Yimmugo® 100 mg/ml, Infusionslösung

Nor­ma­les Im­mun­glo­bu­lin vom Men­schen (IVIg)

2.2 Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Ein ml enthält:
Nor­ma­les Im­mun­glo­bu­lin vom Men­schen 100 mg (Reinheit mindestens 96% IgG)

Jede Durchstechflasche mit 50 ml enthält: 5 g normales Im­mun­glo­bu­lin vom Men­schen
Jede Durchstechflasche mit 100 ml enthält: 10 g normales Im­mun­glo­bu­lin vom Men­schen
Jede Durchstechflasche mit 200 ml enthält: 20 g normales Im­mun­glo­bu­lin vom Men­schen

Verteilung der IgG Subklassen (Näherungswerte):
IgG1 62%
IgG2 32%
IgG3 4%
IgG4 1%

Der Höchstgehalt an IgA beträgt 500 Mi­kro­gramm/ml.

Hergestellt aus Plasma menschlicher Spender.

Vollständige Auflistung der sonstigen Be­stand­tei­le siehe Abschnitt 6.1.

Substitutionstherapie bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (0–18 Jahre) mit:

• Primären Immunmangelsyndromen (PID) mit eingeschränkter Antikörperpro­duktion

• Sekundärem Immunmangel (SID) bei Patienten mit schweren oder rezidivierenden Infektionen, unwirksamer antimikrobieller Be­handlung und entweder nachgewiesenem Versagen spezifischer Antikörper (PSAF)* oder ei­ner IgG-Kon­zen­tra­tion im Blut von <4 g/l

* PSAF = Nichterreichen ei­nes mindestens zweifachen Anstiegs des IgG-Antikörpertiters für Impf­stoffe mit Pneu­mo­kok­ken-Poly­sac­cha­ri­den und Poly­pep­tid-Anti­ge­nen

Immunmodulation bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (0–18 Jahre) mit:

• Primärer Immunthrombozytopenie (ITP) bei Patienten mit ei­nem hohen Blu­tungs­ri­si­ko oder vor chirurgischen Eingriffen zur Korrektur der Thrombozytenzahl

• Guillain-Barré-Syn­drom

• Kawasaki-Syn­drom (zusammen mit Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re; siehe Abschnitt 4.2)

• Chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyradikuloneu­ropathie (CIDP)

• Multifokaler mo­to­ri­scher Neu­ropathie (MMN)

Die IVIg Therapie sollte unter der Aufsicht ei­nes in der Be­handlung von Störungen des Immunsystems erfahrenen Arztes eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Dosierung und Dosisregime richten sich nach der Indikation.
Die Dosierung sollte in Abhängigkeit von der klinischen Reaktion des Patienten individuell angepasst werden. Bei ei­ner in Abhängigkeit vom Körpergewicht erfolgenden Dosierung muss die Dosierung für untergewichtige oder übergewichtige Patienten ggf. individuell angepasst werden.

Folgende Dosisregime kön­nen als Richtlinie gelten.

Substitutionstherapie bei primären Immunmangelsyndromen
Mit Hil­fe des Dosierungsschemas sollte ein IgG-Talspiegel von mindestens 6 g/l oder ein innerhalb des für das Alter der Population geltenden normalen Referenzbereichs liegender IgG-Talspiegel erreicht werden (IgG-Bestimmung vor der nächsten Infusion). Nach Beginn der Be­handlung werden 3–6 Monate benötigt, bis eine Gleichgewichtskon­zentration (Steady-state-Kon­zen­tra­tion für IgG) erreicht ist. Die empfohlene einmal verabreichte Initialdosis beträgt 0,4–0,8 g/kg, gefolgt von mindestens 0,2 g/kg alle 3–4 Wochen.

Die benötigte Dosis zur Aufrechterhaltung ei­nes IgG-Talspiegels von 6 g/l beträgt 0,2–0,8 g/kg pro Monat. Nach Erreichen der Gleichgewichtskon­zentration variiert das Dosierungsintervall von 3–4 Wochen.
IgG-Talspiegel sollten in Verbindung mit der Inzidenz von Infektionen ge­mes­sen und beurteilt werden. Um die Rate bakterieller Infektionen zu reduzieren, kann es nötig sein, die Dosis zu erhöhen und hö­he­re Talspiegel anzustreben.

Substitutionstherapie bei sekundärem Immunmangel (wie in Abschnitt 4.1 definiert)
Die empfohlene Dosis beträgt 0,2–0,4 g/kg alle 3 bis 4 Wochen.

IgG-Talspiegel sollten in Verbindung mit der Inzidenz von Infektionen ge­mes­sen und beurteilt werden. Die Dosis ist ggf. anzupassen, um einen optimalen Schutz vor Infektionen zu erreichen: Bei Patienten mit andauernder Infektion muss die Dosis erhöht werden und wenn ein Patient infektionsfrei bleibt, kann eine Reduzierung der Dosis in Betracht gezogen werden.

Immunmodulation bei:

Primärer Immunthrombozytopenie
Es gibt zwei alterna­ti­ve Be­handlungsschemata:

• 0,8–1 g/kg an Tag 1; diese Dosis kann einmal innerhalb von 3 Tagen wiederholt werden.

• 0,4 g/kg täglich an 2–5 aufeinanderfolgenden Tagen.

Die Be­handlung kann bei ei­nem Rückfall wiederholt werden.

Guillain-Barré-Syn­drom
0,4 g/kg täglich über 5 Tage (mögliche Wiederholung der Dosierung im Falle ei­nes Rückfalls).

Kawasaki-Syn­drom
2,0 g/kg sollten als Einzeldosis verabreicht werden. Patienten sollten eine be­glei­ten­de Be­handlung mit Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re erhalten.

Chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyneu­ropathie (CIDP)
Anfangsdosis: 2 g/kg verteilt auf 2–5 aufeinanderfolgende Tage.
Erhaltungsdosis: 1 g/kg verteilt über 1–2 aufeinanderfolgende Tage alle 3 Wochen.
Der Be­handlungseffekt ist nach jedem Zyklus zu beurteilen. Wenn nach 6 Monaten kein Be­handlungseffekt festzustellen ist, ist die Be­handlung abzubrechen.

Wenn die Be­handlung effektiv ist, kann nach Ermessen des Arztes und basierend auf dem Ansprechen des Patienten und dem Ansprechen auf die Erhaltungstherapie eine Langzeittherapie in Betracht gezogen werden. Die Dosierung und die Intervalle sind ggf. unter Berücksichtigung des individuellen Krankheitsverlaufs anzupassen.

Multifokaler mo­to­ri­scher Neu­ropathie (MMN)
Anfangsdosis: 2 g/kg verteilt über 2–5 aufeinanderfolgende Tage.
Erhaltungsdosis: 1 g/kg alle 2 bis 4 Wochen oder 2 g/kg alle 4 bis 8 Wochen.
Der Be­handlungseffekt ist nach jedem Zyklus zu beurteilen. Wenn nach 6 Monaten kein Be­handlungseffekt festzustellen ist, ist die Be­handlung abzubrechen.

Wenn die Be­handlung effektiv ist, kann nach Ermessen des Arztes und basierend auf dem Ansprechen des Patienten und dem Ansprechen auf die Erhaltungstherapie eine Langzeittherapie in Betracht gezogen werden. Die Dosierung und die Intervalle sind ggf. unter Berücksichtigung des individuellen Krankheitsverlaufs anzupassen.

Die Dosierungsempfehlungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Kinder und Jugendliche
Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen (0–18 Jahre) unterscheidet sich nicht von der für Erwachsene, da die Dosierung für jede Indikation in Bezug auf das Körpergewicht angegeben ist und ent­sprechend dem klinischen Ergebnis der oben genannten Er­krankungen angepasst werden muss.

Le­berfunktionsstörung
Es liegen keine Nachweise vor, die eine Dosis­an­pas­sung erforderlich machen.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Keine Dosis­an­pas­sung, sofern nicht klinisch gerechtfertigt, siehe Abschnitt 4.4.

Ältere Patienten
Keine Dosis­an­pas­sung, sofern nicht klinisch gerechtfertigt, siehe Abschnitt 4.4.

Art der Anwendung
Intravenöse Anwendung.
Yimmugo wird intravenös mit ei­ner Infusionsgeschwindigkeit von zunächst nicht mehr als 0,3 ml/kg/h über einen Zeitraum von 30 Minuten infundiert. Siehe Abschnitt 4.4. Bei Auftreten von Nebenwirkungen muss entweder die Infusionsgeschwindigkeit verringert oder die Infusion abgebrochen werden. Bei der ersten Infusion kann die Infusionsgeschwindigkeit, bei guter Verträglichkeit, allmählich auf maximal 2 ml/kg/h erhöht werden. Bei den folgenden Infusionen kann die Infusionsgeschwindigkeit, bei guter Verträglichkeit, allmählich auf maximal 6 ml/kg/h erhöht werden

Substitutionstherapie:
Bei Patienten, die die Infusionsgeschwindigkeit von 6 ml/kg/h gut vertragen haben, kann die Geschwindigkeit allmählich auf maximal 8 ml/kg/h erhöht werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff (Im­mun­glo­bu­li­ne vom Men­schen) oder einen der in Abschnitt 4.4 und in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Patienten mit selektivem IgA-Mangel, die Antikörper ge­gen IgA entwickelt haben, da die Ver­ab­rei­chung ei­nes Präparats, das IgA enthält, zu ei­ner Anaphylaxie führen kann.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Mögliche Kom­plikationen kön­nen oftmals vermieden werden, wenn sicher­ge­stellt wird, dass die Patienten

• nicht überempfindlich ge­gen normales Im­mun­glo­bu­lin vom Men­schen sind, indem das Produkt anfangs langsam (0,3 ml/kg/h ent­sprechend 0,005 ml/kg/min) verabreicht wird.

• während der gesamten Dauer der Infusion sorgfältig auf Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden. Insbesondere Patienten, welche erstmals hu­mane Im­mun­glo­bu­lin-Produkte erhalten, welche bisher mit ei­nem anderen IVIg-Präparat behandelt wurden oder welche eine längere Be­handlungspause hatten. Diese Patienten sollten während der gesamten Dauer der ersten Infusion sowie eine Stunde nach der ersten Infusion in ei­nem kontrollierten me­di­zi­ni­schen Umfeld überwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen zu erkennen und sicherzustellen, dass Notfallmaßnahmen unverzüglich eingeleitet werden kön­nen, sollte dies erforderlich sein. Alle anderen Patienten sind nach der Ver­ab­rei­chung für mindestens 20 Minuten zu beobachten.

Bei allen Patienten erfordert die IVIg‑Gabe:

• eine adäquate Hy­dratation vor Beginn der IVIg-Infusion,

• die Überwachung der Urin­aus­scheidung,

• die Überwachung des Serumkreatininspiegels,

• das Vermeiden der gleichzeitigen Gabe von Schleifendiuretika (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Auftreten ei­ner Nebenwirkung muss entweder die Infusionsgeschwindigkeit vermindert oder die Infusion abgesetzt werden. Die erforderliche Be­handlung hängt von der Art und Schwere der Nebenwirkung ab.

Infusionsbedingte Reaktion
Bestimmte Nebenwirkungen (z. B. Kopf­schmerzen, Hitzegefühl, Schüttelfrost, Myalgie, Giemen, Tachykardie, Schmerzen im unteren Rücken, Übelkeit, Hypotonie) kön­nen im Zusammenhang mit der Infusionsgeschwindigkeit stehen. Die empfohlene Infusionsgeschwindigkeit, beschrieben im Abschnitt 4.2, muss streng befolgt werden. Die Patienten müssen während der gesamten Dauer der Infusion überwacht und auf Symptome unerwünschter Wirkungen be­ob­ach­tet werden.

Nebenwirkungen kön­nen häufiger auftreten bei

• Patienten, die zum ersten Mal normales Im­mun­glo­bu­lin vom Men­schen erhalten oder, in seltenen Fällen, bei ei­nem Wechsel des normalen Im­mun­glo­bu­lin-Präparates oder nach ei­ner längeren Be­handlungspause.

• Patienten, mit ei­ner aktiven Infektion oder ei­ner zugrundeliegenden chronischen Entzündung.

Über­emp­find­lich­keit
Über­emp­find­lich­keitsreaktionen sind selten.

Anaphylaxie kann auftreten bei Patienten

• mit nicht nachweisbarem IgA, bei denen Anti-IgA-Antikörper vorliegen

• welche eine vorherige Be­handlungen mit nor­ma­lem Im­mun­glo­bu­lin vom Men­schen vertragen haben

Bei ei­nem Schock sind die aktuellen me­di­zi­ni­schen Standardmaßnahmen für eine Schockbehandlung anzuwenden.

Thromboembolie
Es gibt klinische Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der IVIg-Gabe und thromboembolischen Er­eignissen wie Myo­kard­infarkt, apoplektischer Insult, Lungenembolie und tiefen Ve­nen­throm­bo­sen. Es wird angenommen, dass bei Risikopatienten die hohe Zufuhr von Im­mun­glo­bu­li­nen zu ei­ner relativen Zunahme der Blutviskosität führt. Vorsicht ist angebracht bei der Verschreibung und Infusion von IVIg bei folgenden Personen: adipöse Patienten sowie Patienten mit vorbe­ste­henden Risikofak­toren für thrombotische Er­eignisse (wie fortgeschrittenes Alter, Hypertonie, Diabetes mellitus, bekannte Gefäßerkrankung oder thrombotische Episoden, Patienten mit erworbenen oder angeborenen thrombophilen Störungen, Patienten mit längerer körperlicher Immobilisation, Patienten mit schwerer Hypo­vo­lä­mie sowie Patienten mit Er­krankungen, welche die Viskosität des Blutes erhöhen).

IVIg-Präparate sollten bei Patienten, bei denen ein Risiko für thromboembolische Nebenwirkungen be­steht, mit der geringstmöglichen Infusionsgeschwindigkeit und –dosis verabreicht werden.

Akutes Nie­ren­ver­sa­gen
Fälle von aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen wurden bei Patienten beschrieben, die eine Therapie mit IVIg erhielten. In den meisten Fällen wurden Risikofak­toren erkannt, z.B. vorbe­ste­hende Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Hypo­vo­lä­mie, Übergewicht, nephrotoxische Begleitmedikation oder Alter über 65.

Vor und in ange­mes­senen Intervallen nach der Infusion von IVIg, sollten die Nierenparameter überprüft werden. Dies gilt insbesondere für Patienten, bei welchen von ei­nem potenziell erhöhten Risiko für die Entwicklung ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens ausgegangen wird. Bei be­ste­hendem Risiko für aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen sollten IVIg-Präparate mit der geringstmöglichen Infusionsgeschwindigkeit und –dosis verabreicht werden. Im Falle ei­ner Beeinträchtigung der Nierenfunktion sollte ein Absetzen des IVIg-Präparates erwogen werden.

Berichte über Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen und aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen wurden zwar mit der Anwendung vieler zugelassener IVIg-Präparate mit ver­schie­de­nen sonstigen Be­stand­tei­len wie Sac­cha­ro­se, Glu­co­se und Mal­to­se, in Verbindung gebracht, jedoch war der An­teil der Präparate mit Sac­cha­ro­se als Stabilisator unverhältnismäßig hoch. Bei Risikopatienten kann die Anwendung von IVIg-Präparaten ohne diese sonstigen Be­stand­tei­le erwogen werden. Yimmugo enthält keine Sac­cha­ro­se, Mal­to­se oder Glu­co­se.

Aseptisches Meningitis Syn­drom (AMS)
AMS wurde im Zusammenhang mit der Be­handlung mit IVIg berichtet.
Das Syn­drom tritt in der Regel innerhalb weni­ger Stunden bis 2 Tage nach Beginn der IVIg-Be­handlung auf. Liquoruntersuchungen sind mit ei­ner Pleozytose von bis zu mehreren tausend Zel­len pro mm³, überwiegend der granulozytären Reihe, und erhöhten Pro­te­inspiegeln bis zu mehreren Hundert mg/dl häufig positiv.
AMS kann bei ei­ner hochdosierten IVIg-Be­handlung (2 g/kg) häufiger auftreten.

Bei Patienten, die diese Anzeichen und Symptome aufweisen, sollte eine sorgfältige neurologische Untersuchung, einschließlich Liquordiagnostik, durchgeführt werden, um andere Ursachen der Meningitis auszuschließen.

Der Abbruch der IVIg-Be­handlung führte zu ei­ner Remission der AMS innerhalb weni­ger Tage ohne Folgeschäden.

Hämolytische An­ämie
IVIg-Präparate kön­nen Blutgruppenantikörper enthalten, die als Hämolysine wirken und in vivo eine Beladung der Ery­thro­zy­ten mit Im­mun­glo­bu­lin bewirken kön­nen, wodurch eine positive direkte Antiglobulin-Reaktion (Coombs-Test) und selten eine Hämolyse hervorgerufen wird. Eine hämolytische An­ämie kann sich infolge ei­ner IVIg-Therapie aufgrund ei­ner ver­mehrten Ery­thro­zy­tensequestrierung entwickeln. Mit IVIg Behandelte sollten auf klinische Anzeichen und Symptome ei­ner Hämolyse überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8.)

Neu­tro­pe­nie/Leukopenie
Nach der Be­handlung mit IVIg wurden Fälle mit ei­nem vorübergehenden Abfall der Neutrophilenzahl und/oder Episoden mit Neu­tro­pe­nie, manchmal mit schwerer Ausprägung, berichtet. Diese Symptomatik tritt in der Regel innerhalb von Stunden oder Tagen nach der Ver­ab­rei­chung von IVIg ein und bildet sich innerhalb von 7 bis 14 Tagen spontan zurück.

Transfusionsassoziierte aku­te Lungeninsuffizienz (TRALI)
Einige Meldungen weisen auf aku­te nicht kardiogene Lungenödeme, TRALI, bei mit IVIg behandelten Patienten hin. TRALI ist gekennzeichnet durch schwere Hypoxie, Dyspnoe, Tachypnoe, Zyanose, Fieber und Hypotonie. Die Symptome von TRALI entwickeln sich in der Regel während oder innerhalb von 6 Stunden nach der Transfusion, häufig innerhalb von 1-2 Stunden. Aus diesem Grund sind mit IVIg behandelte Patienten auf diese Symptome zu überwachen und die IVIg-Infusion ist beim Auftreten von pulmonalen Nebenwirkungen sofort abzubrechen. TRALI ist ein potenziell le­bens­be­droh­li­cher Zustand, der eine sofortige intensivme­di­zinische Be­handlung erfordert.

Auswirkungen auf se­rologische Untersuchungen
Nach der Ver­ab­rei­chung ei­nes Im­mun­glo­bu­lins kann es durch den vorübergehenden Anstieg der ver­schie­de­nen, passiv übertragenen Antikörper im Blut des Patienten zu falsch positiven Test­er­geb­nissen bei se­rologischen Untersuchungen kommen.
Die passive Übertragung von Antikörpern ge­gen Ery­thro­zy­ten-Anti­ge­ne, z. B. A, B und D, kann einige se­rologische Untersuchungen auf Ery­thro­zy­ten-Antikörper wie den direkten Antiglobulintest (DAT, direkter Coombs-Test) verfälschen.

Übertragbare Krankheitserreger
Standardmaßnahmen zur Verhütung von Infektionen durch die Ver­ab­rei­chung von Arzneimit­teln, die aus menschlichem Blut oder Plasma her­ge­stellt wurden, beinhalten Spenderauswahl, Testung jeder Einzelspende und jedes Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker und Einschluss effektiver Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Vi­ren. Dennoch kann die Möglichkeit der Übertragung von Erregern bei der Ver­ab­rei­chung von Arzneimit­teln, die aus menschlichem Blut oder Plasma her­ge­stellt worden sind, nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies trifft auch für bisher unbekannte oder neu auftretende Vi­ren und andere Erreger zu.

Die ergriffenen Maßnahmen werden als wirksam ge­genüber umhüllten Vi­ren wie dem Hu­ma­nen Immundefizienz-Vi­rus (HIV), dem He­pa­ti­tis‑B-Vi­rus (HBV) und dem He­pa­ti­tis‑C-Vi­rus (HCV), sowie für das nicht umhüllten He­pa­ti­tis‑A-Vi­rus (HAV) und Parvovirus B19 angesehen.

Die klinische Er­fahrung hat bestätigt, dass He­pa­ti­tis-A-Vi­ren oder Parvoviren B19 nicht durch Im­mun­glo­bu­li­ne übertragen werden, weiterhin wird angenommen, dass der Ge­halt an Antikörpern einen wichtigen Beitrag zur Vi­russicherheit leistet.

Kinder und Jugendliche
Die für Erwachsene genannten besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind auch für Kinder und Jugendliche zu beachten.

Attenuierte Lebendimpfstoffe:
Die Gabe von Im­mun­glo­bu­lin kann für eine Dauer von mindestens 6 Wochen und bis zu 3 Monaten die Wirk­samkeit von atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen wie Ma­sern-, Rö­teln-, Mumps- und Windpockenimpfstoffen beeinträchtigen. Nach der Gabe dieses Präparates ist vor der Impfung mit atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen eine Wartezeit von 3 Monaten einzuhalten. Bei Ma­sernimpfung kann diese Beeinträchtigung bis zu ei­nem Jahr fort­be­stehen. Daher sollte bei Patienten, die Ma­sernimpfstoff erhalten, der Antikörperstatus überprüft werden.

Schleifendiuretika
Vermeidung der gleichzeitigen Gabe von Schleifendiuretika.

Kinder und Jugendliche
Es wird davon ausgegangen, dass die für Erwachsene genannten Wechselwirkungen auch bei Kindern und Jugendlichen auftreten kön­nen.

Schwangerschaft
Die Unbedenklichkeit dieses Arzneimit­tels bei der Anwendung während der Schwangerschaft wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht, daher sollte es bei Schwangeren nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden. IVIg-Präparate sind nachweislich plazentagängig, ver­mehrt im dritten Trimenon. Die lange klinische Er­fahrung mit Im­mun­glo­bu­li­nen lässt erkennen, dass keine schädlichen Auswirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft, den Fötus oder das Neugeborene zu erwarten sind.

Stillzeit
Die Unbedenklichkeit dieses Arzneimit­tels bei der Anwendung während der Schwangerschaft wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht, daher sollte es bei stillenden Müttern nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Im­mun­glo­bu­li­ne gehen in die Muttermilch über. Es werden keine negativen Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Säuglinge erwartet.

Fertilität
Die klinische Er­fahrung mit Im­mun­glo­bu­li­nen lässt keine schädlichen Wirkungen auf die Fertilität erwarten.

Yimmugo hat einen geringfügigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit Maschinen zu bedienen. Patienten, bei welchen während der Be­handlung Nebenwirkungen auftreten, sollten warten, bis diese abgeklungen sind, bevor sie sich ans Steuer ei­nes Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Durch normale Im­mun­glo­bu­li­ne vom Men­schen verursachte Nebenwirkungen (Anordnung nach abnehmender Häufigkeit) umfassen (siehe auch Abschnitt 4.4):

• Schüttelfrost, Kopf­schmerzen, Schwindelgefühl, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Ar­thral­gie, Hypotonie und moderate Schmerzen im unteren Rücken

• reversible hämolytische Reaktionen; insbesondere bei Patienten mit den Blutgruppen A, B und AB und (in seltenen Fällen) hämolytische An­ämie mit Transfusionspflicht

• (in seltenen Fällen) plötzlicher Blutdruckabfall und in Einzelfällen ana­phy­laktischer Schock, selbst wenn die Patienten bei vorheriger Anwendung keine Über­emp­find­lich­keit gezeigt haben

• (in seltenen Fällen) vorübergehende Hautreaktionen (einschließlich kutanem Lupus erythematodes – Häufigkeit unbekannt)

• (in sehr seltenen Fällen) thromboembolische Reaktionen wie zum Beispiel Myo­kard­infarkt, Schlaganfall, Lungenembolie, tiefe Ve­nen­throm­bo­sen

• Fälle reversibler aseptischer Meningitis

• Fälle ei­nes Anstiegs des Serum-Krea­tininspiegels und/oder aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen

• Fälle transfusionsassoziierter aku­ter Lungeninsuffizienz (TRALI)

Informationen zur Sicherheit hinsichtlich übertragbarer Krankheitserreger: siehe Abschnitt 4.4.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die nachfolgende tabellarische Zusammenfassung ent­spricht der MedDRA-Systemor­ganklassifizierung (SOC und bevorzugter Begriff).
Die Häufigkeiten wurden gemäß der folgenden Konvention bestimmt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); ge­le­gentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Häufigkeit von unerwünschten Arzneimit­telwirkungen (UAW) in klinischen Studien mit Yimmugo, Indikationen PID und ITP (Die Häufigkeiten wurden pro behandelte Patienten (n=101) bzw. pro verabreichte Infusionen (n=1038) berechnet.)

Die für Yimmugo berichteten Nebenwirkungen ent­sprechen dem erwarteten Profil für normale Im­mun­glo­bu­li­ne vom Men­schen.

Kinder und Jugendliche
Es wird davon ausgegangen, dass die bei Kindern und Jugendlichen auftretenden Nebenwirkungen hinsichtlich Häufigkeit, Art und Schweregrad den bei Erwachsenen be­ob­ach­teten Nebenwirkungen ent­sprechen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung anzuzeigen über:

Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51-59
63225 Langen
Tel.: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

Eine Überdosis kann zu ei­ner Flüs­sig­keitsüberlastung und Hyperviskosität führen, insbesondere bei Risikopatienten wie Kindern, älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Herz- oder Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsera und Im­mun­glo­bu­li­ne: Im­mun­glo­bu­li­ne, Im­mun­glo­bu­li­ne, normal hu­man, zur in­tra­va­sa­len Anwendung, ATC-Code: J06BA02
Nor­ma­les Im­mun­glo­bu­lin vom Men­schen enthält haupt­säch­lich Im­mun­glo­bu­lin G (IgG) mit ei­nem breiten Spektrum von Antikörpern ge­gen infektiöse Erreger.

Nor­ma­les Im­mun­glo­bu­lin vom Men­schen enthält die IgG-Antikörper, welche in der normalen Bevölkerung vorkommen. Es wird gewöhnlich aus gepooltem Plasma von mindestens 1000 Spendern her­ge­stellt. Seine IgG-Subklassenverteilung ent­spricht nahezu der des na­ti­ven hu­manen Plasmas. Ausreichende Dosen von diesem Arzneimit­tel kön­nen bei nied­rigen Im­mun­glo­bu­lin G-Plasmaspiegeln Normalwerte wiederherstellen.
Der Wirkungsmechanismus bei anderen Anwendungsgebieten als der Substitutionstherapie ist noch nicht vollständig aufgeklärt, schließt jedoch immunmodulatorische Wirkungen ein.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

PID
In ei­ner offenen, prospektiven, multizentrischen, multinationalen klinischen Prüfung wurden die klinische Wirk­samkeit, die Sicherheit und die pharmakokinetischen Eigenschaften von Yimmugo als Substitutionstherapie bei Patienten mit PID an 67 Patienten (darunter 12 Kinder und 6 Jugendliche) untersucht. Die Patienten erhielten alle 3 oder 4 Wochen eine Dosis zwischen 200 mg und 800 mg pro kg Körpergewicht (KG) über einen Be­handlungszeitraum von et­wa 12 Monaten. Die Anfangsdosis und das Dosierungsintervall stimmten mit der vor der Studie erhaltenen IVIg-Be­handlung des Patienten überein. Der primäre Endpunkt war die Anzahl schwerer bakterieller Infektionen (SBI) pro Patient und Jahr. Zu den sekundären Endpunkten gehörten das Auftreten von Infektionen jeglicher Art oder Schwere, die Zeit bis zum Abklingen der Infektionen, die Verwendung von Antibiotika, die Anzahl der versäumten Arbeits-/Schultage, die Anzahl und Tage der Krankenhausaufenthalte und die Anzahl der Fieberschübe. Bei ei­nem erwachsenen Patienten trat ein Er­eignis auf, das als aku­te schwere bakterielle Infektion eingestuft wurde, was zu ei­ner unbereinigten SBI-Rate von 0,01 pro Patientenjahr führte. Die sekundären Endpunkte unterstützten die Wirk­samkeit bei Patienten mit PID in allen bewerteten Altersgruppen. Die mittleren und medianen Gesamt-IgG-Talspiegel blieben während der gesamten Studie in beiden Be­handlungsgruppen nahezu konstant und blieben deutlich über dem angestrebten minimalen Talspiegel von 5–6 g/l.

Während der Studie wurde kein tödliches unerwünschtes Er­eignis be­ob­ach­tet. Zwei schwerwiegende Nebenwirkungen traten unter der Be­handlung mit Yimmugo bei erwachsenen Patienten auf (ana­phy­laktische Reaktion, Verschlechterung der Neu­tro­pe­nie). Die häufigsten infusionsbedingten unerwünschten Er­eignisse waren Kopf­schmerzen (13,4 %) und Müdigkeit (4,5 %). Es gab keine nicht-infusionsbedingten Nebenwirkungen.

ITP
In ei­ner offenen, prospektiven, ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, multinationalen klinischen Prüfung wurde die Wirk­samkeit und Sicherheit von Yimmugo an 34 erwachsenen Patienten mit ITP untersucht. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten Yimmugo in ei­ner Gesamtdosis von 2 g/kg KG, verabreicht entweder als zwei Tagesdosen von 1 g/kg KG an 2 aufeinanderfolgenden Tagen oder eine Tagesdosis von 0,4 g/kg KG an 5 aufeinanderfolgenden Tagen (d.h. eine Gesamtdosis von 2 g/kg KG pro Be­handlungszyklus). 18 der 34 Patienten (52,9 %) erreichten ein Ansprechen, definiert als Thrombozytenzahl ≥ 30 × 10⁹/l und mindestens ei­ner Verdopplung der Ausgangszahl, bestätigt an mindestens zwei ver­schie­de­nen Zeitpunkten im Abstand von mindestens 7 Tagen, sowie das Fehlen von Blutungen. 18 der 19 Patienten mit Thrombozytenwerten < 20 × 10⁹/l zu Studienbeginn erreichten innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Infusion einen Anstieg der Thrombozytenzahl auf mindestens 50 × 10⁹/l. Dies ent­spricht ei­ner Ansprechrate von 94,7 %. Zusätzlich wurden die maximale Thrombozytenzahl, die Zeit bis zum Erreichen ei­ner Thrombozytenzahl von mindestens 30 x 10⁹/l, die Dauer dieser Reaktion (d.h. die Anzahl der Tage, an denen die Thrombozytenzahl über 30 x 10⁹/l blieb) und der Rückgang von Blutungen bei Patienten, die zu Studienbeginn Blutungen aufwiesen, be­ob­ach­tet. Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen der 2-tägigen und 5-tägigen Be­handlungsgruppe. Nach der Ver­ab­rei­chung von Yimmugo zeigte die mittlere Thrombozytenzahl im Verlauf ein für die Be­handlung mit IVIg typisches Muster (d.h. einen kontinuierlichen Anstieg des Ausgangswertes bis Tag 8, gefolgt von dessen Rückgang).
Während der Studie traten keine tödlichen und keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf. Die häufigsten nicht schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Kopf­schmerzen und (intravaskuläre) Hämolyse; beide mit ei­ner Häufigkeit von 14,7 %, was je­weils 5 Patienten ent­spricht. Die häufigste infusionsbedingte Nebenwirkung war Kopf­schmerzen (14,7 % aller Patienten). Nicht infusionsbedingte Nebenwirkungen traten bei 14,7 % der Patienten auf: Hämolyse (8,8 %), intravaskuläre Hämolyse (2,9 %) und positiver Coombs-Test (2,9 %).

Kinder und Jugendliche
Das Nutzen-Risiko-Profil von Yimmugo bei Patienten mit PID war in allen untersuchten Altersgruppen positiv.

Resorption
Nor­ma­les Im­mun­glo­bu­lin vom Men­schen ist in der Blutbahn des Empfängers nach intravenöser Ver­ab­rei­chung unmit­telbar und vollständig bioverfügbar.

Verteilung
Es wird zwischen dem Plasma und der extravaskulären Flüs­sig­keit relativ rasch verteilt. Nach et­wa 3–5 Tagen ist das Gleichgewicht zwischen intra- und extravaskulären Kompartiment erreicht.

Elimination
Diese Halbwertzeit kann von Patient zu Patient variieren. Die pharmakokinetischen Parameter von Yimmugo wurden in ei­ner klinischen Prüfung an 55 PID Patienten bestimmt. In dieser Studie betrug die mittlere Halbwertszeit 24,2-31,1 Tage, abhängig vom Be­handlungsplan (siehe Tabelle unten).

IgG und IgG-Kom­plexe werden in den Zel­len des retikuloendothelialen Systems abgebaut.

Pharmakokinetische Parameter von Yimmugo in PID Patienten

*Für t_max ist der Median (Mi­ni­mum – Maximum) angegeben.
Abkürzungen: AUC_tau = Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve berechnet vom Beginn bis zum Ende des Dosierungsintervalls; C_max = maximale Se­rum­kon­zen­tra­tion; CV = Variationskoeffizient; gMW = geometrischer Mittelwert; n = Anzahl der Patienten mit Daten; N/D = nicht bestimmt; Q3W = 3 Wochen (Be­handlungsplan); Q4W = 4 Wochen (Be­handlungsplan); SD = Standardabweichung; t_1/2 = ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit; t_max = Zeit bis zur maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tion

Kinder und Jugendliche
Es wurde kein Unterschied in den pharmakokinetischen Parametern zwischen erwachsenen und kindlichen Studienpatienten mit PID be­ob­ach­tet.

Im­mun­glo­bu­li­ne sind normale Be­stand­tei­le des menschlichen Körpers.

Studien zur chronischen Toxizität und zur em­bryo-fötalen Toxizität sind aufgrund der Induktion von und Interferenz mit Antikörpern nicht durchführbar. Wirkungen des Produkts auf das Immunsystem von Neugeborenen wurden nicht untersucht.

Klinischen Er­fahrungen haben keine Hinweise auf tumorigene oder mutagene Effekte geliefert. Experimentelle Untersuchungen am Tier, besonders bei heterologen Spezies, werden daher nicht für notwendig erachtet.
An Ratten wurde eine Studie zur Toxizität bei einmaliger Ver­ab­rei­chung einschließlich sicherheitspharmakologischer Endpunkte durchgeführt. Unter den Bedingungen dieser Studie war die einmalige intravenöse Infusion von Yimmugo nicht mit Nebenwirkungen verbunden.

Gly­cin, Poly­sor­bat 80, Was­ser für In­jektionszwe­cke.

In Ermangelung von Kompatibilitätsstudien darf dieses Arzneimit­tel weder mit anderen Arzneimit­teln noch mit anderen IVIg-Produkten gemischt werden.

30 Monate

Während der Haltbarkeitsdauer kann das Produkt einmal für maximal 6 Monate bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) aufbewahrt werden. Sobald das Arzneimit­tel aus dem Kühlschrank entnommen wurde, darf es nicht wieder in den Kühlschrank zurückgestellt werden. Bitte vermerken Sie den Beginn der Lagerung bei Raumtemperatur auf dem Umkarton.

Das Arzneimit­tel sollte nach dem ersten Öffnen sofort verwendet werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen des Arzneimit­tels bei Raumtemperatur, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflaschen aus farblosem Glas (Typ-II-Glas) mit ei­nem Bro­mobu­tyl-Gum­mistopfen verschlossen und mit ei­ner Alu­mi­ni­um-Kunststoff Flip-Off-Kappe versiegelt.

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 50 ml, 100 ml oder 200 ml Lö­sung.
Packung mit 3 Durchstechflaschen mit 100 ml oder 200 ml Lö­sung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Das Arzneimit­tel sollte vor der Anwendung auf Raum- oder Körpertemperatur erwärmt werden.

Die Lö­sung muss klar oder leicht opaleszent und farblos bis schwach gelb sein. Trübe Lö­sungen oder solche mit Bodensatz dürfen nicht verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.