen und Symptome ei­ner kardiopulmonalen Grund­erkrankung untersucht werden.

Neu­tro­pe­nie und Throm­bo­zyto­pe­nie
Zu den wichtigsten dosislimitierenden Toxizitäten von Le­na­li­do­mid gehören Neu­tro­pe­nie und Throm­bo­zyto­pe­nie. Zur Überwachung von Zytopenien muss bei Be­handlungsbeginn, wöchentlich während der ersten 8 Wochen der Therapie mit Le­na­li­do­mid und danach monatlich ein Dif­fe­ren­ti­al­blut­bild, einschließlich Leukozytenzahl mit Dif­fe­ren­ti­al­blut­bild, Thrombozytenzahl, Hä­mo­glo­bin­konzentration und Hämatokrit, erstellt werden. Bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom sollte die Überwachung im Be­handlungszyklus 3 und 4 alle 2 Wochen erfolgen und danach zu Beginn ei­nes jeden Zyklus. Bei Patienten mit follikulärem Lymphom sollte in den ersten 3 Wochen von Zyklus 1 (28 Tage) ein wöchentliches Überwachungsschema erfolgen, alle 2 Wochen in Zyklus 2 bis einschließlich Zyklus 4 und danach zu Beginn jedes Be­handlungszyklus. Es kann eine Be­handlungsunterbrechung und/oder eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Beim Auftreten ei­ner Neu­tro­pe­nie sollte der Arzt den Einsatz von Wachstumsfak­toren im Therapiemanagement der Patienten in Betracht ziehen. Die Patienten sollten angewiesen werden, febrile Episoden sofort zu melden.
Patienten und Ärzte sind angehalten, insbesondere bei Anwendung von Begleitmedikationen, die mit ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko einhergehen (siehe Abschnitt 4.8, Hämorrhagische Er­krankungen), auf Anzeichen und Symptome von Blutungen, einschließlich Petechien und Epistaxis, zu achten.
Die gleichzeitige Gabe von Le­na­li­do­mid mit anderen myelosuppressiven Sub­stan­zen sollte mit Vorsicht vorgenommen werden.

• Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nach ei­ner ASZT eine Le­na­li­do­mid-Erhaltungstherapie erhalten haben

Die Nebenwirkungen aus der Studie CALGB 100104 umfassten Er­eignisse nach hochdosiertem Mel­pha­lan und ASZT (HDM/ASZT) sowie Er­eignisse in der Phase der Erhaltungstherapie. Eine zweite Analyse identifizierte Er­eignisse, die nach Beginn der Erhaltungstherapie auftraten. In Studie IFM 2005-02 stammten die Nebenwirkungen nur aus der Phase der Erhaltungstherapie.

Insgesamt wurde in den beiden Studien zur Bewertung der Le­na­li­do­mid-Erhaltungstherapie bei NDMM-Patienten nach ei­ner ASZT eine Grad-4-Neu­tro­pe­nie in den Le­na­li­do­mid-Erhaltungstherapie-Armen häufiger be­ob­ach­tet als in den Placebo-Erhaltungstherapie-Armen (32,1 % vs. 26,7 % [16,1 % vs. 1,8 % nach Beginn der Erhaltungstherapie] in der Studie CALGB 100104 bzw. 16,4 % vs. 0,7 % in der Studie IFM 2005-02). Unter der Be­handlung aufgetretene unerwünschte Neu­tro­pe­nie-Er­eignisse, die zum Absetzen von Le­na­li­do­mid geführt haben, wurden bei 2,2 % der Patienten in der Studie CALGB 100104 bzw. bei 2,4 % der Patienten in der Studie IFM 2005-02 berichtet. Febrile Grad-4-Neu­tro­pe­nie wurde in beiden Studien in den Le­na­li­do­mid- und den Placebo-Erhaltungstherapie-Armen vergleichbar häufig berichtet (0,4 % vs. 0,5 % [0,4 % vs. 0,5 % nach Beginn der Erhaltungstherapie] in der Studie CALGB 100104 bzw. 0,3 % vs. 0 % in der Studie IFM 2005-02).

Die Patienten sind anzuweisen, febrile Episoden unverzüglich zu melden; eine Unterbrechung der Be­handlung und/oder eine Dosisreduktion kön­nen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Grad-3- und Grad-4-Throm­bo­zyto­pe­nie wurde in den Studien zur Bewertung der Le­na­li­do­mid-Erhaltungstherapie bei NDMM-Patienten nach ei­ner ASZT in den Le­na­li­do­mid-Erhaltungstherapie-Armen häufiger be­ob­ach­tet als in den Placebo-Erhaltungstherapie-Armen (37,5 % vs. 30,3 % [17,9 % vs. 4,1 % nach Beginn der Erhaltungstherapie] in der Studie CALGB 100104 bzw. 13,0 % vs. 2,9 % in der Studie IFM 2005-02). Patienten und Ärzte sind angehalten, insbesondere bei Anwendung von Begleitmedikationen, die mit ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko einhergehen (siehe Abschnitt 4.8, Hämorrhagische Er­krankungen), auf Anzeichen und Symptome von Blutungen, einschließlich Petechien und Epistaxis, zu achten.

• Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und die mit Le­na­li­do­mid in Kombination mit Bor­te­zo­mib und Dexa­me­tha­son behandelt wurden

In der Studie SWOG S0777 wurde eine Grad-4-Neu­tro­pe­nie im Be­handlungsarm mit Le­na­li­do­mid in Kombination mit Bor­te­zo­mib und Dexa­me­tha­son (RVd) weni­ger häufig be­ob­ach­tet als im Rd-Vergleichsarm (2,7 % vs. 5,9 %). Eine febrile Grad-4-Neu­tro­pe­nie wurde im RVd-Arm vergleichbar häufig berichtet wie im Rd-Arm (0,0 % vs. 0,4 %). Die Patienten sind anzuhalten, febrile Episoden sofort zu melden. Möglicherweise ist eine Unterbrechung der Be­handlung und/oder eine Dosisreduktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Eine Grad-3- oder Grad-4-Throm­bo­zyto­pe­nie wurde im RVd-Arm häufiger be­ob­ach­tet als im Rd-Vergleichsarm (17,2 % vs. 9,4 %).

• Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und mit Le­na­li­do­mid in Kombination mit nied­rig dosiertem Dexa­me­tha­son behandelt wurden

Grad-4-Neu­tro­pe­nie wurde in den Studienarmen Le­na­li­do­mid in Kombination mit Dexa­me­tha­son in geringerem Umfang be­ob­ach­tet als im Vergleichsarm (8,5 % im Rd-Arm [kontinuierliche Therapie] bzw. Rd18-Arm [Be­handlung über 18 vierwöchige Zyklen] im Vergleich zu 15 % im Mel­pha­lan/Pred­ni­son/Tha­li­do­mid-Arm, siehe Abschnitt 4.8). Episoden ei­ner febrilen Grad-4-Neu­tro­pe­nie ent­sprachen der Inzidenz im Vergleichsarm (0,6 % bei den nach dem Schema Rd bzw. Rd18 mit Le­na­li­do­mid/Dexa­me­tha­son behandelten Patienten im Vergleich zu 0,7 % im Mel­pha­lan/Pred­ni­son/Tha­li­do­mid-Arm, siehe Abschnitt 4.8).

Grad-3- oder Grad-4-Throm­bo­zyto­pe­nie wurde in den Rd- und Rd18-Armen in geringerem Umfang be­ob­ach­tet als im Vergleichsarm (8,1 % vs 11,1 %).

• Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und mit Le­na­li­do­mid in Kombination mit Mel­pha­lan und Pred­ni­son behandelt wurden

Die Kombination von Le­na­li­do­mid mit Mel­pha­lan und Pred­ni­son war in klinischen Studien bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom mit ei­ner erhöhten Inzidenz ei­ner Grad-4-Neu­tro­pe­nie verbunden (34,1 % bei den Patienten, die mit Mel­pha­lan, Pred­ni­son und Le­na­li­do­mid gefolgt von Le­na­li­do­mid [MPR+R] bzw. Mel­pha­lan, Pred­ni­son und Le­na­li­do­mid gefolgt von Placebo [MPR+p] behandelt wurden, im Vergleich zu 7,8 % bei den mit MPp+p behandelten Patienten; siehe Abschnitt 4.8). Episoden ei­ner febrilen Grad-4-Neu­tro­pe­nie wurden mit geringer Häufigkeit be­ob­ach­tet (1,7 % bei den mit MPR+R/MPR+p behandelten Patienten im Vergleich zu 0,0 % bei den mit MPp+p behandelten Patienten; siehe Abschnitt 4.8).

Die Kombination von Le­na­li­do­mid mit Mel­pha­lan und Pred­ni­son ist bei Patienten mit multiplem Myelom mit ei­ner erhöhten Inzidenz ei­ner Grad-3- und Grad-4-Throm­bo­zyto­pe­nie verbunden (40,4 % bei den mit MPR+R/MPR+p behandelten Patienten im Vergleich zu 13,7 % bei den mit MPp+p behandelten Patienten; siehe Abschnitt 4.8).

• Multiples Myelom: Patienten mit mindestens ei­ner Vortherapie

Die Kombination von Le­na­li­do­mid mit Dexa­me­tha­son bei Patienten mit multiplem Myelom mit mindestens ei­ner Vortherapie ist mit ei­ner erhöhten Inzidenz ei­ner Grad-4-Neu­tro­pe­nie verbunden (bei 5,1 % der mit Le­na­li­do­mid/Dexa­me­tha­son behandelten Patienten im Vergleich zu 0,6 % der mit Placebo/Dexa­me­tha­son behandelten Patienten; siehe Abschnitt 4.8). Febrile Episoden ei­ner Grad‑4‑Neu­tro­pe­nie wurden mit geringer Häufigkeit be­ob­ach­tet (bei 0,6 % der mit Le­na­li­do­mid/Dexa­me­tha­son behandelten Patienten im Vergleich zu 0,0 % der mit Placebo/Dexa­me­tha­son behandelten Patienten; siehe Abschnitt 4.8).

Die Kombination von Le­na­li­do­mid mit Dexa­me­tha­son bei Patienten mit multiplem Myelom ist mit ei­ner erhöhten Inzidenz ei­ner Grad-3- und Grad-4-Throm­bo­zyto­pe­nie verbunden (bei 9,9 % bzw. 1,4 % der mit Le­na­li­do­mid/Dexa­me­tha­son behandelten Patienten im Vergleich zu 2,3 % und 0,0 % der mit Placebo/Dexa­me­tha­son behandelten Patienten; siehe Abschnitt 4.8).

• Myelodysplastische Syn­dro­me

Die Be­handlung mit Le­na­li­do­mid von Patienten mit myelodysplastischen Syn­dro­men ist mit ei­ner hö­he­ren Inzidenz ei­ner Grad-3- und Grad-4-Neu­tro­pe­nie und -Throm­bo­zyto­pe­nie verbunden im Vergleich zu Patienten unter Placebo (siehe Abschnitt 4.8).

• Mantelzell-Lymphom

Die Be­handlung von Patienten mit Mantelzell-Lymphom mit Le­na­li­do­mid ist im Vergleich zu Patienten im Kontrollarm mit ei­ner hö­he­ren Inzidenz ei­ner Grad-3- und Grad-4-Neu­tro­pe­nie verbunden (siehe Abschnitt 4.8).

• Follikuläres Lymphom

Die Kombination von Le­na­li­do­mid mit Ri­tu­xi­mab ist bei Patienten mit follikulärem Lymphom mit ei­ner hö­he­ren Inzidenz ei­ner Grad-3- oder Grad-4-Neu­tro­pe­nie im Vergleich zu Patienten im Placebo/Ri­tu­xi­mab-Arm verbunden. Febrile Neu­tro­pe­nie und eine Grad-3- oder Grad-4-Throm­bo­zyto­pe­nie wurden im Le­na­li­do­mid/Ri­tu­xi­mab-Arm häufiger be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

Schilddrüsenstörungen
Es wurden Fälle von Hypothyreose und Fälle von Hyperthyreose berichtet. Vor Be­handlungsbeginn wird eine optimale Kontrolle von Begleiterkrankungen mit Einfluss auf die Schilddrüsenfunktion empfohlen. Eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion vor Therapiebeginn und unter Therapie wird empfohlen.

Periphere Neu­ropathie
Le­na­li­do­mid ist strukturverwandt zu Tha­li­do­mid, das bekanntermaßen schwere periphere Neu­ropathie hervorrufen kann. Bei Anwendung von Le­na­li­do­mid in Kombination mit Dexa­me­tha­son oder Mel­pha­lan und Pred­ni­son oder bei ei­ner Le­na­li­do­mid-Mo­notherapie oder bei Langzeitanwendung von Le­na­li­do­mid zur Be­handlung ei­nes neu diagnostizierten multiplen Myeloms wurde kein Anstieg von peripherer Neu­ropathie be­ob­ach­tet.

Die Kombination von Le­na­li­do­mid mit intravenösem Bor­te­zo­mib und Dexa­me­tha­son bei Patienten mit multiplem Myelom ist häufiger mit peripherer Neu­ropathie verbunden. Die Häufigkeit war geringer, wenn Bor­te­zo­mib subkutan gegeben wurde. Für wei­te­re Informationen siehe Abschnitt 4.8 und die Fachinformation von Bor­te­zo­mib.

Tumor-Flare-Reaktion und Tumorlysesyndrom
Da Le­na­li­do­mid eine antineoplastische Wirkung besitzt, kann es zu den Kom­plikationen ei­nes Tumorlysesyndroms (TLS) kommen. Fälle von TLS und Tumor-Flare-Reaktionen (TFR), einschließlich tödlich verlaufender Fälle, wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit ei­ner hohen Tumorlast vor Be­handlungsbeginn sind für das Auftreten ei­nes TLS und ei­ner TFR gefährdet. Bei der Einleitung ei­ner Le­na­li­do­mid-Be­handlung bei diesen Patienten ist daher Vorsicht geboten. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen, insbesondere während des ersten Be­handlungszyklus oder nach ei­ner Dosis­er­höhung, und es müssen geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

• Mantelzell-Lymphom

Eine sorgfältige Überwachung und Untersuchung auf eine TFR wird empfohlen. Patienten mit hohem Mantelzell-Lymphom internationalem prognostischem Index (Mantle Cell Lymphoma In­ter­na­tio­nal Prognostic Index, MIPI) bei Di­a­gno­se oder ei­ner großen Tumormasse (mindestens eine Läsion mit ≥ 7 cm an ihrem größten Durchmesser) bei Be­handlungsbeginn kön­nen in Bezug auf eine TFR gefährdet sein. Eine Tumor-Flare-Reaktion kann ein Fortschreiten der Er­krankung (PD, Progressive Disease) imitieren. Patienten in den klinischen Studien MCL-002 und MCL-001 mit ei­ner Grad-1- und Grad-2-TFR wurden mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) und/oder Opi­o­id­an­alge­ti­ka behandelt, um die TFR-Symptome zu kontrollieren. Die Entscheidung für therapeutische Maßnahmen bei ei­ner TFR sollte nach sorgfältiger klinischer Beurteilung des einzelnen Patienten getroffen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

• Follikuläres Lymphom

Eine sorgfältige Überwachung und Untersuchung auf eine TFR wird empfohlen. Die Tumor-Flare-Reaktion kann eine PD imitieren. Patienten, bei denen eine Grad-1- und Grad-2-TFR auftrat, wurden mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, NSAR und/oder Opioid-An­alge­ti­ka zur Kontrolle der TFR-Symptome behandelt. Die Entscheidung für therapeutische Maßnahmen bei ei­ner TFR sollte nach sorgfältiger klinischer Beurteilung des einzelnen Patienten getroffen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Eine sorgfältige Überwachung und Untersuchung auf ein TLS wird empfohlen. Die Patienten sollten gut hy­driert sein und eine TLS-Prophylaxe erhalten, zusätzlich zu wöchentlichen laborchemischen Kontrollen während des ersten Zyklus oder darüber hinaus, falls klinisch angezeigt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Tumorlast

• Mantelzell-Lymphom

Le­na­li­do­mid wird nicht für die Be­handlung von Patienten mit hoher Tumorlast empfohlen, wenn alterna­ti­ve Be­handlungsoptionen zur Verfügung stehen.

Vorzeitiger Tod
In der Studie MCL-002 wurde insgesamt ein sichtbarer Anstieg der vorzeitigen Todesfälle (innerhalb von 20 Wochen) be­ob­ach­tet. Patienten mit hoher Tumorlast bei Be­handlungsbeginn haben ein erhöhtes Risiko ei­nes vorzeitigen Todes, im Le­na­li­do­mid-Arm waren es 20 % (16/81) und im Kontrollarm 7 % (2/28). Im 52-Wochen-Zeitraum lagen die ent­sprechenden Zahlen bei 40 % (32/81) und 21 % (6/28) (siehe Abschnitt 5.1).

Unerwünschte Er­eignisse
In der Studie MCL-002 wurde während des Be­handlungszyklus 1 bei 14 % (11/81) der Patienten mit hoher Tumorlast die Be­handlung im Le­na­li­do­mid-Arm abgebrochen, ge­genüber 4 % (1/28) in der Kontrollgruppe. Der Hauptgrund für den Be­handlungsabbruch bei Patienten mit hoher Tumorlast während des Be­handlungszyklus 1 im Le­na­li­do­mid-Arm waren unerwünschte Er­eignisse, bei 64 % (7/11).
Patienten mit hoher Tumorlast sollten daher engmaschig auf Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8), einschließlich Zeichen ei­ner Tumor-Flare-Reaktion (TFR), überwacht werden. Bitte beachten Sie für Dosis­an­pas­sun­gen bei ei­ner TFR den Abschnitt 4.2. Eine hohe Tumorlast war definiert als mindestens eine Läsion ≥ 5 cm im Durchmesser oder 3 Läsionen ≥ 3 cm.

Allergische Reaktionen und schwere Hautreaktionen
Fälle von allergischen Reaktionen, darunter Angioödem, ana­phy­laktische Reaktion und schwere Hautreaktionen, einschließlich SJS, TEN und DRESS-Syn­drom wurden bei mit Le­na­li­do­mid behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten von ihrem Arzt über die Anzeichen und Symptome dieser Reaktionen aufgeklärt und aufgefordert werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sie solche Symptome entwickeln. Bei ei­nem Angioödem, ei­ner ana­phy­laktischen Reaktion, exfoliativen oder bullösen Haut­aus­schlägen oder Verdacht auf SJS, TEN oder DRESS muss Le­na­li­do­mid abgesetzt und darf nach ei­nem Absetzen wegen dieser Reaktionen nicht erneut an­ge­wendet werden. Bei anderen Formen von Hautreaktionen ist in Abhänigkeit vom Schweregrad eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Be­handlung mit Le­na­li­do­mid zu erwägen. Patienten, bei denen es bereits einmal unter der Be­handlung mit Tha­li­do­mid zu allergischen Reaktionen kam, sind engmaschig zu überwachen, da in der Literatur über eine mögliche Kreuzreaktion zwischen Le­na­li­do­mid und Tha­li­do­mid berichtet wurde. Patienten mit anamnestisch bekanntem schwerem Haut­aus­schlag in Zusammenhang mit der Anwendung von Tha­li­do­mid sollten nicht mit Le­na­li­do­mid behandelt werden.

Sekundäre Primärmalignome
In klinischen Studien wurde bei vorbehandelten Myelompatienten ein Anstieg sekundärer Primärmalignome (SPM) unter Le­na­li­do­mid/Dexa­me­tha­son (3,98 pro 100 Personenjahre) im Vergleich zu den Kontrollgruppen (1,38 pro 100 Personenjahre) be­ob­ach­tet. Bei den nicht-invasiven SPM handelt es sich um Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut. Die meisten invasiven SPM waren so­lide Malignome.

In klinischen Studien an nicht transplantierbaren Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom wurde bei Patienten, die Le­na­li­do­mid in Kombination mit Mel­pha­lan und Pred­ni­son bis zur Progression erhielten (1,75 pro 100 Personenjahre) im Vergleich zu Mel­pha­lan in Kombination mit Pred­ni­son (0,36 pro 100 Personenjahre) ein 4,9‑facher Anstieg der Inzidenzrate hämatologischer SPM (Fälle von AML, MDS) be­ob­ach­tet.

Ein 2,12‑facher Anstieg der Inzidenzrate so­lider SPM wurde bei Patienten, die Le­na­li­do­mid (9 Zyklen) in Kombination mit Mel­pha­lan und Pred­ni­son erhielten (1,57 pro 100 Personenjahre) im Vergleich zu Mel­pha­lan in Kombination mit Pred­ni­son (0,74 pro 100 Personenjahre), be­ob­ach­tet.

Bei Patienten, die Le­na­li­do­mid in Kombination mit Dexa­me­tha­son bis zur Progression oder für 18 Monate erhielten, war die Inzidenzrate hämatologischer SPM (0,16 pro 100 Personenjahre) im Vergleich zu Tha­li­do­mid in Kombination mit Mel­pha­lan und Pred­ni­son (0,79 pro 100 Personenjahre) nicht erhöht.

Ein 1,3‑facher Anstieg der Inzidenzrate so­lider SPM wurde bei Patienten, die Le­na­li­do­mid in Kombination mit Dexa­me­tha­son bis zur Progression oder für 18 Monate erhielten (1,58 pro 100 Personenjahre) im Vergleich zu Tha­li­do­mid in Kombination mit Mel­pha­lan und Pred­ni­son (1,19 pro 100 Personenjahre) be­ob­ach­tet.

Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die Le­na­li­do­mid in Kombination mit Bor­te­zo­mib und Dexa­me­tha­son erhielten, lag die Inzidenzrate von hämatologischen SPM bei 0,00 ‑ 0,16 pro 100 Personenjahre und die Inzidenzrate von SPM in Form von so­liden Tumoren bei 0,21 ‑ 1,04 pro 100 Personenjahre.

Das mit Le­na­li­do­mid assoziierte erhöhte Risiko sekundärer Primärmalignome ist auch im Zusammenhang mit ei­nem NDMM nach Stamm­zell­trans­plan­tation relevant. Gleichwohl dieses Risiko noch nicht vollständig charakterisiert wurde, sollte es bei der Erwägung und Anwendung von Le­na­li­do­mid Mylan unter diesen Rahmenbedingungen beachtet werden.

Die Inzidenzrate hämatologischer Malignome, vor allem AML, MDS und B-Zell-Malignome (einschließlich Hodgkin-Lymphom) betrug 1,31 pro 100 Personenjahre für die Le­na­li­do­mid-Arme und 0,58 pro 100 Personenjahre für die Placebo-Arme (1,02 pro 100 Personenjahre für Patienten, die nach ei­ner ASZT Le­na­li­do­mid erhielten und 0,60 pro 100 Personenjahre für Patienten, die nach ei­ner ASZT kein Le­na­li­do­mid erhielten). Die Inzidenz so­lider SPM betrug 1,36 pro 100 Personenjahre für die Le­na­li­do­mid-Arme und 1,05 pro 100 Personenjahre für die Placebo-Arme (1,26 pro 100 Personenjahre für Patienten, die nach ei­ner ASZT Le­na­li­do­mid erhielten und 0,60 pro 100 Personenjahre für Patienten, die nach ei­ner ASZT kein Le­na­li­do­mid erhielten).

Das Risiko für das Auftreten hämatologischer SPM muss vor Beginn der Be­handlung mit Le­na­li­do­mid entweder in Kombination mit Mel­pha­lan oder unmit­telbar nach hochdosierter Mel­pha­lantherapie und ASZT berücksichtigt werden. Die Ärzte sollten die Patienten vor und während der Be­handlung mithilfe der üblichen Maßnahmen zur Krebsfrüherkennung hinsichtlich des Auftretens von SPM sorgfältig untersuchen und gegebenenfalls eine Therapie einleiten.

Progression zur aku­ten mye­lo­isch­en Leukämie bei MDS mit Niedrig- und Intermediär-1-Risiko

• Karyotyp

Ausgangsparameter wie eine komplexe Zytogenetik sind bei transfusionsabhängigen Patienten mit Del(5q)-Anomalie mit ei­ner Progression zur AML assoziiert. In ei­ner gepoolten Analyse von zwei klinischen Studien zu Le­na­li­do­mid bei myelodysplastischen Syn­dro­men mit Niedrig- oder Intermediär-1-Risiko zeigten Patienten mit komplexer Zytogenetik das höchste geschätzte kumulative 2-Jahres-Risiko für eine Progression zur AML (38,6 %). Bei Patienten mit ei­ner isolierten Del(5q)-Anomalie betrug die geschätzte 2-Jahres-Progressionsrate zur AML 13,8 % verglichen mit 17,3 % bei Patienten mit del(5q) und ei­ner zusätzlichen zytogenetischen Anomalie.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Le­na­li­do­mid bei ei­nem mit del(5q) und komplexer Zytogenetik assoziierten MDS ist daher nicht bekannt.

• TP53-Status

Bei 20 bis 25 % der Niedrig- und Intermediär-1-Risiko MDS-Patienten mit del(5q) ist eine TP53-Mutation vorhanden, die mit ei­nem hö­he­rem Risiko der Progression zur aku­ten mye­lo­isch­en Leukämie (AML) assoziiert ist. In der Post-hoc-Analyse ei­ner klinischen Prüfung mit Le­na­li­do­mid bei myelodysplastischen Syn­dro­men mit Niedrig- oder Intermediär-1-Risiko (MDS-004) betrug die geschätzte 2-Jahres-Progressionsrate zur AML bei Patienten, die positiv für IHC-p53 waren, 27,5 % (1 % Cut-off bei starker Kernfärbung unter Verwendung ei­ner immunhistochemischen Beurteilung des p53-Pro­te­ins als Surrogat für den TP53-Mutationsstatus) und bei Patienten, die negativ für IHC-p53 waren, 3,6 % (p = 0,0038) (siehe Abschnitt 4.8).

Progression zu anderen Malignomen bei Mantelzell-Lymphom
Beim Mantelzell-Lymphom stellen AML, B-Zell-Malignome und nicht-melanozytärer Hautkrebs (non-melanoma skin cancer, NMSC) identifizierte Risiken dar.

Sekundäre Primärmalignome bei follikulärem Lymphom
In ei­ner klinischen Studie zum rezidivierten/refraktären indolenten Non-Hodgkin-Lymphom (iNHL), die auch Patienten mit follikulärem Lymphom einschloss, wurde kein erhöhtes Risiko für SPM im Le­na­li­do­mid/Ri­tu­xi­mab-Arm im Vergleich zum Placebo/Ri­tu­xi­mab-Arm be­ob­ach­tet. Ein hämatologisches SPM von AML trat in 0,29 pro 100 Personenjahre im Le­na­li­do­mid/Ri­tu­xi­mab-Arm auf, verglichen mit 0,29 pro 100 Personenjahre bei Patienten, die Placebo/Ri­tu­xi­mab erhielten. Die Inzidenzrate von hämatologischen plus so­liden Tumor-SPM (ohne nicht-melanozytäre Malignome der Haut) betrug 0,87 pro 100 Personenjahre im Le­na­li­do­mid/Ri­tu­xi­mab-Arm, verglichen mit 1,17 pro 100 Personenjahre bei Patienten, die Placebo/Ri­tu­xi­mab erhielten, wobei die mediane Nachbeobachtung 30,59 Monate (Bereich 0,6 bis 50,9 Monate) betrug.

Nicht-melanozytäre Malignome der Haut stellen identifizierte Risiken dar und umfassen Plattenepithel- oder Basalzellkarzinome der Haut.

Die behandelnden Ärzte sollten Patienten im Hinblick auf die Entwicklung von SPMs überwachen. Sowohl der po­ten­zielle Nutzen von Le­na­li­do­mid als auch das Risiko von SPM sollten berücksichtigt werden, wenn eine Be­handlung mit Le­na­li­do­mid in Erwägung gezogen wird.

Le­bererkrankungen
Bei Patienten, die mit Le­na­li­do­mid im Rahmen ei­ner Kombinationstherapie behandelt wurden, wurde über das Auftreten von Le­berinsuffizienz, darunter Fälle mit töd­li­chem Verlauf, berichtet: aku­te Le­berinsuffizienz, toxische He­pa­ti­tis, zytolytische He­pa­ti­tis, cholestatische He­pa­ti­tis und gemischte zytolytische/cholestatische He­pa­ti­tis wurden gemeldet. Die Mechanismen der schweren arzneimit­telbedingten Hepatotoxizität sind nach wie vor unbekannt, obwohl in manchen Fällen eine vorbe­ste­hende virale Le­bererkrankung, erhöhte Ausgangswerte der Le­ber­enzyme und möglicherweise eine Antibiotikabehandlung Risikofak­toren sein kön­nen.

Es wurde häufig über abnormale Le­ber­funk­tions­wer­te berichtet, die im Allgemeinen asymptomatisch und nach Therapieunterbrechung reversibel waren. Sobald die Le­berfunktionsparameter zum Ausgangsniveau zurückgekehrt sind, kann eine Be­handlung mit ei­ner nied­ri­geren Dosis in Betracht gezogen werden.

Le­na­li­do­mid wird über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, ist es wichtig, eine Dosis­an­pas­sung vorzunehmen, um Plasmaspiegel zu verhindern, die das Risiko für schwerere hämatologische Nebenwirkungen oder eine Hepatotoxizität erhöhen könnten. Eine Überwachung der Le­berfunktion wird daher empfohlen, insbesondere bei gleichzeitig be­ste­henden oder in der Vorgeschichte vor­kom­men­den viralen Le­berinfektionen oder wenn Le­na­li­do­mid in Kombination mit Arzneimit­teln an­ge­wendet wird, von denen bekannt ist, dass sie mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen assoziiert sind.

Infektionen mit oder ohne Neu­tro­pe­nie
Patienten mit multiplem Myelom sind anfällig für die Entwicklung von Infektionen, einschließlich Pneumonie. Bei Patienten mit NDMM, die nicht transplantierbar waren, wurde unter Le­na­li­do­mid in Kombination mit Dexa­me­tha­son eine hö­he­re Rate von Infektionen be­ob­ach­tet als unter der Kombination Mel­pha­lan, Pred­ni­son, Tha­li­do­mid (MPT). Ebenso wurde eine hö­he­re Rate von Infektionen bei Patienten mit NDMM be­ob­ach­tet, die nach ei­ner ASZT eine Le­na­li­do­mid-Erhaltungstherapie erhielten, im Vergleich zu solchen Patienten, die Placebo erhielten. Infektionen Grad ≥ 3 traten im Rahmen von Neu­tro­pe­nien bei weni­ger als ei­nem Drittel der Patienten auf. Patienten mit bekannten Risikofak­toren für das Auftreten von Infektionen müssen engmaschig überwacht werden. Alle Patienten sind anzuweisen, beim ersten Anzeichen ei­ner Infektion (z. B. Husten, Fieber etc.) sofort einen Arzt aufzusuchen, um so durch eine frühzeitige Be­handlung eine Verminderung des Schwe­re­gra­des zu ermöglichen.

Vi­rusreaktivierung
Es liegen Berichte über Fälle von Vi­rusreaktivierung bei Patienten vor, die mit Le­na­li­do­mid behandelt wurden, darunter auch schwerwiegende Fälle mit Reaktivierung von Herpes-Zos­ter- oder He­pa­ti­tis-B-Vi­ren (HBV).

Einige Fälle von Vi­rusreaktivierung hatten einen tödlichen Ausgang.

Einige Fälle von Herpes-Zos­ter-Reaktivierung führten zu disseminiertem Herpes Zos­ter, Herpes-Zos­ter-Meningitis oder Herpes-Zos­ter-Ophthalmicus und erforderten eine vorübergehende Unterbrechung oder ein permanentes Absetzen der Le­na­li­do­mid-Be­handlung und eine adäquate antivirale Be­handlung.

In seltenen Fällen wurde bei Patienten, die zuvor mit dem He­pa­ti­tis-B-Vi­rus infiziert worden waren, über eine Reaktivierung der He­pa­ti­tis-B-Infektion unter der Be­handlung mit Le­na­li­do­mid berichtet. In einigen Fällen führte dies zu ei­nem aku­ten Le­berversagen, was ein Absetzen von Le­na­li­do­mid und eine adäquate antivirale Be­handlung erforderte. Vor dem Beginn ei­ner Be­handlung mit Le­na­li­do­mid ist daher der He­pa­ti­tis-B-Vi­rus-Status zu bestimmen. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden, sollte ein Arzt mit Er­fahrung in der Be­handlung von He­pa­ti­tis B herangezogen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Le­na­li­do­mid bei zuvor mit HBV infizierten Patienten an­ge­wendet wird, einschließlich Patienten, die Anti-HBc-positiv, jedoch HBsAg-negativ sind. Diese Patienten müssen während der gesamten Be­handlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome ei­ner aktiven HBV-Infektion überwacht werden.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie
Im Zusammenhang mit Le­na­li­do­mid wurde über Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML), einschließlich solcher mit töd­li­chem Ausgang, berichtet. Es wurde über PML mehrere Monate bis mehrere Jahre nach Beginn der Be­handlung mit Le­na­li­do­mid berichtet. Die Fälle wurden generell bei Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Dexa­me­tha­son behandelt wurden oder zuvor mit ei­ner immunsuppressiven Chemotherapie behandelt worden waren. Ärzte sollten die Patienten in regelmäßigen Abständen überwachen und PML bei der Differenzialdiagnose bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden neurologischen Symptomen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Anzeichen oder Symptomen berücksichtigen. Patienten sollten außerdem geraten werden, ihre Partner oder Pflegepersonen über ihre Be­handlung zu informieren, da diese Symptome bemerken kön­nen, die dem Patienten nicht bewusst sind.

Die Bewertung in Bezug auf PML sollte auf ei­ner neurologischen Untersuchung, ei­ner Kernspintomographie des Gehirns sowie ei­ner Analyse der Zerebrospi­nalflüs­sigkeit im Hinblick auf DNS des JC-Vi­rus (JCV) mit­tels Poly­merasekettenreaktion (PCR) oder ei­ner Biopsie des Gehirns mit Untersuchung auf JCV beruhen. Eine negative JCV-PCR schließt PML nicht aus. Eine zusätzliche Nachbeobachtung und Bewertung kann notwendig sein, wenn keine alterna­ti­ve Di­a­gno­se gestellt werden kann.

Wenn PML vermutet wird, muss eine wei­te­re Dosierung bis zum Ausschluss von PML ausgesetzt werden. Nachdem PML bestätigt wurde, ist Le­na­li­do­mid dauerhaft abzusetzen.

Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom
Wenn Le­na­li­do­mid bei Patienten über 75 Jahren, mit ISS-Stadium III, ECOG PS > 2 oder CLcr < 60 ml/min im Rahmen ei­ner Kombinationstherapie an­ge­wendet wurde, war die Rate von Unverträglichkeiten (unerwünschte Er­eignisse Grad 3 oder 4, schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse, Be­handlungsabbrüche) erhöht. Patienten sind unter Berücksichtigung von Alter, ISS-Stadium III, ECOG PS > 2 oder CLcr < 60 ml/min auf ihre Eignung, eine Le­na­li­do­mid-Kombinationstherapie zu tolerieren, sorgfältig zu beurteilen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Katarakt
Insbesondere bei längerer Anwendung wurde bei Patienten, die Le­na­li­do­mid in Kombination mit Dexa­me­tha­son erhielten, über ein häufigeres Auftreten von Katarakt berichtet. Regelmäßige Kontrolle der Sehfähigkeit wird empfohlen.

Na­tri­um-Ge­halt
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Kapsel, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Erythropoesestimulierende Sub­stan­zen oder andere Sub­stan­zen, die das Thromboserisiko erhöhen kön­nen, wie zum Beispiel eine Hormonersatztherapie, sollten bei Patienten mit multiplem Myelom, die Le­na­li­do­mid mit Dexa­me­tha­son erhalten, mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Orale Kon­tra­zep­ti­va
Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit oralen Kon­tra­zep­ti­va durchgeführt. Le­na­li­do­mid ist kein En­zym­in­duktor. In ei­ner in-vitro-Studie mit menschlichen Hepatozyten bewirkte Le­na­li­do­mid in kei­ner der ver­schie­de­nen untersuchten Kon­zen­tra­tio­nen eine Induktion von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4/5. Daher ist bei ei­ner alleinigen Einnahme von Le­na­li­do­mid nicht mit ei­ner Induktion zu rechnen, die zu ei­ner verringerten Wirk­samkeit von Arzneimit­teln, einschließlich hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va, führt. Dexa­me­tha­son ist jedoch bekanntermaßen ein schwacher bis mä­ßi­ger Induktor von CYP3A4 und beeinflusst vermutlich auch andere En­zy­me wie auch Transporter. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Wirk­samkeit oraler Kon­tra­zep­ti­va während der Be­handlung re­du­ziert sein könnte. Es müssen zuverlässige Maßnahmen zur Vermeidung ei­ner Schwangerschaft ergriffen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

War­farin
Die gleichzeitige Gabe mehre­rer Dosen von 10 mg Le­na­li­do­mid hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik ei­ner Einzeldosis von R- und S-War­farin. Die gleichzeitige Gabe ei­ner Einzeldosis von 25 mg War­farin hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Le­na­li­do­mid. Es ist jedoch nicht bekannt, ob in der klinischen Anwendung (be­glei­ten­de Be­handlung mit Dexa­me­tha­son) eine Wechselwirkung stattfindet. Dexa­me­tha­son ist ein schwacher bis mit­telstarker En­zym­in­duktor, und sein Effekt auf War­farin ist nicht bekannt. Eine engmaschige Überwachung der War­farinkon­zentration während der Be­handlung ist angezeigt.

Di­go­xin
Die be­glei­ten­de Gabe von 10 mg Le­na­li­do­mid einmal täglich erhöhte die Plasmaverfügbarkeit von Di­go­xin (0,5 mg, Einzeldosis) um 14 % mit ei­nem 90 %-KI (Konfidenzintervall [0,52 % - 28,2 %]). Es ist nicht bekannt, ob der Effekt in der klinischen Anwendung (hö­he­re Le­na­li­do­mid-Dosen und be­glei­ten­de Therapie mit Dexa­me­tha­son) abweicht. Daher ist während der Be­handlung mit Le­na­li­do­mid eine Überwachung der Di­go­xin-Kon­zen­tra­tion angezeigt.

Statine
Bei Anwendung von Statinen mit Le­na­li­do­mid be­steht ein erhöhtes Risiko für eine Rhabdomyolyse; möglicherweise beruht dieses lediglich auf der additiven Wirkung. Insbesondere in den ersten Wochen der Be­handlung ist daher eine verstärkte klinische und laborchemische Überwachung angezeigt.

Dexa­me­tha­son
Die gleichzeitige Einnahme ei­ner oder mehre­rer Dosen Dexa­me­tha­son (40 mg einmal täglich) hat keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Le­na­li­do­mid bei wiederholter Einnahme (25 mg einmal täglich).

Wechselwirkungen mit P-Glykoprotein (P-gp)-In­hi­bi­toren
In vitro ist Le­na­li­do­mid ein P-gp-Substrat, jedoch kein P-gp-In­hi­bi­tor. Die gleichzeitige Einnahme mehre­rer Dosen des starken P-gp-In­hi­bi­tors Chinidin (600 mg zweimal täglich) oder des moderaten P-gp-In­hi­bi­tors/-Substrats Tem­si­ro­li­mus (25 mg) hat keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Le­na­li­do­mid (25 mg). Die gleichzeitige Einnahme von Le­na­li­do­mid (25 mg) verändert nicht die Pharmakokinetik von Tem­si­ro­li­mus.

Aufgrund des teratogenen Potenzials darf Le­na­li­do­mid nur im Rahmen ei­nes Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungsprogramms verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.4), außer es liegt ein verlässlicher Nachweis vor, dass die Patientin nicht gebärfähig ist.

Gebärfä­hi­ge Frauen / Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Gebärfä­hi­ge Frauen müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Wenn es bei ei­ner Frau, die mit Le­na­li­do­mid behandelt wird, zu ei­ner Schwangerschaft kommt, muss die Be­handlung abgebrochen werden und die Patientin muss zur Abklärung und Beratung an einen Teratologen oder an einen Arzt mit Er­fahrung in Teratologie, überwiesen werden. Wenn die Partnerin ei­nes männlichen Patienten, der mit Le­na­li­do­mid behandelt wird, schwanger wird, wird empfohlen, sie zur Abklärung und Beratung an einen Teratologen oder an einen Arzt mit Er­fahrung in Teratologie zu überweisen.

Während der Einnahme tritt Le­na­li­do­mid in äußerst geringen Men­gen in der menschlichen Sa­menflüs­sigkeit auf und ist bei gesunden Probanden 3 Tage nach dem Absetzen des Arzneimit­tels nicht mehr in der Sa­menflüs­sigkeit nachweisbar (siehe Abschnitt 5.2). Als Vorsichtsmaßnahme und unter Berücksichtigung spezieller Patientenpopulationen mit verlängerter Eliminationszeit, wie z. B. bei eingeschränkter Nierenfunktion, müssen alle männlichen Patienten, die Le­na­li­do­mid einnehmen, während der gesamten Therapiedauer, während Einnahmeunterbrechungen und für 1 Woche nach Beendigung der Be­handlung Kondome verwenden, wenn ihre Partnerin schwanger oder gebärfähig ist und nicht verhütet.

Schwangerschaft
Le­na­li­do­mid ist strukturverwandt zu Tha­li­do­mid. Tha­li­do­mid ist eine bekanntermaßen beim Men­schen teratogen wirkende Substanz, die schwere, lebensbedrohliche Fehlbildungen verursacht.

Die durch Le­na­li­do­mid in Affen verursachten Fehlbildungen sind vergleichbar mit denen, die für Tha­li­do­mid beschrieben sind (siehe Abschnitt 5.3). Deshalb ist ein teratogener Effekt von Le­na­li­do­mid zu erwarten und Le­na­li­do­mid während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Le­na­li­do­mid in die Muttermilch übergeht. Deshalb soll das Stillen während der Be­handlung mit Le­na­li­do­mid abgebrochen werden.

Fertilität
Eine Fertilitätsstudie an Ratten mit Le­na­li­do­mid-Dosen bis zu 500 mg/kg (et­wa das 200- bis 500-Fache der Dosis für Men­schen von 25 mg bzw. 10 mg, bezogen auf die Körperoberfläche) ergab keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität und keine Toxizität für die Muttertiere.

Le­na­li­do­mid hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. In Zusammenhang mit der Anwendung von Le­na­li­do­mid wurde über Erschöpfung, Be­nom­men­heit, Som­no­lenz, Vertigo und verschwommenes Sehen berichtet. Daher wird bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen zur Vorsicht geraten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nach ei­ner ASZT eine Le­na­li­do­mid-Erhaltungstherapie erhalten haben
Zur Bestimmung der Nebenwirkungen aus der Studie CALGB 100104 kam ein konservativer Ansatz zur Anwendung. Die in Tabelle 1 beschriebenen Nebenwirkungen umfassten Er­eignisse nach HDM/ASZT sowie Er­eignisse in der Phase der Erhaltungstherapie. Eine zweite Analyse, die Er­eignisse identifizierte, die nach Beginn der Erhaltungstherapie auftraten, lässt vermuten, dass die in Tabelle 1 aufgeführten Häufigkeiten möglicherweise höher sind als während der Phase der Erhaltungstherapie tatsächlich be­ob­ach­tet. In der Studie IFM 2005-02 stammten die Nebenwirkungen nur aus der Phase der Erhaltungstherapie.

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die unter der Le­na­li­do­mid-Erhaltungstherapie häufiger (≥ 5 %) als unter Placebo be­ob­ach­tet wurden, waren:

• Pneumonie (10,6 %; Sammelbegriff) aus der Studie IFM 2005-02

• Lungeninfektionen (9,4 % [9,4 % nach Beginn der Erhaltungstherapie]) aus der Studie CALGB 100104

Nebenwirkungen, die in der Studie IFM 2005-02 unter der Le­na­li­do­mid-Erhaltungstherapie häufiger als unter Placebo be­ob­ach­tet wurden, waren: Neu­tro­pe­nie (60,8 %), Bronchitis (47,4 %), Diarrhoe (38,9 %), Naso­pha­ryn­gi­tis (34,8 %), Mus­kel­krämpfe (33,4 %), Leukopenie (31,7 %), Asthenie (29,7 %), Husten (27,3 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (23,5 %), Gas­tro­en­te­ri­tis (22,5 %) und Fieber (20,5 %).

Nebenwirkungen, die in der Studie CALGB 100104 unter der Le­na­li­do­mid-Erhaltungstherapie häufiger als unter Placebo be­ob­ach­tet wurden, waren: Neu­tro­pe­nie (79,0 % [71,9 % nach Beginn der Erhaltungstherapie]), Throm­bo­zyto­pe­nie (72,3 % [61,6 %]), Diarrhoe (54,5 % [46,4 %]), Haut­aus­schläge (31,7 % [25,0 %]), Infektion der oberen Atemwege (26,8 % [26,8 %]), Fatigue (22,8 % [17,9 %]), Leukopenie (22,8 % [18,8 %]) und An­ämie (21,0 % [13,8 %]).

Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und die mit Le­na­li­do­mid in Kombination mit Bor­te­zo­mib und Dexa­me­tha­son behandelt werden
Schwerwiegende Nebenwirkungen, die in der Studie SWOG S0777 unter Le­na­li­do­mid in Kombination mit intravenösem Bor­te­zo­mib und Dexa­me­tha­son häufiger (≥ 5%) be­ob­ach­tet wurden als unter Le­na­li­do­mid in Kombination mit Dexa­me­tha­son, waren:

• Hypotonie (6,5 %), Lungeninfektion (5,7 %), De­hy­dra­ta­tion (5,06 %).

Nebenwirkungen, die unter Le­na­li­do­mid in Kombination mit Bor­te­zo­mib und Dexa­me­tha­son häufiger be­ob­ach­tet wurden als unter Le­na­li­do­mid in Kombination mit Dexa­me­tha­son, waren: Fatigue (73,3 %), periphere Neu­ropathie (71,8 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (57,6 %), Obstipation (56,1 %), Hypo­kalz­ämie (50,0 %).

Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und mit Le­na­li­do­mid in Kombination mit nied­rig dosiertem Dexa­me­tha­son behandelt wurden
Schwerwiegenden Nebenwirkungen, die unter Le­na­li­do­mid in Kombination mit nied­rig dosiertem Dexa­me­tha­son (Rd und Rd18) häufiger (≥ 5 %) als unter Mel­pha­lan, Pred­ni­son und Tha­li­do­mid (MPT) be­ob­ach­tet wurden, waren:

• Pneumonie (9,8 %)

• Nie­ren­ver­sa­gen (auch aku­tes) (6,3 %)

Nebenwirkungen, die unter Rd bzw. Rd18 häufiger als unter MPT be­ob­ach­tet wurden, waren: Diarrhoe (45,5 %), Fatigue (32,8 %), Rü­cken­schmerzen (32,0 %), Asthenie (28,2 %), Schlaflosigkeit (27,6 %), Haut­aus­schlag (24,3 %), Appetitlosigkeit (23,1 %), Husten (22,7 %), Fieber (21,4 %) und Mus­kel­krämpfe (20,5 %).

Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und mit Le­na­li­do­mid in Kombination mit Mel­pha­lan und Pred­ni­son behandelt wurden
Schwerwiegende Nebenwirkungen, die unter Mel­pha­lan, Pred­ni­son und Le­na­li­do­mid gefolgt von ei­ner Le­na­li­do­mid-Erhaltungstherapie (MPR+R) bzw. unter Mel­pha­lan, Pred­ni­son und Le­na­li­do­mid gefolgt von Placebo (MPR+p) häufiger (≥ 5 %) als unter Mel­pha­lan, Pred­ni­son und Placebo gefolgt von Placebo (MPp+p) be­ob­ach­tet wurden, waren:

• Febrile Neu­tro­pe­nie (6,0 %)

• An­ämie (5,3 %)

Nebenwirkungen, die unter MPR+R bzw. MPR+ p häufiger als unter MPp+p be­ob­ach­tet wurden, waren: Neu­tro­pe­nie (83,3 %), An­ämie (70,7 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (70,0 %), Leukopenie (38,8 %), Obstipation (34,0 %), Diarrhoe (33,3 %), Haut­aus­schlag (28,9 %), Fieber (27,0 %), periphere Ödeme (25,0 %), Husten (24,0 %), Appetitlosigkeit (23,7 %) und Asthenie (22,0 %).

Multiples Myelom: Patienten mit mindestens ei­ner Vortherapie
In zwei placebo-kontrollierten Phase-3-Studien wurden 353 Patienten mit multiplem Myelom mit ei­ner Kombination aus Le­na­li­do­mid/Dexa­me­tha­son und 351 Patienten mit ei­ner Kombination aus Placebo/Dexa­me­tha­son behandelt.
Die schwersten Nebenwirkungen, die unter der Kombination Le­na­li­do­mid/Dexa­me­tha­son häufiger als unter der Kombination Placebo/Dexa­me­tha­son be­ob­ach­tet wurden, waren:

• Venöse Thromboembolie (tiefe Ve­nen­throm­bo­se, pulmonale Embolie) (siehe Abschnitt 4.4)

• Grad-4-Neu­tro­pe­nie (siehe Abschnitt 4.4)

Die be­ob­ach­teten Nebenwirkungen, die in den gepoolten klinischen Studien zum multiplen Myelom (MM-009 und MM-010) unter Le­na­li­do­mid und Dexa­me­tha­son häufiger als unter Placebo und Dexa­me­tha­son auftraten, waren Fatigue (43,9 %), Neu­tro­pe­nie (42,2 %), Obstipation (40,5 %), Diarrhoe (38,5 %) Mus­kel­krämpfe (33,4 %), An­ämie (31,4 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (21,5 %) und Haut­aus­schlag (21,2 %).

Myelodysplastische Syn­dro­me
Das gesamte Sicherheitsprofil von Le­na­li­do­mid bei Patienten mit myelodysplastischen Syn­dro­men stützt sich auf Daten von insgesamt 286 Patienten aus ei­ner Phase-2-Studie und ei­ner Phase-3-Studie (siehe Abschnitt 5.1). In der Phase-2-Studie wurden alle 148 Patienten mit Le­na­li­do­mid behandelt. In der Phase-3-Studie wurden während der doppelblinden Phase 69 Patienten mit 5 mg Le­na­li­do­mid, 69 Patienten mit 10 mg und 67 Patienten mit Placebo behandelt.

Die häufigsten Nebenwirkungen traten tendenziell in den ersten 16 Wochen der Be­handlung mit Le­na­li­do­mid auf.

Schwerwiegende Nebenwirkungen waren:

• Venöse Thromboembolie (tiefe Ve­nen­throm­bo­se, Lungenembolie) (siehe Abschnitt 4.4)

• Grad-3- oder Grad-4-Neu­tro­pe­nie, febrile Neu­tro­pe­nie und Grad-3- oder Grad-4-Throm­bo­zyto­pe­nie (siehe Abschnitt 4.4).

Die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen, die in den Le­na­li­do­mid-Grup­pen häufiger auftraten als im Kontrollarm der Phase-3-Studie, waren Neu­tro­pe­nie (76,8 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (46,4 %), Diarrhoe (34,8 %), Obstipation (19,6 %), Nausea (19,6 %), Juckreiz (25,4 %), Haut­aus­schlag (18,1 %), Fatigue (18,1 %) und Mus­kel­krämpfe (16,7 %).

Mantelzell-Lymphom
Das Gesamtsicherheitsprofil von Le­na­li­do­mid bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom basiert auf den Daten von 254 Patienten aus ei­ner ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studie der Phase 2 (MCL-002) (siehe Abschnitt 5.1).
Außerdem wurden Nebenwirkungen aus der un­ter­stüt­zen­den Studie MCL-001 in die Tabelle 3 aufgenommen.

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die in der Studie MCL-002 im Le­na­li­do­mid-Arm häufiger (mit ei­nem Unterschied von mindestens 2 Prozentpunkten) be­ob­ach­tet wurden als im Kontrollarm, waren:

• Neu­tro­pe­nie (3,6 %)

• Lungenembolie (3,6 %)

• Diarrhoe (3,6 %)

Die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen, die in der Studie MCL-002 im Le­na­li­do­mid-Arm häufiger auftraten als im Kontrollarm, waren Neu­tro­pe­nie (50,9 %), An­ämie (28,7 %), Diarrhoe (22,8 %), Fatigue (21,0 %), Obstipation (17,4 %), Fieber (16,8 %) und Haut­aus­schlag (einschließlich allergische Dermatitis) (16,2 %).

In der Studie MCL-002 wurde insgesamt ein sichtbarer Anstieg der vorzeitigen Todesfälle (innerhalb von 20 Wochen) be­ob­ach­tet. Patienten mit hoher Tumorlast bei Be­handlungsbeginn haben ein erhöhtes Risiko ei­nes vorzeitigen Todes, im Le­na­li­do­mid-Arm waren es 20 % (16/81) und im Kontrollarm 7 % (2/28). Im 52-Wochen-Zeitraum lagen die ent­sprechenden Zahlen bei 39,5 % (32/81)und 21 % (6/28) (siehe Abschnitt 5.1).
Während des Be­handlungszyklus 1 wurde bei 14 % (11/81) der Patienten mit hoher Tumorlast die Be­handlung im Le­na­li­do­mid-Arm abgebrochen, ge­genüber 4 % (1/28) in der Kontrollgruppe. Der Hauptgrund für den Be­handlungsabbruch bei Patienten mit hoher Tumorlast während des Be­handlungszyklus 1 im Le­na­li­do­mid-Arm waren unerwünschte Er­eignisse, bei 64 % (7/11). Eine hohe Tumorlast war definiert als mindestens eine Läsion ≥ 5 cm im Durchmesser oder 3 Läsionen ≥ 3 cm.

Follikuläres Lymphom
Das Gesamtsicherheitsprofil von Le­na­li­do­mid in Kombination mit Ri­tu­xi­mab bei Patienten mit vorbehandeltem follikulärem Lymphom basiert auf Daten von 294 Patienten aus ei­ner ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Phase-3-Studie (NHL-007). Zusätzlich wurden Nebenwirkungen aus der un­ter­stüt­zen­den Studie NHL-008 in Tabelle 5 aufgenommen.

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die in der Studie NHL-007 im Le­na­li­do­mid/Ri­tu­xi­mab-Arm häufiger (mit ei­nem Unterschied von mindestens 1 Prozentpunkt) be­ob­ach­tet wurden als im Vergleich zum Placebo/Ri­tu­xi­mab-Arm, waren:

• Febrile Neu­tro­pe­nie (2,7 %)

• Lungenembolie (2,7 %)

• Pneumonie (2,7 %)

In der NHL-007 Studie waren die Nebenwirkungen, die im Le­na­li­do­mid/Ri­tu­xi­mab-Arm häufiger be­ob­ach­tet wurden als im Placebo/Ri­tu­xi­mab-Arm (mit ei­ner um mindestens 2 % hö­he­ren Häufigkeit) Neu­tro­pe­nie (58,2 %), Diarrhoe (30,8 %), Leukopenie (28,8 %), Obstipation (21,9 %), Husten (21,9 %) und Fatigue (21,9 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die be­ob­ach­teten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Le­na­li­do­mid behandelt wurden, sind nachstehend nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeit ist definiert als: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Nebenwirkungen sind in den nachstehenden Tabellen in die ent­sprechenden Kategorien eingeordnet und nach der in ei­ner der klinischen Hauptstudien be­ob­ach­teten höchsten Häufigkeit aufgeführt.

Tabellarische Zusammenfassung zur Mo­notherapie bei MM
Die nachfolgende Tabelle wurde anhand von Daten aus NDMM-Studien bei Patienten nach ei­ner ASZT mit Le­na­li­do­mid-Erhaltungstherapie erstellt. Im Hinblick auf die längere Be­hand­lungs­dauer bis zur Progression in den Le­na­li­do­mid-Armen ge­genüber den Placebo-Armen erfolgte in den zulassungsrelevanten Studien zum multiplen Myelom keine Anpassung dieser Daten (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit ei­ner Le­na­li­do­mid-Erhaltungstherapie behandelt wurden

^◊ Als schwerwiegend gemeldete Nebenwirkungen in klinischen Studien bei NDMM-Patienten nach ei­ner ASZT
^* Gilt nur für schwerwiegende Nebenwirkungen
^ Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
^a Der unerwünschte‑Er­eignisse(UE)‑Sammelbegriff „Pneumonie“ umfasst folgende bevorzugte Be­zeichnungen: Bronchopneumonie, Lobärpneumonie, Pneumonie durch Pneumocystis jiroveci, Pneumonie, Pneumonie durch Kleb­si­el­la, Pneumonie durch Legionella, Pneumonie durch Mykoplasmen, Pneumonie durch Pneu­mo­kok­ken, Pneumonie durch Streptokokken, virale Pneumonie, Lungenerkrankung, Pneumonitis
^b Der UE-Sammelbegriff „Sepsis“ umfasst folgende bevorzugte Be­zeichnungen: bakterielle Sepsis, Pneu­mo­kok­kensepsis, septischer Schock, Staphylokokkensepsis
^c Der UE-Sammelbegriff „periphere Neu­ropathie“ umfasst folgende bevorzugte Be­zeichnungen: periphere Neu­ropathie, periphere sensorische Neu­ropathie, Polyneu­ropathie
^d Der UE-Sammelbegriff „tiefe Ve­nen­throm­bo­se“ umfasst folgende bevorzugte Be­zeichnungen: tiefe Ve­nen­throm­bo­se, Thrombose, Ve­nen­throm­bo­se

Tabellarische Zusammenfassung zur Kombinationstherapie bei MM
Die nachfolgende Tabelle wurde anhand von Daten aus den Studien zum multiplen Myelom mit ei­ner Kombinationstherapie zusammengestellt. Die Daten wurden nicht im Hinblick auf die längere Be­hand­lungs­dauer in den Le­na­li­do­mid-Armen, in denen die Be­handlung bis zum Fortschreiten der Er­krankung fortgesetzt wurde, ge­genüber den Vergleichsarmen in den zulassungsrelevanten Studien zum multiplen Myelom angepasst (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 2: Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit Le­na­li­do­mid in Kombination mit Bor­te­zo­mib und Dexa­me­tha­son, Dexa­me­tha­son oder in Kombination mit Mel­pha­lan und Pred­ni­son behandelt wurden

^◊◊Als schwerwiegend gemeldete Nebenwirkungen in klinischen Studien an Patienten mit NDMM, die Le­na­li­do­mid in Kombination mit Bor­te­zo­mib und Dexa­me­tha­son erhielten.
^Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.
^◊ Nebenwirkungen, die in klinischen Studien als schwerwiegend berichtet wurden, bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit Le­na­li­do­mid in Kombination mit Dexa­me­tha­son oder mit Mel­pha­lan und Pred­ni­son behandelt wurden.
⁺ Be­zieht sich nur auf schwerwiegende unerwünschte Arzneimit­telwirkungen.
* Über Plattenepithelkarzinom der Haut wurde in klinischen Studien an vorbehandelten Myelompatienten unter Le­na­li­do­mid/Dexa­me­tha­son im Vergleich zu den Kontrollen berichtet.
** Über Plattenepithelkarzinom der Haut wurde in ei­ner klinischen Studie an Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom unter Le­na­li­do­mid/Dexa­me­tha­son im Vergleich zu den Kontrollen berichtet.

Tabellarische Zusammenfassung zur Mo­notherapie
Die nachfolgenden Tabellen wurden anhand von Daten aus den Hauptstudien zur Mo­notherapie bei myelodysplastischen Syn­dro­men und beim Mantelzell-Lymphom zusammengestellt.

Tabelle 3. Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei Patienten mit myelodysplastischen Syn­dro­men, die mit Le­na­li­do­mid behandelt wurden^#

^ siehe Abschnitt 4.8, Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.
^◊ Als schwerwiegend gemeldete unerwünschte Er­eignisse bei myelodysplastischen Syn­dro­men in klinischen Studien.
~ Veränderte Stimmung wurde als ein häufiges schwerwiegendes unerwünschtes Er­eignis bei myelodysplastischen Syn­dro­men in der Phase-3-Studie gemeldet. Das Er­eignis wurde nicht als Grad-3- oder Grad-4-Er­eignis gemeldet.
Algorithmus, der für den Einschluss in die Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels) an­ge­wendet wurde: Alle mit dem Algorithmus für die Phase-3-Studie erfassten Nebenwirkungen sind in die eu­ropäische Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels aufgenommen worden. Für diese Nebenwirkungen wurde eine zusätzliche Kontrolle der Häufigkeit von Nebenwirkungen, die mit dem Algorithmus der Phase-2-Studie erfasst wurden, durchgeführt, und wenn die Nebenwirkungshäufigkeit in der Phase-2-Studie höher war als in der Phase-3-Studie, wurde das Er­eignis mit der Häufigkeit in die eu­ropäische Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels aufgenommen, mit der es in der Phase-2-Studie aufgetreten war.
^# Für myelodysplastische Syn­dro­me an­ge­wendeter Algorithmus:

• Phase-3-Studie bei myelodysplastischen Syn­dro­men (doppelblindes Sicherheitskollektiv, Unterschied zwischen Le­na­li­do­mid 5/10 mg und Placebo nach initialem Dosierungsschema, bei mindestens 2 Studienteilnehmern auftretend)

  • Alle unter der Be­handlung auftretenden unerwünschten Er­eignisse bei ≥ 5 % der Patienten unter Le­na­li­do­mid und mindestens 2 % Differenz im prozentualen An­teil zwischen Le­na­li­do­mid und Placebo.

  • Alle unter der Be­handlung auftretenden unerwünschten Er­eignisse von Grad 3 oder 4 bei 1 % der Patienten unter Le­na­li­do­mid und mindestens 1 % Differenz im prozentualen An­teil zwischen Le­na­li­do­mid und Placebo.

  • Alle unter der Be­handlung auftretenden schwerwiegenden unerwünschten Er­eignisse bei 1 % der Patienten unter Le­na­li­do­mid und mindestens 1 % Differenz im prozentualen An­teil zwischen Le­na­li­do­mid und Placebo.

• Myelodysplastische Syn­dro­me in der Phase-2-Studie

  • Alle unter der Be­handlung auftretenden unerwünschten Er­eignisse bei ≥ 5 % der mit Le­na­li­do­mid behandelten Patienten

  • Alle unter der Be­handlung auftretenden unerwünschten Er­eignisse von Grad 3 oder Grad 4 bei 1 % der mit Le­na­li­do­mid behandelten Patienten

  • Alle unter der Be­handlung auftretenden schwerwiegenden unerwünschten Er­eignisse bei 1 % der mit Le­na­li­do­mid behandelten Patienten

Tabelle 4: Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom, die mit Le­na­li­do­mid behandelt wurden

^ Siehe Abschnitt 4.8, Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.
^◊Als schwerwiegend gemeldete unerwünschte Er­eignisse bei Mantelzell-Lymphom in klinischen StudienFür das Mantelzell-Lymphom an­ge­wendeter Algorithmus:

• Kontrollierte Phase-2-Studie zum Mantelzell-Lymphom

  • Alle unter der Be­handlung aufgetretenen unerwünschten Er­eignisse bei ≥ 5 % der Patienten im Le­na­li­do­mid-Arm und mit ei­nem Unterschied von mindestens 2 % bezüglich des An­teils zwischen Le­na­li­do­mid und dem Kontrollarm

  • Alle unter der Be­handlung aufgetretenen unerwünschten Er­eignisse von Grad 3 oder Grad 4 bei ≥ 1 % der Patienten im Le­na­li­do­mid-Arm und mit ei­nem Unterschied von mindestens 1,0 % bezüglich des An­teils zwischen Le­na­li­do­mid und dem Kontrollarm

  • Alle schwerwiegenden unter der Be­handlung aufgetretenen unerwünschten Er­eignisse bei ≥ 1 % der Teilnehmer im Le­na­li­do­mid-Arm und mit ei­nem Unterschied von mindestens 1,0 % bezüglich des An­teils zwischen Le­na­li­do­mid und dem Kontrollarm

• Einarmige Phase-2-Studie zum Mantelzell-Lymphom

  • Alle unter der Be­handlung aufgetretenen unerwünschten Er­eignisse bei ≥ 5 % der Patienten

  • Alle unter der Be­handlung aufgetretenen unerwünschten Er­eignisse von Grad 3 oder Grad 4, die bei mindestens 2 Patienten berichtet wurden.

  • Alle schwerwiegenden unter der Be­handlung aufgetretenen unerwünschten Er­eignisse, die bei mindestens 2 Patienten berichtet wurden.

Tabellarische Zusammenfassung für die Kombinationstherapie bei FL
Die folgende Tabelle wurde anhand von Daten aus den Hauptstudien (NHL-007 und NHL-008) erstellt, in denen Le­na­li­do­mid in Kombination mit Ri­tu­xi­mab bei Patienten mit follikulärem Lymphom eingesetzt wurde.

Tabelle 5: Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei Patienten mit follikulärem Lymphom, die mit Le­na­li­do­mid in Kombination mit Ri­tu­xi­mab behandelt wurden

^ Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Für das follikuläre Lymphom an­ge­wendeter Algorithmus:
Kontrollierte Phase-3-Studie:

• NHL-007 Nebenwirkungen - Alle behandlungsbedingten UE bei ≥ 5,0 % der Studienteilnehmer im Le­na­li­do­mid/Ri­tu­xi­mab-Arm und mindestens ei­ner um 2,0 % hö­he­ren Häufigkeit (%) im Le­na­li­do­mid-Arm als im Kontrollarm - (Sicherheitskollektiv)

• NHL-007 Gr. 3/4 Nebenwirkungen - Alle behandlungsbedingten UE von Grad 3 oder 4 bei mindestens 1,0 % der Studienteilnehmer im Le­na­li­do­mid/Ri­tu­xi­mab-Arm und ei­ner um mindestens 1,0 % hö­he­ren Häufigkeit im Le­na­li­do­mid-Arm als im Kontrollarm - (Sicherheitskollektiv)

• NHL-007 Schwerwiegende Nebenwirkungen - Alle schwerwiegenden behandlungsbedingten UE bei mindestens 1,0 % der Studienteilnehmer im Le­na­li­do­mid/Ri­tu­xi­mab-Arm und ei­ner um mindestens 1,0 % hö­he­ren Häufigkeit im Le­na­li­do­mid/Ri­tu­xi­mab-Arm im Vergleich zum Kontrollarm - (Sicherheitskollektiv)

FL, einarmige Phase-3-Studie:

• NHL-008 Nebenwirkungen - Alle behandlungsbedingten UE bei > 5,0 % der Studienteilnehmer

• NHL-008 Nebenwirkungen Gr. 3/4 - Alle behandlungsbedingten unerwünschten Er­eignisse von Grad 3/4, die von ≥ 1,0 % der Studienteilnehmer berichtet wurden.

• NHL-008 schwerwiegende Nebenwirkungen - Alle schwerwiegenden behandlungsbedingten Nebenwirkungen, die von ≥ 1,0 % der Studienteilnehmer gemeldet wurden.

^◊Als schwerwiegend gemeldete unerwünschte Er­eignisse bei follikulärem Lymphom in klinischen Studien
⁺ Be­zieht sich nur auf schwerwiegende Nebenwirkungen
^*Ausschlag umfasst den bevorzugten Begriff (PT, preferred term) Ausschlag und ma­ku­lo­pa­pu­lö­ser Ausschlag
^**Leukopenie umfasst den PT Leukopenie und verminderte Zahl wei­ßer Blutzellen
***Lymphopenie umfasst PT Lymphopenie und verminderte Lym­pho­zy­tenzahl

Tabellarische Zusammenfassung der nach Markteinführung gemeldeten Nebenwirkungen
Zusätzlich zu den oben aufgeführten, in den zulassungsrelevanten klinischen Studien festgestellten Nebenwirkungen werden in der nachstehenden Tabelle die Daten aus den Er­fahrungen nach Markteinführung zusammengefasst.

Tabelle 6: Nebenwirkungen nach Markteinführung bei Patienten unter der Be­handlung mit Le­na­li­do­mid

^ Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Teratogenität
Le­na­li­do­mid ist strukturverwandt zu Tha­li­do­mid. Tha­li­do­mid ist eine bekanntermaßen beim Men­schen teratogen wirkende Substanz, die schwere, lebensbedrohliche Fehlbildungen verursacht. Die durch Le­na­li­do­mid bei Affen verursachten Fehlbildungen sind vergleichbar mit denen, die für Tha­li­do­mid beschrieben sind (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).Wenn Le­na­li­do­mid während der Schwangerschaft eingenommen wird, ist beim Men­schen ein teratogener Effekt von Le­na­li­do­mid zu erwarten.

Neu­tro­pe­nie und Throm­bo­zyto­pe­nie

• Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nach ei­ner ASZT eine Le­na­li­do­mid-Erhaltungstherapie erhalten haben

Eine Le­na­li­do­mid-Erhaltungstherapie nach ei­ner ASZT ist im Vergleich zu ei­ner Placebo-Erhaltungstherapie mit ei­ner größeren Häufigkeit von Grad-4-Neu­tro­pe­nie verbunden (32,1 % vs. 26,7 % [16,1 % vs. 1,8 % nach Beginn der Erhaltungstherapie] in der Studie CALGB 100104 bzw. 16,4 % vs. 0,7 % in der Studie IFM 2005-02). Unter der Be­handlung aufgetretene unerwünschte Neu­tro­pe­nie-Er­eignisse, die zum Absetzen von Le­na­li­do­mid geführt haben, wurden bei 2,2 % der Patienten in der Studie CALGB 100104 bzw. bei 2,4 % der Patienten in der Studie IFM 2005-02 berichtet. Febrile Grad-4-Neu­tro­pe­nie wurde in beiden Studien in den Le­na­li­do­mid- und den Placebo-Erhaltungstherapie-Armen vergleichbar häufig berichtet (0,4 % vs. 0,5 % [0,4 % vs. 0,5 % nach Beginn der Erhaltungstherapie] in der Studie CALGB 100104 bzw. 0,3 % vs. 0 % in der Studie IFM 2005-02).

Eine Le­na­li­do­mid-Erhaltungstherapie nach ei­ner ASZT ist mit ei­ner größeren Häufigkeit von Grad-3- oder Grad-4-Throm­bo­zyto­pe­nie verbunden im Vergleich zu ei­ner Placebo-Erhaltungstherapie (37,5 % vs. 30,3 % [17,9 % vs. 4,1 % nach Beginn der Erhaltungstherapie] in der Studie CALGB 100104 bzw. 13,0 % vs. 2,9 % in der Studie IFM 2005-02).

• Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und die mit Le­na­li­do­mid in Kombination mit Bor­te­zo­mib und Dexa­me­tha­son behandelt wurden

Eine Grad-4-Neu­tro­pe­nie wurde in der Studie SWOG S0777 im RVd-Arm weni­ger häufig be­ob­ach­tet als im Rd-Vergleichsarm (2,7 % vs. 5,9 %). Eine febrile Grad-4-Neu­tro­pe­nie wurde im RVd-Arm vergleichbar häufig gemeldet wie im Rd-Arm (0,0 % vs. 0,4 %).

Eine Grad-3- oder Grad-4-Throm­bo­zyto­pe­nie wurde im RVd-Arm häufiger be­ob­ach­tet als im Rd-Vergleichsarm (17,2 % vs. 9,4 %).

• Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und mit Le­na­li­do­mid in Kombination mit Dexa­me­tha­son behandelt wurden

Die Kombination von Le­na­li­do­mid mit Dexa­me­tha­son ist bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom mit ei­ner geringeren Häufigkeit ei­ner Grad-4-Neu­tro­pe­nie verbunden (8,5 % unter Rd und Rd18) im Vergleich zu MPT (15 %). Episoden fe­bri­ler Grad-4-Neu­tro­pe­nie wurden mit geringer Häufigkeit be­ob­ach­tet (0,6 % bei Rd und Rd18 im Vergleich zu 0,7 % unter MPT).

Die Kombination von Le­na­li­do­mid mit Dexa­me­tha­son ist bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom mit ei­ner geringeren Häufigkeit ei­ner Grad-3- und Grad‑4‑Throm­bo­zyto­pe­nie verbunden (8,1 % unter Rd und Rd18) im Vergleich zu MPT (11,1 %).

• Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und mit Le­na­li­do­mid in Kombination mit Mel­pha­lan und Pred­ni­son behandelt wurden

Die Kombination von Le­na­li­do­mid mit Mel­pha­lan und Pred­ni­son ist bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom mit ei­ner erhöhten Häufigkeit ei­ner Grad-4-Neu­tro­pe­nie verbunden (34,1 % unter MPR+R/MPR+p im Vergleich zu MPp+p (7,8 % )). Es wurde eine erhöhte Häufigkeit von Episoden fe­bri­ler Grad-4-Neu­tro­pe­nie be­ob­ach­tet (1,7 % unter MPR+R/MPR+p im Vergleich zu 0,0 % unter MPp+p).

Die Kombination von Le­na­li­do­mid mit Mel­pha­lan und Pred­ni­son ist bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom mit ei­ner erhöhten Häufigkeit ei­ner Grad‑3- und Grad‑4‑Throm­bo­zyto­pe­nie verbunden (40,4 % bei MPR+R/MPR+p) im Vergleich zu MPp+p (13,7 %).

• Multiples Myelom: Patienten mit mindestens ei­ner Vortherapie

Die Kombination von Le­na­li­do­mid mit Dexa­me­tha­son bei Patienten mit multiplem Myelom ist mit ei­ner erhöhten Inzidenz ei­ner Grad‑4‑Neu­tro­pe­nie verbunden (bei 5,1 % der mit Le­na­li­do­mid/Dexa­me­tha­son behandelten Patienten im Vergleich zu 0,6 % der mit Placebo/Dexa­me­tha­son behandelten Patienten). Episoden ei­ner febrilen Grad‑4‑Neu­tro­pe­nie wurden ge­le­gentlich be­ob­ach­tet (0,6 % bei den mit Le­na­li­do­mid/Dexa­me­tha­son behandelten Patienten im Vergleich zu 0,0 % bei den mit Placebo/Dexa­me­tha­son behandelten Patienten).

Die Kombination von Le­na­li­do­mid mit Dexa­me­tha­son bei Patienten mit multiplem Myelom ist mit ei­ner erhöhten Inzidenz ei­ner Grad-3- und Grad-4-Throm­bo­zyto­pe­nie verbunden (9,9 % bzw. 1,4 % bei den mit Le­na­li­do­mid/Dexa­me­tha­son behandelten Patienten im Vergleich zu 2,3 % bzw. 0,0 % bei den mit Placebo/Dexa­me­tha­son behandelten Patienten).

• Patienten mit myelodysplastischen Syn­dro­men

Bei Patienten mit myelodysplastischen Syn­dro­men ist Le­na­li­do­mid mit ei­ner erhöhten Inzidenz ei­ner Grad-3- oder Grad-4-Neu­tro­pe­nie (74,6 % der mit Le­na­li­do­mid behandelten Patienten im Vergleich zu 14,9 % der Patienten unter Placebo in der Phase-3-Studie) verbunden. Episoden mit fe­bri­ler Grad-3- oder Grad-4-Neu­tro­pe­nie wurden bei 2,2 % der mit Le­na­li­do­mid behandelten Patienten im Vergleich zu 0,0 % der Patienten unter Placebo be­ob­ach­tet. Le­na­li­do­mid ist mit ei­ner erhöhten Inzidenz ei­ner Grad-3- oder Grad-4-Throm­bo­zyto­pe­nie verbunden (37 % der mit Le­na­li­do­mid behandelten Patienten im Vergleich zu 1,5 % der Patienten unter Placebo in der Phase-3-Studie).

• Patienten mit Mantelzell-Lymphom

Bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom ist Le­na­li­do­mid mit ei­ner hö­he­ren Inzidenz von Grad-3- oder Grad-4-Neu­tro­pe­nien verbunden (43,7 % bei den mit Le­na­li­do­mid behandelten Patienten im Vergleich zu 33,7 % bei Patienten im Kontrollarm der Phase-2-Studie). Febrile Grad-3- oder Grad-4-Neu­tro­pe­nie wurden bei 6,0 % der mit Le­na­li­do­mid behandelten Patienten be­ob­ach­tet, im Vergleich zu 2,4 % der Patienten im Kontrollarm.

• Patienten mit follikulärem Lymphom

Die Kombination von Le­na­li­do­mid mit Ri­tu­xi­mab bei Patienten mit follikulärem Lymphom ist mit ei­ner hö­he­ren Inzidenz ei­ner Grad-3- oder Grad-4-Neu­tro­pe­nie (50,7 % bei Patienten, die mit Le­na­li­do­mid/Ri­tu­xi­mab behandelt wurden, verglichen mit 12,2 % bei Patienten, die mit Placebo/Ri­tu­xi­mab behandelt wurden) verbunden. Alle Grad-3- oder Grad-4-Neu­tro­pe­nien waren durch Dosisunterbrechung, Dosisreduktion und/oder eine unterstützende Be­handlung mit Wachstumsfak­toren reversibel. Darüber hinaus wurde in seltenen Fällen eine febrile Neu­tro­pe­nie be­ob­ach­tet (2,7 % bei mit Le­na­li­do­mid/Ri­tu­xi­mab behandelten Patienten im Vergleich zu 0,7 % bei mit Placebo/Ri­tu­xi­mab behandelten Patienten).

Le­na­li­do­mid in Kombination mit Ri­tu­xi­mab ist auch mit ei­ner hö­he­ren Inzidenz von Grad-3- oder Grad-4-Throm­bo­zyto­pe­nie (1,4 % bei Patienten, die mit Le­na­li­do­mid/Ri­tu­xi­mab behandelt wurden, verglichen mit 0 % bei Patienten unter Placebo/Ri­tu­xi­mab) verbunden.

Venöse Thromboembolie
Die Anwendung von Le­na­li­do­mid in Kombination mit Dexa­me­tha­son ist bei Patienten mit multiplem Myelom mit ei­nem erhöhten Risiko für tiefe Ve­nen­throm­bo­sen und pulmonale Embolien verbunden, und in geringerem Maße auch bei Patienten, die mit Le­na­li­do­mid in Kombination mit Mel­pha­lan und Pred­ni­son behandelt werden, bzw. bei Patienten mit multiplem Myelom, myelodysplastischen Syn­dro­men und Mantelzell-Lymphom, die eine Le­na­li­do­mid‑Mo­notherapie erhalten (siehe Abschnitt 4.5).
Die gleichzeitige Gabe von ery­thropoesestimulierenden Sub­stan­zen oder tiefe Ve­nen­throm­bo­sen in der Vorgeschichte erhöhen möglicherweise bei diesen Patienten das Thromboserisiko.

Myo­kard­infarkt
Es liegen Berichte über Myo­kard­infarkte bei Patienten vor, die mit Le­na­li­do­mid behandelt wurden, insbesondere von Patienten mit bekannten Risikofak­toren.

Hämorrhagische Er­krankungen
Hämorrhagische Er­krankungen sind unter ver­schie­de­nen Sys­tem­or­gan­klas­sen aufgeführt: Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems, Er­krankungen des Nervensystems (in­tra­kra­ni­el­le Blutungen), Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums (Nasenbluten), Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts (Zahnfleischbluten, Hämorrhoidalblutung, rektale Blutung), Er­krankungen der Nieren und Harnwege (Hämaturie), Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Kom­plikationen (Bluterguss) sowie Gefäßerkrankungen (Ekchymosen).

Allergische Reaktionen und schwere Hautreaktionen
Fälle von allergischen Reaktionen, darunter Angioödem, ana­phy­laktische Reaktion und schwere Hautreaktionen, einschließlich SJS, TEN und DRESS wurden bei der Anwendung von Le­na­li­do­mid berichtet. In der Literatur wurde über eine mögliche Kreuzreaktion zwischen Le­na­li­do­mid und Tha­li­do­mid berichtet. Patienten mit anamnestisch bekanntem schwerem Haut­aus­schlag in Zusammenhang mit ei­ner Tha­li­do­mid-Be­handlung sollten nicht mit Le­na­li­do­mid behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Sekundäre Primärmalignome
In klinischen Studien bei vorbehandelten Myelompatienten unter Le­na­li­do­mid/Dexa­me­tha­son im Vergleich zu den Kontrollgruppen, in erster Linie Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut.

Akute myeloische Leukämie

• Multiples Myelom

Fälle von AML wurden in klinischen Prüfungen an Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom be­ob­ach­tet, die Le­na­li­do­mid entweder in Kombination mit Mel­pha­lan oder sofort nach HDM/ASZT einnahmen (siehe Abschnitt 4.4). Dieses ver­mehrte Auftreten wurde in klinischen Studien an Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die Le­na­li­do­mid in Kombination mit Dexa­me­tha­son einnahmen, im Vergleich zu Patienten, die Tha­li­do­mid in Kombination mit Mel­pha­lan und Pred­ni­son einnahmen, nicht be­ob­ach­tet.

• Myelodysplastische Syn­dro­me

Ausgangsparameter wie eine komplexe Zytogenetik und eine TP53-Mutation sind bei transfusionsabhängigen Patienten mit ei­ner Del(5q)-Anomalie mit ei­ner Progression zur AML verbunden (siehe Abschnitt 4.4). Das geschätzte kumulative 2-Jahres-Risiko für eine Progression zur AML betrug bei Patienten mit ei­ner isolierten Del(5q)-Anomalie 13,8 %, verglichen mit 17,3 % bei Patienten mit del(5q) und ei­ner zusätzlichen zytogenetischen Anomalie und 38,6 % bei Patienten mit ei­nem komplexen Karyotyp.
In ei­ner Post-hoc-Analyse ei­ner klinischen Studie zu Le­na­li­do­mid bei myelodysplastischen Syn­dro­men betrug die geschätzte 2-Jahres-Progressionsrate zur AML 27,5 % bei Patienten, die positiv für IHC-p53 waren, und 3,6 % bei Patienten, die negativ für IHC-p53 waren (p = 0,0038). Unter den Patienten, die positiv für IHC-p53 waren, wurde bei Patienten, die eine Transfusionsunabhängigkeit erreichten, eine nied­ri­gere Progressionsrate zur AML be­ob­ach­tet (11,1 %), als bei Patienten, die nicht auf die Be­handlung ansprachen (34,8 %).

Le­bererkrankungen
Folgende Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung gemeldet (Häufigkeit nicht bekannt): aku­te Le­berinsuffizienz und Cholestase (beide mit potenziell töd­li­chem Verlauf), toxische He­pa­ti­tis, zytolytische He­pa­ti­tis, gemischte zytolytische/cholestatische He­pa­ti­tis.

Rhabdomyolyse
Es wurden seltene Fälle von Rhabdomyolyse be­ob­ach­tet, einige davon, wenn Le­na­li­do­mid mit ei­nem Statin an­ge­wendet wird.

Schilddrüsenstörungen
Es wurden Fälle von Hypothyreose und Fälle von Hyperthyreose berichtet (siehe Abschnitt 4.4 Schilddrüsenstörungen).

Tumor-Flare-Reaktion und Tumorlysesyndrom
In der Studie MCL-002 hatten et­wa 10 % der mit Le­na­li­do­mid behandelten Patienten eine TFR, verglichen mit 0 % im Kontrollarm. Die meisten Er­eignisse traten in Zyklus 1 auf, alle wurden als behandlungsbedingt bewertet und waren meist von Grad 1 oder Grad 2. Patienten mit ei­nem hohen MIPI bei Di­a­gno­se und ei­ner großen Tumormasse (mindestens eine Läsion mit ≥ 7 cm an ihrem größten Durchmesser) bei Be­handlungsbeginn kön­nen in Bezug auf eine TFR gefährdet sein. In der Studie MCL-002 wurde bei je­weils ei­nem Patienten in jedem der beiden Be­handlungsarme ein TLS berichtet. In der un­ter­stüt­zen­den Studie MCL-001 hatten ungefähr 10 % der Teilnehmer eine TFR; alle gemeldeten Er­eignisse waren entweder Schweregrad 1 oder 2 und alle wurden als behandlungsbezogen eingestuft. Die meisten Er­eignisse traten in Zyklus 1 auf. Aus der Studie MCL-001 gab es keine Berichte über TLS (siehe Abschnitt 4.4).

In der Studie NHL-007 wurde eine TFR bei 19/146 (13,0 %) Patienten im Le­na­li­do­mid/Ri­tu­xi­mab-Arm ge­genüber 1/148 (0,7 %) Patienten im Placebo/Ri­tu­xi­mab-Arm gemeldet. Die meisten TFR (18 von 19), die im Le­na­li­do­mid/Ri­tu­xi­mab-Arm gemeldet wurden, traten während der ersten beiden Be­handlungszyklen auf. Bei ei­nem FL-Patienten im Le­na­li­do­mid/Ri­tu­xi­mab-Arm trat ein TFR-Er­eignis von Grad 3 auf, im Vergleich zu kei­nem Patienten im Placebo/Ri­tu­xi­mab-Arm. In der Studie NHL-008 kam es bei 7/177 (4,0 %) FL-Patienten zu ei­ner TFR; (3 Berichte bezogen sich auf eine TFR von Grad 1 und 4 Berichte auf eine TFR von Grad 2); 1 Bericht wurde als schwerwiegend eingestuft. In der Studie NHL-007 trat ein TLS bei 2 FL-Patienten (1,4 %) im Le­na­li­do­mid/Ri­tu­xi­mab-Arm und bei kei­nem FL-Patienten im Placebo/Ri­tu­xi­mab-Arm auf; kei­ner der beiden Patienten hatte ein Er­eignis von Grad 3 oder 4. Ein TLS trat bei ei­nem FL-Patient (0,6 %) in der Studie NHL-008 auf. Dieses einzelne Er­eignis wurde als schwerwiegende Nebenwirkung von Grad 3 eingestuft. In der Studie NHL-007 mussten keine Patienten die Le­na­li­do­mid/Ri­tu­xi­mab-Therapie aufgrund von TFR oder TLS abbrechen.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Während der Be­handlung mit Le­na­li­do­mid wurde über gas­tro­in­tes­ti­nale Perforationen berichtet. Gastroin­tes­ti­nale Perforationen kön­nen zu septischen Kom­plikationen führen und einen tödlichen Ausgang nehmen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen keine spezifischen Er­fahrungen über das Vorgehen bei ei­ner Überdosierung mit Le­na­li­do­mid vor, obwohl in Dosisfindungsstudien einige Patienten Dosierungen von bis zu 150 mg ausgesetzt waren. In Einzeldosisstudien wurden manche Patienten Dosierungen von bis zu 400 mg ausgesetzt. Die dosislimitierende Toxizität in diesen Studien war haupt­säch­lich hämatologischer Art. Im Fall ei­ner Überdosierung ist eine unterstützende Be­handlung angezeigt.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Immunsuppressiva. ATC-Code: L04 AX04.

Wirkmechanismus

Le­na­li­do­mid bindet direkt an Cereblon, eine Komponente ei­nes Cullin-RING-E3-Ubiquitin-Ligase-Enzym-Kom­plexes, welcher Desoxyribonukleinsäure (DNA) Damage-Binding-Pro­te­in 1(DDB1), Cullin 4 (CUL4) und den Cullin-Regulator 1 (Roc1) umfasst. In hämatopoetischen Zel­len führt die Bindung von Le­na­li­do­mid an Cereblon zur Rekrutierung der Substratproteine Aiolos und Ikaros, beides lymphoide Transkriptionsfak­toren, und führt zu deren Ubiquitinierung und nachfolgendem Abbau, was in direkten zytotoxischen und immunmodulierenden Effekten resultiert.

Genauer betrachtet, hemmt Le­na­li­do­mid die Proliferation und verstärkt die Apoptose bestimmter hämatopoetischer Tumorzellen (einschließlich MM-Plasma-Tumorzellen, Tumorzellen von follikulären Lymphomen und solche mit Deletionen von Chromosom 5), verstärkt die durch T-Zel­len und Natürliche Killer (NK)-Zel­len vermit­telte Immunabwehr und erhöht die Anzahl von NK-, T- und NK-T-Zel­len. Bei MDS del (5q) hemmt Le­na­li­do­mid selektiv den abnormalen Klon, indem es die Apoptose von del (5q) Zel­len erhöht.

In Zel­len des follikulären Lymphoms wird durch die Kombination von Le­na­li­do­mid mit Ri­tu­xi­mab die antikörperabhängige zellvermit­telte Zytotoxizität (ADCC) und die direkte Tumorapoptose erhöht.

Der Wirkungsmechanismus von Le­na­li­do­mid beinhaltet außerdem wei­te­re Eigenschaften wie anti-angiogene und pro-ery­thropoetische Effekte. Le­na­li­do­mid hemmt die Angiogenese, indem es die Migration und Adhäsion von Endothelzellen sowie die Bildung von Mikrogefäßen hemmt, die fe­tale Hämoglobinpro­duktion durch CD34+ hämatopoetische Stammzellen erhöht und die Bildung von proinflammatorischen Zytokinen (z.B. TNF-α und IL-6) durch Mo­nozyten hemmt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Untersucht wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit von Le­na­li­do­mid, wie nachfolgend beschrieben, in sechs Phase-3-Studien an Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom und in zwei Phase-3-Studien an Patienten mit rezidiviertem refraktärem multiplem Myelom,, sowie in ei­ner Phase-3-Studie und ei­ner Phase-2-Studie bei myelodysplastischen Syn­dro­men und in ei­ner Phase 2-Studie bei Mantelzell-Lymphom, und in ei­ner Phase-3- und ei­ner Phase-3b-Studie bei iNHL.

Neu diagnostiziertes multiples Myelom

• Patienten, die nach ei­ner ASZT eine Le­na­li­do­mid-Erhaltungstherapie erhalten haben

Die Wirk­samkeit und Sicherheit der Le­na­li­do­mid-Erhaltungstherapie wurde in zwei multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, 2-armigen, placebokontrollierten Vergleichsstudien der Phase 3 untersucht: CALGB 100104 und IFM 2005-02.

CALGB 100104
Für die Teilnahme waren Patienten zwischen 18 und 70 Jahren mit aktivem behandlungsbedürftigem MM und ohne bisherige Progression nach der initialen Be­handlung geeignet.

Patienten wurden innerhalb von 90 - 100 Tagen nach der ASZT im Verhältnis 1:1 auf die Le­na­li­do­mid- oder Placebo-Erhaltungstherapie randomisiert. Die Erhaltungsdosis betrug 10 mg einmal täglich an den Tagen 1 - 28 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen (und wurde nach 3 Monaten auf 15 mg einmal täglich erhöht, sofern keine dosislimitierende Toxizität vorlag), und die Be­handlung wurde bis zur Progression der Er­krankung fortgesetzt.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt in der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS) von der Ran­do­mi­sie­rung bis zum Zeitpunkt der Progression der Er­krankung oder des Todes, je nach dem, was zuerst eintrat; die Studie war nicht auf den Endpunkt des Gesamtüberlebens ausgelegt. Insgesamt wurden 460 Patienten randomisiert: 231 Patienten zu Le­na­li­do­mid und 229 Patienten zu Placebo. Die demographischen und krankheitsbedingten Charakteristika waren in beiden Armen aus­ge­glichen.

Die Studie wurde auf Empfehlungen des Datenüberwachungsausschusses nach Überschreiten der Grenze für eine vorab geplante Interimanalyse des PFS entblindet. Nach der Entblindung wurde es den Patienten im Placebo-Arm erlaubt, vor ei­ner Progression der Er­krankung zum Erhalt von Le­na­li­do­mid zu wechseln.

Die Ergebnisse für das PFS bei Entblindung zeigten nach ei­ner vorab geplanten Interimanalyse unter Verwendung des Daten-Stichtages 17. Dezember 2009 (15,5 Monate Nachbeobachtung) eine Senkung des Risikos für eine Progression der Er­krankung oder Tod um 62 % zugunsten von Le­na­li­do­mid (HR = 0,38; 95 % KI 0,27, 0,54; p < 0,001). Das mediane PFS insgesamt betrug 33,9 Monate (95 % KI NE, NE) im Le­na­li­do­mid-Arm im Vergleich zu 19,0 Monaten (95 % KI 16,2, 25,6) im Placebo-Arm.

Der Vorteil beim PFS wurde sowohl in der Subgruppe der Patienten mit kompletter Remission (CR), als auch in der Subgruppe der Patienten, die keine CR erreicht hatten, be­ob­ach­tet.

Die Studienergebnisse mit Daten-Stichtag 1. Februar 2016 werden in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Zusammenfassung der Gesamtdaten zur Wirk­samkeit

KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; Max = Maximum; Min = Mi­ni­mum; NE = nicht abschätzbar; OS = Gesamtüberleben; PFS = progressionsfreies Überleben;
^a Der Median basiert auf dem Kaplan-Meier-Schätzer.
^b Das 95 % KI um den Median.
^c Basierend auf dem Cox-Proportional-Hazard-Modell, bei welchem die mit den angegebenen Therapiearmen assoziierten Hazard-Funktionen verglichen werden.
^d Der p-Wert basiert auf dem unstratifizierten Logrank-Test der Unterschiede der Kaplan-Meier-Kurven zwischen den angegebenen Be­handlungsarmen.
^e Explorativer Endpunkt (PFS2). Le­na­li­do­mid, das von Studienteilnehmern im Placebo-Arm erhalten wurde, die vor ei­ner Progression der Er­krankung nach Entblindung der Studie wechselten, wird nicht als Zweitlinientherapie erachtet.
^f Medianer Nachbeobachtungszeitraum nach der ASZT für alle überle­ben­den Studienteilnehmer.
Daten-Stichtag: 17. Dez. 2009 und 01. Feb. 2016

IFM 2005-02
Patienten < 65 Jahren bei Di­a­gno­se­stel­lung, die nach ei­ner ASZT zum Zeitpunkt der hämatologischen Erholung zumindest eine stabile Er­krankung erreicht hatten, waren geeignet. Die Patienten wurden nach 2 Le­na­li­do­mid-Konso­lidierungszyklen (25 mg/Tag an den Tagen 1 - 21 ei­nes 28 Tage-Zyklus) im Verhältnis 1:1 entweder auf die Le­na­li­do­mid- oder Placebo-Erhaltungstherapie randomisiert (10 mg einmal täglich an den Tagen 1 - 28 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen und nach 3 Monaten Erhöhung auf 15 mg einmal täglich, sofern keine dosislimitierende Toxizität vorlag). Die Be­handlung sollte bis zur Progression der Er­krankung fortgesetzt werden.

Der primäre Endpunkt war das PFS von der Ran­do­mi­sie­rung bis zum Datum der Progression der Er­krankung oder des Todes, je nach dem, was zuerst eintrat; die Studie war nicht auf den Endpunkt des Gesamtüberlebens ausgelegt. Insgesamt wurden 614 Patienten randomisiert: 307 Patienten zu Le­na­li­do­mid und 307 Patienten zu Placebo.

Die Studie wurde auf Empfehlungen des Datenüberwachungsausschusses nach Überschreiten der Grenze für eine vorab geplante Interimanalyse des PFS entblindet. Nach der Entblindung durften die Patienten im Placebo-Arm erst nach ei­ner Progression der Er­krankung zu ei­ner Le­na­li­do­mid-Therapie wechseln. Die Be­handlung im Le­na­li­do­mid-Arm wurde als proaktive Sicherheitsmaßnahme eingestellt, nachdem eine Ungleichgewicht bei den SPM festgestellt wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Die Ergebnisse für das PFS bei Entblindung zeigten nach ei­ner vorab geplanten Interimanalyse unter Verwendung des Daten-Stichtages 7. Juli 2010 (31,4 Monate Nachbeobachtung) eine Senkung des Risikos für eine Progression der Er­krankung oder Tod um 48 % zugunsten von Le­na­li­do­mid (HR = 0,52; 95 % KI 0,41, 0,66; p < 0,001). Das mediane PFS insgesamt betrug 40,1 Monate (95 % KI 35,7, 42,4) im Le­na­li­do­mid-Arm im Vergleich zu 22,8 Monaten (95 % KI 20,7, 27,4) im Placebo-Arm.

Der Vorteil beim PFS war in der Subgruppe der Patienten mit kompletter Remission (CR) geringer als in der Subgruppe der Patienten, die keine CR erreicht hatten.

Das aktualisierte PFS unter Verwendung des Daten-Stichtages 1. Februar 2016 (96,7 Monate Nachbeobachtung) zeigt weiterhin einen Vorteil beim PFS: HR = 0,57 (95 % KI 0,47, 0,68; p < 0,001). Das mediane PFS insgesamt betrug 44,4 Monate (39,6, 52,0) im Le­na­li­do­mid-Arm im Vergleich zu 23,8 Monate (95 % KI 21,2, 27,3) im Placebo-Arm. Im Hinblick auf das PFS2 betrug der be­ob­ach­tete HR 0,80 (95 % KI 0,66, 0,98; p = 0,026) für Le­na­li­do­mid im Vergleich zu Placebo. Das mediane PFS2 insgesamt betrug 69,9 Monate (95 % KI 58,1, 80,0) im Le­na­li­do­mid-Arm im Vergleich zu 58,4 Monate (95 % KI 51,1, 65,0) im Placebo-Arm. Bezüglich des OS betrug der be­ob­ach­tete HR 0,90 (95 % KI 0,72, 1,13; p = 0,355) für Le­na­li­do­mid im Vergleich zu Placebo. Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 105,9 Monate (95 % KI 88,8, NE) im Le­na­li­do­mid-Arm im Vergleich zu 88,1 Monate (95 % KI 80,7, 108,4) im Placebo-Arm.

• Le­na­li­do­mid in Kombination mit Bor­te­zo­mib und Dexa­me­tha­son bei Patienten, die für eine Stamm­zell­trans­plan­tation nicht geeignet sind

Die Studie SWOG S0777 bewertete die zusätzliche Anwendung von Bor­te­zo­mib zu ei­ner Ba­sisbehandlung mit Le­na­li­do­mid und Dexa­me­tha­son, als initiale Be­handlung, gefolgt von ei­ner kontinuierlichen Rd-Be­handlung bis zur Krankheitsprogression bei Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplem Myelom, die entweder nicht transplantierbar sind oder die transplantierbar sind, aber bei denen eine Stamm­zell­trans­plan­tation nicht unmit­telbar vorgesehen war.

Die Patienten im RVd-Arm mit Le­na­li­do­mid, Bor­te­zo­mib und Dexa­me­tha­son erhielten Le­na­li­do­mid 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1-14, 1,3 mg/m² Bor­te­zo­mib intravenös an den Tagen 1, 4, 8 und 11 sowie Dexa­me­tha­son 20 mg oral einmal täglich an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der sich wiederholenden 21-Tage-Zyklen für bis zu acht 21‑Tage-Zyklen (24 Wochen). Die Patienten im Le­na­li­do­mid- und Dexa­me­tha­son (Rd)-Arm erhielten Le­na­li­do­mid 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1-21 und Dexa­me­tha­son 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen für bis zu sechs 28‑-Tage-Zyklen (24 Wochen). Die Patienten in beiden Be­handlungsarmen erhielten weiterhin Rd: Le­na­li­do­mid 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1-21 und Dexa­me­tha­son 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Die Be­handlung war bis zur Krankheitsprogression fortzusetzen.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). In die Studie wurden insgesamt 523 Patienten aufgenommen, davon wurden 263 Patienten auf den RVd-Arm randomisiert und 260 Patienten auf den Rd-Arm. Die demographischen und die krankheitsbezogenen Ausgangsmerkmale der Patienten waren zwischen beiden Be­handlungsarmen ausgewogen.

Die Ergebnisse des PFS, die zum Zeitpunkt der primären Analyse durch das IRAC, unter Verwendung des Daten-Stichtages 05. November 2015 (50,6 Monate Nachbeobachtung), beurteilt wurden, zeigten eine Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um 24 % zugunsten des RVd-Arms (HR = 0,76; 95 % KI 0,61, 0,94; p = 0,010). Das mediane Gesamt-PFS betrug 42,5 Monate (95 % KI 34,0, 54,8) im RVd-Arm versus 29,9 Monate (95 % KI 25,6, 38,2) im Rd-Arm. Der Nutzen war unabhängig von der Eignung für eine Stamm­zell­trans­plan­tation zu beobachten.

Die Ergebnisse der Studie bis zum Daten-Stichtag 01. Dezember 2016, an dem der mediane Nachbeobachtungszeitraum für alle überle­ben­den Patienten 69,0 Monate betrug, sind in Tabelle 8 dargestellt. Der Nutzen zugunsten des RVd-Arms war unabhängig von der Eignung für eine Stamm­zell­trans­plan­tation zu beobachten.

Tabelle 8. Zusammenfassung der Gesamtdaten zur Wirk­samkeit

KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; Max. = Maximum; Min. = Mi­ni­mum; NE = nicht schätzbar; OS = Gesamtüberleben; PFS = progressionsfreies Überleben.
^a Der Median basiert auf der Kaplan-Meier-Schätzung.
^b Zweiseitiges 95 % KI zur medianen Dauer.
^c Basierend auf ei­nem nicht stratifizierten Cox-Proportional-Hazard-Modell zum Vergleich der mit den Be­handlungsarmen (RVd:Rd) assoziierten Hazard-Funktionen.
^d Der p-Wert basiert auf dem nicht stratifizierten Logrank-Test.
^e Die mediane Nachbeobachtung wurde ab dem Datum der Ran­do­mi­sie­rung berechnet.
Daten-Stichtag = 01. Dezember 2016.

Die aktualisierten Ergebnisse zum OS zum Stichtag 01. Mai 2018 (mediane Nachbeobachtungsdauer für die überle­ben­den Patienten 84,2 Monate) zeigen weiterhin einen OS-Vorteil zugunsten des RVd-Arms: HR = 0,73 (95% KI 0,57; 0,94; p = 0,014). Der An­teil der nach 7 Jahren noch le­ben­den Patienten betrug 54,7 % im RVd-Arm versus 44,7 % im Rd-Arm.

• Le­na­li­do­mid in Kombination mit Dexa­me­tha­son bei Patienten, die für eine Stamm­zell­trans­plan­tation nicht geeignet sind.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Le­na­li­do­mid wurde in ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, unverblindeten, 3‑armigen Studie der Phase 3 (MM‑020) an Patienten untersucht, die entweder mindestens 65 Jahre alt waren oder bei denen ‒ wenn sie jünger als 65 Jahre waren ‒ eine Stamm­zell­trans­plan­tation nicht durchgeführt werden konnte, weil sie diese ablehnten oder weil eine Stamm­zell­trans­plan­tation dem Patienten aus Kostengründen oder anderen Gründen nicht zur Verfügung stand. In der Studie (MM-020) wurde Le­na­li­do­mid plus Dexa­me­tha­son (Rd) über 2 unterschiedlich lange Anwendungsdauern (d. h. bis zur Progression der Er­krankung [Arm Rd] oder über bis zu achtzehn 28‑Tage‑Zyklen [72 Wochen, Arm Rd18]) verglichen mit Mel­pha­lan, Pred­ni­son plus Tha­li­do­mid (MPT) über maximal zwölf 42‑Tage‑Zyklen (72 Wochen). Die Patienten wurden (1:1:1) auf einen der drei Be­handlungsarme randomisiert. Die Patienten wurden bei der Ran­do­mi­sie­rung nach Alter (≤ 75 Jahre versus > 75 Jahre), Stadium (ISS-Stadien I und II versus Stadium III) und Land stratifiziert.

Die Patienten in den Armen Rd und Rd18 nahmen an den Tagen 1 bis 21 der 28‑Tage‑Zyklen ent­sprechend ihres Studienarms laut Prüfplan einmal täglich 25 mg Le­na­li­do­mid ein. Dexa­me­tha­son 40 mg wurde einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 ei­nes jeden 28‑Tage‑Zyklus eingenommen. Initialdosis und Therapieschema für Rd und Rd18 wurden nach Alter und Nierenfunktion angepasst (siehe Abschnitt 4.2). Patienten über 75 Jahren erhielten eine Dexa­me­tha­son-Dosis von 20 mg einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 ei­nes jeden 28‑Tage‑Zyklus. Alle Patienten erhielten während der Studie eine pro­phy­laktische Antikoagulation (niedermolekulares He­pa­rin, War­farin, He­pa­rin, nied­rig dosierte Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re).

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS). Insgesamt wurden 1623 Patienten in die Studie aufgenommen, wobei 535 Patienten auf Rd, 541 Patienten auf Rd18 und 547 Patienten auf MPT randomisiert wurden. Die demographischen und krankheitsbedingten Charakteristika der Patienten waren zu Studienbeginn zwischen den 3 Armen ausgewogen. Generell war die Er­krankung bei den Studienteilnehmern in ei­nem fortgeschrittenen Stadium: 41 % des gesamten Studienkollektivs wiesen ein ISS-Stadium III auf und 9 % hatten eine schwere Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance [CLcr] < 30 ml/min). Das mediane Alter lag in den 3 Armen bei 73 Jahren.

Für eine aktualisierte Analyse des PFS, PFS2 und des Gesamtüberlebens (OS, overall survival) mit Cut-off 03. März 2014, in welcher der mediane Nachbeobachtungszeitraum für alle überle­ben­den Studienteilnehmer 45,5 Monate betrug, werden die Studienergebnisse in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9: Zusammenfassung der Gesamtdaten zur Wirk­samkeit

AMT = Antimyelomtherapie; CR = komplette Remission; d = nied­rig dosiertes Dexa­me­tha­son; HR = Hazard Ratio; IMWG = In­ter­na­tio­nale Myelom-Arbeitsgruppe; IRAC = Independent Response Adjudication Committee; KI = Konfidenzintervall; M = Mel­pha­lan; Max = Maximum; Min = Mi­ni­mum; NE = nicht abschätzbar; OS = Gesamtüberleben; P = Pred­ni­son; PFS = progressionsfreies Überleben; PR = par­tielle Remission; R = Le­na­li­do­mid; Rd = Rd bis zur Dokumentation ei­ner Progression der Er­krankung; Rd18 = Rd über ≤ 18 Zyklen; SE = Standardfehler; T = Tha­li­do­mid; VGPR = sehr gute par­tielle Remission (Very Good Partial Response); vs. = versus.
^a Der Median basiert auf dem Kaplan-Meier-Schätzer.
^b Das 95 % KI um den Median.
^c Basierend auf dem Cox-Proportional-Hazard-Modell, bei welchem die mit den angegebenen Therapiearmen assoziierten Hazard-Funktionen verglichen werden.
^d Der p-Wert basiert auf dem unstratifizierten Logrank-Test der Unterschiede der Kaplan-Meier-Kurven zwischen den angegebenen Be­handlungsarmen.
^e Explorativer Endpunkt (PFS2)
^f Der Median ist die univariate Teststatistik ohne Adjustierung für die Zensierung.
^g Beste Beurteilung des adjudizierten Ansprechens während der Be­handlungsphase der Studie (für Definitionen jeder Ansprechkategorie, Daten-Stichtag = 24. Mai 2013).
^h Daten-Stichtag = 24. Mai 2013

• Le­na­li­do­mid in Kombination mit Mel­pha­lan und Pred­ni­son gefolgt von ei­ner Erhaltungstherapie bei nicht transplantierbaren Patienten

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Le­na­li­do­mid wurde in ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, 3‑armigen Studie der Phase 3 (MM-015) an Patienten beurteilt, die mindestens 65 Jahre alt waren und ein Serumkreatinin < 2,5 mg/dl aufwiesen. In der Studie wurde Le­na­li­do­mid in Kombination mit Mel­pha­lan und Pred­ni­son (MPR) mit oder ohne Le­na­li­do­mid-Erhaltungstherapie bis zur Progression der Er­krankung verglichen mit der Kombination Mel­pha­lan plus Pred­ni­son über maximal 9 Zyklen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 in einen von drei Be­handlungsarmen randomisiert. Die Patienten wurden bei der Ran­do­mi­sie­rung nach Alter (≤ 75 Jahre versus > 75 Jahre) und Stadium (ISS-Stadien I und II versus Stadium III) stratifiziert.

Untersucht wurde in dieser Studie die Anwendung der Kombinationstherapie MPR (Mel­pha­lan 0,18 mg/kg oral an den Tagen 1 bis 4 der sich wiederholenden 28‑Tage‑Zyklen; Pred­ni­son 2 mg/kg oral an den Tagen 1 bis 4 der sich wiederholenden 28‑Tage‑Zyklen; und Le­na­li­do­mid 10 mg/Tag oral an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28‑Tage‑Zyklen) zur Induktionstherapie über bis zu 9 Zyklen. Patienten, die 9 Zyklen abgeschlossen hatten oder die 9 Zyklen wegen Unverträglichkeit nicht zu Ende führen konnten, erhielten anschließend die Erhaltungstherapie, beginnend mit Le­na­li­do­mid 10 mg oral an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28‑Tage‑Zyklen bis zur Progression der Er­krankung.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). Insgesamt wurden 459 Patienten in die Studie aufgenommen, wobei 152 Patienten auf MPR+R, 153 Patienten auf MPR+p und 154 Patienten auf MPp+p randomisiert wurden. Die demographischen und krankheitsbedingten Charakteristika der Patienten waren zu Studienbeginn zwischen den 3 Armen ausgewogen; insbesondere wiesen et­wa 50 % der in jeden Arm aufgenommenen Patienten die folgenden Charakteristika auf: ISS-Stadium III und Krea­tinin-Clearance < 60 ml/min. Das mediane Alter lag in den Armen MPR+R und MPR+p bei 71 Jahren und im Arm MPp+p bei 72 Jahren.

Für eine Analyse von PFS, PFS2, OS mit Stichtag April 2013, in welcher der mediane Nachbeobachtungszeitraum für alle überle­ben­den Studienteilnehmer 62,4 Monate betrug, werden die Studienergebnisse in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: Zusammenfassung der Gesamtdaten zur Wirk­samkeit

CR = komplette Remission; HR = Hazard Ratio; KI = Konfidenzintervall; M = Mel­pha­lan; NE = nicht abschätzbar; OS = Gesamtüberleben; p = Placebo; P = Pred­ni­son; PD = Progression der Er­krankung; PR = par­tielle Remission; R = Le­na­li­do­mid; SD = Stabile Er­krankung; VGPR = sehr gute par­tielle Remission (Very Good Partial Response).
ª Der Median basiert auf dem Kaplan-Meier-Schätzer.
^¤PFS2 (ein explorativer Endpunkt) war für alle Patienten (ITT) definiert als Zeit von der Ran­do­mi­sie­rung bis zum Beginn der Dritt-Linien-Antimyelomtherapie (AMT) oder Tod für alle ran­do­mi­sier­ten Patienten

Unterstützende Studien in der Indikation neu diagnostiziertes multiples Myelom
Eine unverblindete, ran­do­mi­sier­te, multizentrische Phase-3-Studie (ECOG E4A03) wurde bei 445 Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom durchgeführt; 222 Patienten wurden in den Arm Le­na­li­do­mid/nied­rig dosiertes Dexa­me­tha­son und 223 in den Arm Le­na­li­do­mid/Dexa­me­tha­son in Standarddosierung randomisiert. Patienten, die in den Arm Le­na­li­do­mid/Dexa­me­tha­son in Standarddosierung randomisiert wurden, erhielten Le­na­li­do­mid 25 mg/Tag an den Tagen 1 bis 21 alle 28 Tage plus Dexa­me­tha­son 40 mg/Tag an den Tagen 1 bis 4, 9 bis 12 und 17 bis 20 alle 28 Tage für die ersten vier Zyklen. Patienten, die in den Arm Le­na­li­do­mid/nied­rig dosiertes Dexa­me­tha­son randomisiert wurden, erhielten Le­na­li­do­mid 25 mg/Tag an den Tagen 1 bis 21 alle 28 Tage plus nied­rig dosiertes Dexa­me­tha­son – 40 mg/Tag an den Tagen 1, 8, 15 und 22 alle 28 Tage. In der Grup­pe Le­na­li­do­mid/nied­rig dosiertes Dexa­me­tha­son wurde bei 20 Patienten (9,1 %) mindestens eine Be­handlungsunterbrechung vorgenommen im Vergleich zu 65 Patienten (29,3 %) im Arm Le­na­li­do­mid/Dexa­me­tha­son in Standarddosierung.

In ei­ner nachträglich durchgeführten Analyse wurde in der Patientenpopulation mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom über einen medianen Nachbeobachtungszeitraum von 72,3 Wochen im Arm Le­na­li­do­mid/nied­rig dosiertes Dexa­me­tha­son mit 6,8 % (15/220) eine geringere Mortalität be­ob­ach­tet als im Arm Le­na­li­do­mid/ Dexa­me­tha­son in Standarddosierung mit 19,3 % (43/223).

Mit zunehmendem Beobachtungszeitraum geht der Unterschied im Gesamtüberleben zugunsten von Le­na­li­do­mid/nied­rig dosiertem Dexa­me­tha­son jedoch tendenziell zurück.

Multiples Myelom mit mindestens ei­ner Vortherapie
Untersucht wurde die Wirk­samkeit und Sicherheit von Le­na­li­do­mid in zwei multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, placebokontrollierten Vergleichsstudien der Phase 3 (MM-009 und MM-010). In diesen erhielten vorbehandelte Patienten mit multiplem Myelom eine Le­na­li­do­mid‑plus‑Dexa­me­tha­son-Therapie versus eine Dexa­me­tha­son-Therapie allein. Von den 353 Patienten der MM‑009- und MM‑010-Studie, die Le­na­li­do­mid/Dexa­me­tha­son erhielten, waren 45,6 % 65 Jahre oder älter. Von den 704 ausgewerteten Patienten der MM‑009- und MM‑010-Studie waren 44,6 % 65 Jahre oder älter.

In beiden Studien nahmen die Patienten in der Le­na­li­do­mid/Dexa­me­tha­son (Len/Dex)-Grup­pe während jedes 28‑Tage‑Zyklus Le­na­li­do­mid 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21, und eine ent­sprechende Placebo-Kapsel einmal täglich an den Tagen 22 bis 28 ein. Die Patienten in der Placebo/Dexa­me­tha­son (Placebo/Dex)-Grup­pe nahmen während jedes 28‑Tage‑Zyklus eine Placebo-Kapsel an den Tagen 1 bis 28 ein. In den ersten 4 Zyklen der Therapie nahmen die Patienten beider Therapiegruppen Dexa­me­tha­son 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 4, 9 bis 12 und 17 bis 20 ein. In den nachfolgenden 28‑Tage‑Zyklen wurde die Dexa­me­tha­son-Dosis auf 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 4 re­du­ziert. In beiden Studien wurde die Be­handlung bis zur Progression der Er­krankung fortgesetzt. Dosis­an­pas­sun­gen auf Ba­sis von klinischen Befunden und Laborbefunden waren in beiden Studien erlaubt.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war in beiden Studien die Zeit bis zur Progression (TTP, time to progression). Insgesamt wurden in der MM‑009‑Studie 353 Patienten (177 in der Len/Dex-Grup­pe und 176 in der Placebo/Dex-Grup­pe), und in der MM‑010‑Studie 351 Patienten (176 in der Len/Dex-Grup­pe und 175 in der Placebo/Dex-Grup­pe) ausgewertet.

In beiden Studien waren zu Studienbeginn die demographischen und krankheitsbedingten Charakteristika zwischen der Len/Dex- und der Placebo/Dex-Grup­pe vergleichbar. Beide Patientengruppen wiesen ein mittleres Alter von 63 Jahren, mit ei­nem vergleichbaren An­teil von Männern und Frauen, auf. Der Allgemeinzustand nach ECOG (ECOG performance status) in beiden Grup­pen war vergleichbar, ebenso die Anzahl und Art der früheren Therapien.

Vorab geplante Interimanalysen beider Studien zeigten, dass hinsichtlich des primären Wirk­samkeitsendpunktes TTP (mediane Nachbeobachtungsdauer: 98,0 Wochen) Len/Dex ge­genüber Dexa­me­tha­son allein statistisch signifikant überlegen war (p< 0,00001). Ebenso waren in beiden Studien die komplette Remission und die Gesamtansprechrate im Len/Dex-Arm signifikant höher als im Placebo/Dex-Arm. Aufgrund dieser Analysenergebnisse erfolgte anschließend in beiden Studien eine Entblindung, um den Patienten in der Placebo/Dex-Grup­pe eine Be­handlung mit der Len/Dex-Kombination zu ermöglichen.

Es wurde eine Wirk­samkeitsanalyse für den verlängerten Nachbeobachtungszeitraum mit ei­ner medianen Nachbeobachtungsdauer von 130,7 Wochen durchgeführt. In Tabelle 11 sind die Ergebnisse der Wirk­samkeitsanalysen für den Nachbeobachtungszeitraum zusammengefasst – die Studien MM-009 und MM-010 wurden dabei gepoolt.

In dieser gepoolten Analyse des verlängerten Nachbeobachtungszeitraums betrug die mediane TTP bei Patienten unter Len/Dex (n = 353) 60,1 Wochen (95 % KI: 44,3; 73,1) versus 20,1 Wochen (95 % KI: 17,7; 20,3) bei Patienten unter Placebo/Dex (n = 351). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug bei Patienten unter Len/Dex 48,1 Wochen (95 % KI: 36,4; 62,1) versus 20,0 Wochen (95 % KI: 16,1; 20,1) bei Patienten unter Placebo/Dex. Die mediane Be­hand­lungs­dauer betrug 44,0 Wochen (min: 0,1, max: 254,9) für Len/Dex und 23,1 Wochen (min: 0,3, max: 238,1) für Placebo/Dex. In beiden Studien bleiben die komplette Remission (CR), die par­tielle Remission (PR) sowie die Gesamtansprechrate (CR+PR) im Len/Dex-Arm signifikant höher als im Placebo/Dex-Arm. Das mediane Gesamtüberleben in der Analyse des verlängerten Nachbeobachtungszeitraums der gepoolten Studien beträgt 164,3 Wochen (95 % KI: 145,1; 192,6) bei Patienten unter Len/Dex versus 136,4 Wochen (95 % KI: 113,1; 161,7) bei Patienten unter Placebo/Dex. Obwohl 170 der 351 für Placebo/Dex ran­do­mi­sier­ten Patienten nach Progression der Er­krankung oder nach Entblindung der Studien Le­na­li­do­mid erhielten, zeigte sich in der gepoolten Analyse des Gesamtüberlebens ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil für Len/Dex im Vergleich zu Placebo/Dex (HR [Hazard‑Ratio] = 0,833, 95 % KI = [0,687; 1,009], p = 0,045).

Tabelle 11: Zusammenfassung der Ergebnisse der Wirk­samkeitsanalysen zum Stichtag für die verlängerte Nachbeobachtung — gepoolte Studien MM-009 und MM‑010 (Stichtage 23. Juli 2008 bzw. 2. März 2008).

^a Zweiseitiger Logrank-Test zum Vergleich der Überlebenskurven zwischen den Be­handlungsgruppen
^b Zweiseitiger kontinuitätskorrigierter Chi-Quadrat-Test

Myelodysplastische Syn­dro­me
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Le­na­li­do­mid wurden an Patienten mit transfusionsabhängiger An­ämie infolge myelodysplastischer Syn­dro­me mit Niedrig- oder Intermediär-1-Risiko in Verbindung mit ei­ner Deletion 5q als zytogenetischer Anomalie mit oder ohne wei­te­re zytogenetische Anomalien in zwei Hauptstudien untersucht: ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden Phase-3-Studie mit Placebo-Kontrolle und 3 Be­handlungsarmen, in der zwei Dosen orales Le­na­li­do­mid (10 mg und 5 mg) mit Placebo verglichen wurden (MDS-004), und ei­ner multizentrischen, offenen Phase-2-Studie mit ei­nem Be­handlungsarm, in der Le­na­li­do­mid (10 mg) an­ge­wendet wurde (MDS-003).

Die nachfolgend beschriebenen Ergebnisse repräsentieren das in Studie MDS-003 und MDS-004 untersuchte Intent-to-treat-Kollektiv. Die Ergebnisse der Subpopulation mit ei­ner isolierten Deletion (5q) sind ebenfalls separat aufgeführt.

In der Studie MDS-004 wurden 205 Patienten gleichmäßig auf eine Be­handlung mit 10 mg oder 5 mg Le­na­li­do­mid oder Placebo randomisiert. Die primäre Wirk­samkeitsanalyse umfasste einen Vergleich der Rate der Transfusionsunabhängigkeit in den Be­handlungsarmen mit 10 mg und 5 mg Le­na­li­do­mid im Vergleich zum Placebo-Arm (Doppelblindphase 16 bis 52 Wochen und offene Be­handlungsphase bis zu insgesamt 156 Wochen). Patienten, die nach 16 Wochen keine Anzeichen für ein wenigstens geringfügiges ery­throzytäres Ansprechen zeigten, mussten von der Be­handlung ausgeschlossen werden. Patienten mit ei­nem wenigstens geringfügigen ery­throzytären Ansprechen konnten die Be­handlung bis zu ei­nem Verlust des ery­throzytären Ansprechens, bis zum Fortschreiten der Er­krankung oder bis zum Auftreten ei­ner nicht akzeptablen Toxizität fortsetzen. Patienten, die anfangs Placebo oder 5 mg Le­na­li­do­mid erhalten hatten und nach 16 Wochen Be­handlung nicht mindestens ein geringfügiges ery­throzytäres Ansprechen zeigten, wurde es gestattet, vom Placebo zur 5-mg-Dosis Le­na­li­do­mid zu wechseln oder die Le­na­li­do­mid-Be­handlung mit ei­ner hö­he­ren Dosis (5 mg bis 10 mg) fortzusetzen.

In der Studie MDS-003, in der 148 Patienten mit ei­ner Dosis von 10 mg Le­na­li­do­mid behandelt wurden, umfasst die primäre Wirk­samkeitsanalyse eine Beurteilung der Wirk­samkeit der Le­na­li­do­mid-Be­handlung im Hinblick auf die Erzielung ei­ner Verbesserung der Hämatopoese bei Patienten mit myelodysplastischen Syn­dro­men mit Niedrig- oder Intermediär-1-Risiko.

Tabelle 12. Übersicht über die Wirk­samkeitsergebnisse – Studie MDS-004 (Doppelblindphase) und MDS-003, Intent-to-treat-Kollektiv

† Patienten, die an 21 Tagen der 28-tägigen Zyklen mit 10 mg Le­na­li­do­mid behandelt wurden.
†† Patienten, die an 28 Tagen der 28-tägigen Zyklen mit 5 mg Le­na­li­do­mid behandelt wurden.
* Die Mehrheit der Patienten unter Placebo brach die Doppelblindbehandlung wegen mangelnder Wirk­samkeit nach 16 Wochen Be­handlung ab, bevor sie in die offene Be­handlungsphase eintraten.
^# Verbunden mit ei­nem Hgb-Anstieg von ≥ 1g/dl
∞ Nicht erreicht (d. h. der Median wurde nicht erreicht)

In der Studie MDS-004 erreichte ein signifikant größerer An­teil von Patienten mit myelodysplastischen Syn­dro­men unter 10 mg Le­na­li­do­mid den primären Endpunkt der Transfusionsunabhängigkeit (> 182 Tage) als unter Placebo (55,1 % vs. 6,0 %). Von den 47 Patienten mit isolierter del(5q) als zytogenetischer Anomalie, die mit 10 mg Le­na­li­do­mid behandelt wurden, erreichten 27 Patienten (57,4 %) Transfusionsunabhängigkeit.

Der mediane Zeitraum bis zur Transfusionsunabhängigkeit betrug im Be­handlungsarm mit 10 mg Le­na­li­do­mid 4,6 Wochen. Die mediane Dauer der Transfusionsunabhängigkeit wurde in kei­nem der Be­handlungsarme erreicht, sollte bei Patienten, die mit Le­na­li­do­mid behandelt wurden, aber bei mehr als 2 Jahren liegen. Die mediane Zunahme des Hämoglobins (Hgb) ge­genüber Baseline betrug im 10-mg-Arm 6,4 g/dl.

Zusätzliche Endpunkte der Studie waren das zytogenetische Ansprechen (im 10-mg-Arm wurden bedeutendes und geringfügiges zytogenetisches Ansprechen bei 30,0 % bzw. 24,0 % der Patienten be­ob­ach­tet), die Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Health Related Quality of Life (HRQoL)) und das Fortschreiten der aku­ten mye­lo­isch­en Leukämie. Die Ergebnisse für das zytogenetische Ansprechen und die HRQoL stimmten mit den Ergebnissen des primären Endpunktes überein und fielen im Vergleich zu Placebo zugunsten von Le­na­li­do­mid aus.

In der Studie MDS-003 erreichte ein großer Teil der Patienten mit myelodysplastischen Syn­dro­men (58,1 %) unter 10 mg Le­na­li­do­mid Transfusionsunabhängigkeit (>182 Tage). Der mediane Zeitraum bis zur Transfusionsunabhängigkeit betrug 4,1 Wochen. Die mediane Dauer der Transfusionsunabhängigkeit war 114,4 Wochen. Die mediane Zunahme des Hämoglobins (Hgb) betrug 5,6 g/dl. Bei 40,9 % bzw. 30,7 % der Patienten wurden bedeutendes und geringfügiges zytogenetisches Ansprechen be­ob­ach­tet.

Ein Großteil der in die Studien MDS-003 (72,9 %) und MDS-004 (52,7 %) aufgenommenen Patienten war mit Erythropoese-stimulierenden Arzneimit­teln vorbehandelt.

Mantelzell-Lymphom
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Le­na­li­do­mid wurde an Patienten mit Mantelzell-Lymphom in ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, offenen klinischen Studie der Phase 2 im Vergleich zu ei­ner Mo­notherapie nach Wahl des Prüfarztes untersucht, bei Patienten, die auf ihr letztes Be­handlungsregime refraktär waren oder bei denen ein bis drei Rezidive aufgetreten sind (Studie MCL-002).
In die Studie wurden Patienten mit ei­nem Mindestalter von 18 Jahren mit histologisch gesichertem Mantelzell-Lymphom und ei­ner in der CT mess­ba­ren Er­krankung aufgenommen. Die Patienten mussten eine geeignete Vorbehandlung mit mindestens ei­nem vo­raus­ge­gan­ge­nen chemotherapeutischen Kombinationsregime erhalten haben. Zudem durften sich die Patienten bei Studieneinschluss nicht für eine intensive Chemotherapie und/oder nicht für eine Transplantation qualifizieren. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 auf Le­na­li­do­mid oder den Kontrollarm randomisiert. Die vom Prüfarzt gewählte Be­handlung wurde vor der Ran­do­mi­sie­rung festgelegt und bestand aus ei­ner Mo­notherapie mit entweder Chlor­am­bu­cil, Cytara­bin, Ri­tu­xi­mab, Fludarabin oder Gem­ci­ta­bin.

Le­na­li­do­mid wurde oral in ei­ner Dosis von 25 mg einmal täglich während der ersten 21 Tage (T1 bis T21) der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen an­ge­wendet, bis zum Fortschreiten der Er­krankung oder bis zum Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität. Patienten mit mä­ßi­ger Niereninsuffizienz wurden mit ei­ner nied­ri­geren Initialdosis Le­na­li­do­mid von 10 mg pro Tag nach dem glei­chen Schema behandelt.

Die demographischen Ausgangsdaten waren zwischen dem Le­na­li­do­mid-Arm und dem Kontrollarm vergleichbar. Beide Patientenkollektive hatten ein medianes Lebensalter von 68,5 Jahren und es lag ein vergleichbares Verhältnis von Männern zu Frauen vor. Der ECOG-Leistungsstatus war zwischen beiden Grup­pen vergleichbar, ebenso die Anzahl der Vorbehandlungen.

Primärer Wirk­samkeitsendpunkt in der Studie MCL-002 war das progressionsfreie Überleben (PFS).

Die Wirk­samkeitsergebnisse für das Intent-to-Treat (ITT)-Kollektiv wurden von dem unabhängigen Überprüfungsausschuss (IRC) bewertet und sind in Tabelle 13 unten zusammengestellt.

Tabelle 13. Zusammenfassung der Wirk­samkeitsergebnisse – Studie MCL-002, Intent-to-Treat-Kollektiv

KI = Konfidenzintervall; CRR = komplette Ansprechrate (Complete Response Rate); CR = komplette Remission (Complete Response); CRu = unbestätigte komplette Remission; DMC = Datenüberwachungsausschuss (Data Monitoring Committee); ITT = Intent-to-treat-Kollektiv; HR = Hazard Ratio; KM = Kaplan-Meier; MIPI = Mantle Cell Lymphoma In­ter­na­tio­nal Prognostic Index; NZ = nicht zutreffend; ORR = Gesamtansprechrate (Overall Response Rate); PD = Progression der Er­krankung (Progressive Disease); PFS =Progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival); PR = par­tielle Remission (Partial Response); SCT = Stammzellentransplantation (Stem Cell Transplantation);SD = stabile Er­krankung (Stable Disease); SE = Standardfehler (Standard Error).
^a Der Median basierte auf der KM Schätzung.
^b Der Bereich wurde als 95 % KI über die mediane Überlebensdauer berechnet.
^c Der Mittelwert und der Medianwert sind univariate statistische Größen ohne Anpassung durch Zensur.
^d Die Stratifizierungsvariablen umfassten die Zeit von der Di­a­gno­se bis zur ersten Dosis (< 3 Jahre und ≥ 3 Jahre), die Zeit von der letzten vo­raus­ge­gan­ge­nen systemischen Anti-Lymphom-Be­handlung bis zur ersten Dosis (< 6 Monate und ≥ 6 Monate), vor SCT (ja oder nein), und MIPI bei Ausgangswerterhebung (geringes, mittleres und hohes Risiko).
^e Sequenzieller Test auf der Ba­sis ei­nes gewichteten Mittelwerts für eine statistische Auswertung mit dem Logrank-Test unter Verwendung des nicht stratifizierten Logrank-Tests für die Zunahme der Stichprobengröße und des unstratifizierten Logrank-Tests für die primäre Analyse. Die Gewichte basieren auf be­ob­ach­teten Er­eignissen zu dem Zeitpunkt, an dem das dritte DMC Meeting abgehalten wurde, und auf dem Unterschied zwischen be­ob­ach­teten und erwarteten Er­eignissen zum Zeitpunkt der primären Analyse. Die dazugehörige sequentielle HR und das ent­sprechende 95 % KI sind angegeben.

In der Studie MCL-002 wurde in der ITT-Population insgesamt ein sichtbarer Anstieg der Todesfälle innerhalb von 20 Wochen im Le­na­li­do­mid-Arm 13 % (22/170) ge­genüber dem Kontrollarm 7 % (6/84) be­ob­ach­tet. Bei Patienten mit hoher Tumorlast lagen die ent­sprechenden Zahlen bei 20 % (16/81) und 7 % (2/28) (siehe Abschnitt 4.4).

Follikuläres Lymphom
AUGMENT - CC-5013-NHL-007
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Le­na­li­do­mid in Kombination mit Ri­tu­xi­mab im Vergleich zu Ri­tu­xi­mab plus Placebo wurde bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem iNHL, einschließlich follikulärem Lymphom, im Rahmen ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden kontrollierten Phase-3-Studie (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]) bewertet.

Insgesamt wurden 358 Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren mit ei­nem durch den Prüfarzt oder örtlichen Pathologen festgestellten, histologisch bestätigten MZL oder FL von Grad 1, 2 oder 3a (CD20+ gemäß Durchflusszytometrie oder Histochemie) im Verhältnis 1:1 randomisiert. Die Studienteilnehmer waren vorbehandelt mit mindestens ei­ner systemischen Chemotherapie, Immuntherapie oder Chemoimmuntherapie.

Le­na­li­do­mid wurde in ei­ner Dosis von 20 mg oral einmal täglich während der ersten 21 Tage der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen über 12 Zyklen gegeben, oder bis zum Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität. Die Ri­tu­xi­mab-Dosis betrug 375 mg/m² pro Woche in Zyklus 1 (an Tag 1, 8, 15 und 22) sowie an Tag 1 jedes 28-Tage-Zyklus von Zyklus 2 bis 5. Alle Dosisberechnungen für Ri­tu­xi­mab basierten auf der Körperoberfläche (KOF) des Patienten unter Berücksichtigung des aktuellen Körpergewichts des Patienten.

Die demographischen und krankheitsbezogenen Ausgangsmerkmale waren in den beiden Be­handlungsarmen vergleichbar.

Die primäre Zielsetzung der Studie war der Vergleich der Wirk­samkeit zwischen der Kombination Le­na­li­do­mid plus Ri­tu­xi­mab und der Kombination Ri­tu­xi­mab plus Placebo bei Studienteilnehmern mit rezidiviertem/refraktärem FL Grad 1, 2 oder 3a oder MZL. Die Feststellung der Wirk­samkeit basierte auf dem PFS als primärem Endpunkt, beurteilt durch den IRC anhand der IWG-Kriterien von 2007 (IWG, In­ter­na­tio­nal Working Group), jedoch ohne Positronenemissionstomographie (PET).

Die sekundären Ziele der Studie waren der Vergleich der Sicherheit zwischen der Kombination Le­na­li­do­mid plus Ri­tu­xi­mab und der Kombination Ri­tu­xi­mab plus Placebo. Weitere sekundäre Ziele waren der Vergleich der Wirk­samkeit von Ri­tu­xi­mab plus Le­na­li­do­mid versus Ri­tu­xi­mab plus Placebo anhand der folgenden Wirk­samkeitsparameter:
Gesamtansprechrate (ORR, overall response rate), CR-Rate und Ansprechdauer (DoR, duration of response) gemäß IWG 2007 ohne PET und Gesamtüberleben (OS).

Die Ergebnisse der Gesamtpopulation, einschließlich FL und MZL, zeigten, dass die Studie bei ei­ner medianen Nachbeobachtung von 28,3 Monaten ihren primären Endpunkt des PFS mit ei­ner Hazard Ratio (HR) von 0,45 (0,33; 0,61) (95 % Konfidenzintervall [KI)] p-Wert < 0,0001 erreichte. Die Wirk­samkeitsergebnisse der Population mit follikulärem Lymphom sind in Tabelle 14 gezeigt.

Tabelle 14: Zusammenfassung der Wirk­samkeitsdaten zum follikulären Lymphom – Studie CC-5013-NHL-007

ª Median-Schätzung der Kaplan-Meier-Analyse
^b Die Hazard Ratio und das dazugehörige Konfidenzintervall wurden anhand ei­nes nicht stratifizierten proportionalen Hazard-Modells nach Cox geschätzt.
^c p-Wert des Log-Rank-Tests
^d Sekundäre und exploratorische Endpunkte sind nicht α-kontrolliert.
^e Bei ei­nem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 66,14 Monaten traten im R²-Arm 19 Todesfälle und im Kontrollarm 38 Todesfälle auf.
^f Exaktes Konfidenzintervall für die binomiale Verteilung.

Follikuläres Lymphom bei Patienten, die Ri­tu­xi­mab-refraktär sind
MAGNIFY - CC‑5013-NHL-008
Insgesamt 232 Studienteilnehmer im Alter von mindestens 18 Jahren mit ei­nem vom Prüfarzt oder örtlichen Pathologen festgestellten, histologisch bestätigten FL (Grad 1, 2, 3a oder MZL) wurden in den initialen Be­handlungszeitraum mit 12 Zyklen Le­na­li­do­mid plus Ri­tu­xi­mab aufgenommen. Diejenigen Patienten, die bis zum Ende der Induktionsbehandlungsphase eine komplette Remission/unbestätigte komplette Remission, par­tielle Remission oder eine Stabilisierung der Er­krankung erzielten, wurden für den Eintritt in die Erhaltungsbehandlungsphase randomisiert. Alle aufgenommenen Patienten mussten mit mindestens ei­ner systemischen Antilymphomtherapie vorbehandelt sein. Im Unterschied zur Studie NHL-007 schloss die Studie NHL-008 auch Patienten ein, die Ri­tu­xi­mab-refraktär waren (kein Ansprechen auf- oder Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach der Ri­tu­xi­mab-Be­handlung) oder die ge­genüber Ri­tu­xi­mab und ei­ner Chemotherapie doppelt refraktär waren.

Während der Induktionsbehandlungsphase wurde Le­na­li­do­mid 20 mg an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen für bis zu 12 Zyklen gegeben oder bis zum Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität oder bis zum Widerruf der Einwilligung oder zum Fortschreiten der Er­krankung. Die Ri­tu­xi­mab-Dosis betrug 375 mg/m² pro Woche in Zyklus 1 (an Tag 1, 8, 15 und 22) und an Tag 1 jedes wei­te­ren 28-Tage-Zyklus (Zyklus 3, 5, 7, 9 und 11) für bis zu 12 Be­handlungszyklen. Alle Dosisberechnungen für Ri­tu­xi­mab basierten auf der Körperoberfläche (KOF) des Patienten und dem aktuellen Körpergewicht.

Die vorliegenden Daten basieren auf ei­ner Interimsanalyse, die sich auf die einarmige Induktionsbehandlungsphase kon­zen­triert. Die Wirk­samkeitsbeurteilungen basieren auf der ORR mit dem besten Ansprechen als primärem Endpunkt, unter Verwendung ei­ner Abwandlung der IWG-Ansprechkriterien von 1999 (IWGRC, In­ter­na­tio­nal Working Group Response Criteria). Die sekundäre Zielsetzung war die Bewertung anderer Wirk­samkeitsparameter wie DoR.

Tabelle 15: Zusammenfassung der Gesamtwirksamkeitsdaten (Induktionsbehandlungsphase) - Studie CC-5013-NHL-008

KI = Konfidenzintervall; DOR = Ansprechdauer; FL = follikuläres Lymphom
^a Das primäre Analysekollektiv für diese Studie ist die für die Wirk­samkeit der Induktion auswertbare (IEE, induction efficacy evaluable) Population.
^b Die Ansprechdauer ist definiert als der Zeitraum (Monate) vom ersten Ansprechen (mindestens par­tielles Ansprechen) bis zum dokumentierten Progress der Er­krankung oder bis zum Tod, je nachdem, was zuerst eintritt.
^c Statistik nach der Kaplan-Meier-Methode. Das 95% KI basiert auf der Greenwood-Formel.
Hinweise: Die Analyse wird nur für diejenigen Studienteilnehmer durchgeführt, die nach dem Datum der ersten Dosis der Induktionstherapie und vor ei­ner Be­handlung im Rahmen der Erhaltungsphase und nach jeder anschließenden Antilymphomtherapie in der Induktionsphase ein mindestens par­tielles Ansprechen erzielt haben. Der prozentuale An­teil basiert auf der Gesamtzahl der Studienteilnehmer, die angesprochen haben.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur (EMA) hat für Le­na­li­do­mid eine pro­duktspezifische Freistellung gewährt, die für alle Untergruppen der pä­di­atrischen Population bei reifen B-Zell-Neoplasmen gilt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Le­na­li­do­mid besitzt ein asymmetrisches Koh­lenstoffatom und kann daher in den optisch aktiven Formen S(‑) und R(+) vorliegen. Le­na­li­do­mid wird als razemisches Ge­misch her­ge­stellt. Le­na­li­do­mid ist im Allgemeinen in or­ganischen Lö­sungs­mit­teln besser löslich, zeigt jedoch die beste Löslichkeit in 0,1 N HCl-Puffer.

Resorption

Le­na­li­do­mid wird bei gesunden Freiwilligen nach oraler Gabe unter Nüchternbedingungen rasch absorbiert mit maximalen Plasmakon­zentrationen zwischen 0,5 und 2 Stunden nach Einnahme. Bei Patienten wie auch bei gesunden Freiwilligen steigen die Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tion (C_max) und die Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve (AUC) proportional zur Dosis an. Mehrere Dosen führen zu kei­ner ausgeprägten Akkumulation des Arzneimit­tels. Im Plasma liegt die relative Verfügbarkeit der S- bzw. R-Enantiomere von Le­na­li­do­mid bei et­wa 56 % bzw. 44 %.

Bei gleichzeitiger Einnahme mit ei­ner fett- und kalorienreichen Mahlzeit wird bei gesunden Freiwilligen das Ausmaß der Resorption vermindert, so dass es zu ei­ner et­wa 20 %-igen Abnahme der Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve (AUC) und ei­ner 50 %-igen Abnahme der C_max im Plasma kommt. In den für die Zulassung relevanten Hauptstudien zum multiplen Myelom und zu myelodysplastischen Syn­dro­men, in denen die Wirk­samkeit und Sicherheit von Le­na­li­do­mid nachgewiesen wurde, war das Arzneimit­tel allerdings unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen worden. Daher kann Le­na­li­do­mid unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Populationspharmakokinetische Analysen weisen darauf hin, dass die orale Absorptionsrate von Le­na­li­do­mid bei MM-, MDS- und MCL-Patienten vergleichbar ist.

Verteilung

In vitro war die Bindung von (¹⁴C)-Le­na­li­do­mid an Plas­ma­pro­tei­ne gering, mit mittleren Werten von 23 % bei Patienten mit multiplem Myelom bzw. 29 % bei gesunden Probanden.

Nach Einnahme ei­ner Tagesdosis von 25 mg tritt Le­na­li­do­mid in der menschlichen Sa­menflüs­sigkeit auf (<0,01 % der Dosis); 3 Tage nach dem Absetzen des Arzneimit­tels ist Le­na­li­do­mid in der Sa­menflüs­sigkeit von gesunden Probanden nicht mehr nachweisbar (siehe Abschnitt 4.4).

Biotransformation und Elimination

Ergebnisse von in-vitro-Metabolismus-Studien an hu­manen Zel­len am Men­schen weisen darauf hin, dass Le­na­li­do­mid nicht durch Cytochrom-P450-En­zy­me metabolisiert wird. Dies deutet darauf hin, dass metabolische Arzneimit­telwechselwirkungen bei Gabe von Le­na­li­do­mid zusammen mit Arzneimit­teln, die Cytochrom‑P450-En­zy­me hemmen, beim Men­schen unwahrscheinlich sind. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Le­na­li­do­mid keinen hemmenden Effekt auf CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A oder UGT1A1 hat. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Le­na­li­do­mid bei gleichzeitiger Anwendung mit Substraten dieser En­zy­me klinisch relevante Arzneimit­telwechselwirkungen irgendei­ner Art hervorruft.

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass es sich bei Le­na­li­do­mid nicht um ein Substrat für das hu­mane „Breast Cancer Resistance Pro­te­in“ (BCRP), die „Multidrug Resistance Pro­te­in“ (MRP)-Transporter MRP1, MRP2 und MRP3, die or­ganischen Anionentransporter (OAT) OAT1 und OAT3, das or­ganische Anionen-Transportpolypeptid 1B1 (OATP1B1), die or­ganischen Katio­nen­trans­por­ter (OCT) OCT1 und OCT2, das „Multidrug and To­xin Extrusion Pro­te­in“ (MATE) MATE1 sowie die or­ganischen Katio­nen­trans­por­ter „Novel“ (OCTN) OCTN1 und OCTN2 handelt.

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Le­na­li­do­mid keinen hemmenden Effekt auf die menschliche Gallen­säu­re-Effluxpumpe (BSEP) oder auf BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oder OCT2 hat.

Die größte Men­ge an Le­na­li­do­mid wird über den Urin ausgeschieden. Bei Personen mit normaler Nierenfunktion lag der An­teil der renalen Exkretion an der Gesamt-Clearance bei 90 %, wobei Le­na­li­do­mid zu 4 % mit den Fäzes ausgeschieden wird.

Le­na­li­do­mid wird nur zu ei­nem geringen An­teil metabolisiert, da 82 % der Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden. Hy­dro­xy-Le­na­li­do­mid und N-Ace­tyl-Le­na­li­do­mid machen 4,59 % bzw. 1,83 % der ausgeschiedenen Dosis aus. Die renale Clearance von Le­na­li­do­mid übersteigt die glomeruläre Filtrationsrate; daher wird Le­na­li­do­mid zumindest in gewissem Umfang aktiv sezerniert.

In den Dosierungen von 5 bis 25 mg/Tag beträgt die Halbwertszeit im Plasma bei gesunden Freiwilligen et­wa 3 Stunden und liegt bei Patienten mit multiplem Myelom, myelodysplastischen Syn­dro­men oder Mantelzell-Lymphom zwischen 3 und 5 Stunden.

Ältere Patienten

Zur Evaluierung der Pharmakokinetik von Le­na­li­do­mid bei älteren Patienten wurden keine spezifischen klinischen Studien durchgeführt. Populationspharmakokinetische Analysen umfassten Patienten im Alter zwischen 39 und 85 Jahren und weisen darauf hin, dass das Lebensalter keinen Einfluss auf die Clearance von Le­na­li­do­mid (Plasmaexposition) hat. Da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit an ei­ner eingeschränkten Nierenfunktion leiden, sollte die Dosis sorgfältig gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Le­na­li­do­mid wurde an Studienteilnehmern mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht-malignen Ur­sprungs untersucht. In der betreffenden Studie wurden zwei Methoden zur Klassifizierung der Nierenfunktion an­ge­wendet: die über 24 Stunden ge­mes­sene Krea­ti­nin­clearance und die nach der Cockcroft-Gault-Formel geschätzte Krea­ti­nin­clearance. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass mit abnehmender Nierenfunktion (< 50 ml/min) proportional die gesamte Le­na­li­do­mid-Clearance sinkt, was zu ei­nem Anstieg der AUC führt. Die AUC erhöhte sich bei Studienteilnehmern mit mit­tel­schwe­rer, schwerer und ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz um ungefähr das 2,5-, 4- bzw. 5‑fache verglichen mit der Grup­pe, in der Teilnehmer mit normaler Nierenfunktion und solche mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion gemeinsam vertreten waren. Die Halbwertszeit von Le­na­li­do­mid verlängerte sich von et­wa 3,5 Stunden bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance > 50 ml/min auf mehr als 9 Stunden bei Patienten mit re­du­zierter Nierenfunktion < 50 ml/min. Die orale Absorptionsrate von Le­na­li­do­mid änderte sich jedoch bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht. Die C_max war bei gesunden Probanden und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ähnlich. Bei ei­ner einzigen 4-stündigen Dialysesitzung wurden ungefähr 30 % des Arzneimit­tels aus dem Körper eliminiert. Empfohlene Dosis­an­pas­sun­gen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind in Abschnitt 4.2 beschrieben.

Eingeschränkte Le­berfunktion

Populationspharmakokinetische Analysen schlossen Patienten mit leicht eingeschränkter Le­berfunktion (N = 16, Gesamtbilirubin > 1 bis ≤ 1,5 x obere Normgrenze [ULN] oder AST > ULN) mit ein und weisen darauf hin, dass eine leicht eingeschränkte Le­berfunktion keinen Einfluss auf die Clearance von Le­na­li­do­mid (Plasmaexposition) hat. Für Patienten mit mäßig bis schwer eingeschränkter Le­berfunktion liegen keine Daten vor.

Weitere intrinsische Faktoren

Populationspharmakokinetische Analysen weisen darauf hin, dass Körpergewicht (33 ‒ 135 kg), Geschlecht, Ethnie und Art des hämatologischen Malignoms (MM, MDS oder MCL) bei erwachsenen Patienten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Le­na­li­do­mid haben.

In ei­ner Studie zur em­bryofe­talen Entwicklung an Affen wurde Le­na­li­do­mid in Dosen von 0,5 bis zu 4 mg/kg/Tag an­ge­wendet. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass Le­na­li­do­mid bei dem Nachwuchs weiblicher Affen, die den Wirkstoff während der Schwangerschaft erhalten haben, zu äußerlichen Fehlbildungen, einschließlich nicht ge­öff­netem Anus oder Fehlbildungen der oberen bzw. unteren Ex­tre­mi­tä­ten (verkrümmte, verkürzte, missgebildete, malrotierte und/oder fehlende Gliedmaßenteile, Oligo- und/oder Polydaktylie) führte.

Bei einzelnen Feten wurden außerdem diverse viszerale Ver­än­de­run­gen (Farbveränderungen, rote Herde an ver­schie­de­nen Organen, kleine farblose Raumforderung über der Atrioven­trikularklappe, verklei­nerte Gallenblase, Zwerchfellmissbildung) be­ob­ach­tet.

Le­na­li­do­mid besitzt eine potentielle aku­te Toxizität; die minimalen Letaldosen nach oraler Gabe lagen bei Nagetieren > 2.000 mg/kg/Tag. Wiederholte orale Gaben von 75, 150 und 300 mg/kg/Tag von bis zu 26 Wochen verursachte bei Ratten, besonders bei weib­li­chen Tieren, in allen 3 Dosierungen einen reversiblen therapieabhängigen Anstieg der Mineralisation des Nierenbeckens. Als Dosis, bei der keine Nebenwirkungen auftraten (no observed adverse effect level, NOAEL), wurde weni­ger als 75 mg/kg/Tag angenommen. Dies ist, basierend auf der AUC, et­wa 25-mal höher als die tägliche Exposition für den Men­schen. Die wiederholte orale Gabe von 4 und 6 mg/kg/Tag an Affen bis zu 20 Wochen verursachte Mortalität und signifikante Toxizität (ausgeprägter Gewichtsverlust, Abnahme der Zahl an Ery­thro­zy­ten, Leukozyten und Thrombozyten, multiple Organblutungen, Entzündungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts, Lymphoid- und Knochenatrophie). Wiederholte orale Gabe von 1 und 2 mg/kg/Tag an Affen bis zu 1 Jahr führte zu reversiblen Ver­än­de­run­gen der Zellularität im Knochenmark, zu ei­nem leichten Abfall des Myeloid/Erythroid-Verhältnisses und zu ei­ner Thymusatrophie. Eine leichte Suppression der Leukozytenzahl wurde bei 1 mg/kg/Tag be­ob­ach­tet, was in et­wa – basierend auf AUC-Verglei­chen – der menschlichen Dosis ent­spricht.

In-vitro- (bakterielle Mutation, hu­mane Lym­pho­zy­ten, Maus-Lymphom-Test, Transformation von Embryonalzellen des Syrischen Hams­ters) und in-vivo- (Mikronukleus-Test bei Ratten) Mutagenitätsstudien zeigten keine arzneimit­telbedingten Effekte, weder auf genetischer noch auf chromosomaler Ebene. Studien zur Karzinogenität wurden mit Le­na­li­do­mid nicht durchgeführt.

Studien zur Entwicklungstoxizität wurden vorher an Ka­nin­chen durchgeführt. In diesen Studien erhielten Ka­nin­chen orale Gaben von 3, 10 und 20 mg/kg/Tag. Dosisabhängig wurden bei 10 und 20 mg/kg/Tag fehlende mittlere Lungenlappen und bei 20 mg/kg/Tag eine Nierenverlagerung be­ob­ach­tet. Obwohl diese Effekte bei maternotoxischen Men­gen be­ob­ach­tet wurden, könnten sie ei­ner direkten Wirkung zugeschrieben werden. Bei den Feten wurden Ver­än­de­run­gen von Weichteilen und Skelett ebenfalls bei 10 und 20 mg/kg/Tag be­ob­ach­tet.

Kap­sel­in­halt

Vor­ver­kleis­ter­te Stär­ke (Mais)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Na­tri­um­stea­ryl­fu­ma­rat (Ph.Eur.)

Kapselhülle

Le­na­li­do­mid Mylan 2,5 mg Hartkapseln und Le­na­li­do­mid Mylan 20 mg Hartkapseln
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ge­la­ti­ne
In­di­go­car­min (E132)

Le­na­li­do­mid Mylan 7,5 mg Hartkapseln
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
Ei­sen(II,III)-oxid (E172)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ge­la­ti­ne

Le­na­li­do­mid Mylan 10 mg Hartkapseln
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
Ei­sen(II,III)-oxid (E172)
Ti­tan­di­oxid (E171)
In­di­go­car­min (E132)
Ge­la­ti­ne

Le­na­li­do­mid Mylan 5 mg Hartkapseln, Le­na­li­do­mid Mylan 15 mg Hartkapseln, Le­na­li­do­mid Mylan 25 mg Hartkapseln
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ge­la­ti­ne

Druck­tin­te

Schel­lack
Pro­py­len­gly­col

Le­na­li­do­mid Mylan 2,5 mg Hartkapseln, Le­na­li­do­mid Mylan 5 mg Hartkapseln, Le­na­li­do­mid Mylan 7,5 mg Hartkapseln, Le­na­li­do­mid Mylan 10 mg Hartkapseln, Le­na­li­do­mid Mylan 25 mg Hartkapseln
Ei­sen(II,III)-oxid (E172)
Ka­li­um­hy­dro­xid

Le­na­li­do­mid Mylan 15 mg Hartkapseln, Le­na­li­do­mid Mylan 20 mg Hartkapseln
Ei­sen(III)-oxid (E172)
Si­me­ti­con

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 30 °C aufbewahren.

Le­na­li­do­mid Mylan 2,5 mg Hartkapseln, Le­na­li­do­mid Mylan 7,5 mg Hartkapseln, Le­na­li­do­mid Mylan 10 mg Hartkapseln, Le­na­li­do­mid Mylan 20 mg Hartkapseln, Le­na­li­do­mid Mylan 25 mg Hartkapseln

Blisterpackungen aus PVC/PCTFE/Alu­mi­ni­umfolie mit 7 Hartkapseln

Le­na­li­do­mid Mylan 2,5 mg Hartkapseln Le­na­li­do­mid Mylan 5 mg Hartkapseln, Le­na­li­do­mid Mylan 7,5 mg Hartkapseln, Le­na­li­do­mid Mylan 10 mg Hartkapseln, Le­na­li­do­mid Mylan 15 mg Hartkapseln, Le­na­li­do­mid Mylan 20 mg Hartkapseln Le­na­li­do­mid Mylan 25 mg Hartkapseln

Perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen aus PVC/PCTFE/Alu­mi­ni­umfolie mit 7 x 1 Hartkapsel.

Blisterpackungen aus PVC/PCTFE/Alu­mi­ni­umfolie mit 21 Hartkapseln

Perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen aus PVC/PCTFE/Alu­mi­ni­umfolie mit 21 x 1 Hartkapsel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Kapseln dürfen nicht geöffnet oder zerklei­nert werden. Wenn das Le­na­li­do­mid-Pul­ver mit der Haut in Berührung kommt, ist die betroffene Hautstelle sofort gründlich mit Sei­fe und Was­ser zu reinigen. Bei Kontakt von Le­na­li­do­mid mit Schleimhäuten sind diese sofort gründlich mit Was­ser zu spülen.

Angehörige der Heilberufe und Pflegekräfte müssen bei der Handhabung der Blisterpackung oder Kapseln Einweghandschuhe tragen.
Danach sind die Handschuhe vorsichtig auszuziehen, um Hautkontakt zu vermeiden, und in ei­nem verschließbaren Plastikbeutel aus Poly­ethy­len ent­sprechend den örtlichen Vor­schriften zu entsorgen. Anschließend sind die Hände gründlich mit Was­ser und Sei­fe zu waschen. Schwangere oder Frauen, die schwanger sein könnten, dürfen die Blisterpackung oder Kapseln nicht handhaben (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist zur sicheren Beseitigung, ent­sprechend den nationalen Anforderungen, in der Apotheke zurückzugeben.