Tibsovo® 250 mg Filmtabletten

Tibsovo in Kombination mit Aza­ci­ti­din wird an­ge­wendet zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter aku­ter myeloischer Leukämie (AML) mit ei­ner Isocitrat-Dehy­dro­genase-1 (IDH1)-R132-Mutation, die für eine Standard-Induktionschemotherapie nicht geeignet sind (siehe Abschnitt 5.1).

Tibsovo als Mo­notherapie wird an­ge­wendet zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Chol­an­giokarzinom mit ei­ner IDH1-R132-Mutation, die zuvor bereits mit mindestens ei­ner systemischen Therapie behandelt worden sind (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­handlung soll unter Aufsicht von Ärzten eingeleitet werden, die Er­fahrung in der Anwendung von Arzneimit­teln ge­gen Krebs haben.

Vor der Einnahme von Tibsovo muss bei den Patienten eine IDH1-R132-Mutation durch einen geeigneten dia­gnos­tisch­en Test nachgewiesen werden.

Dosierung

Akute myeloische Leukämie
Die empfohlene Dosis beträgt 500 mg Ivosidenib (2 x 250 mg Ta­blet­ten), die einmal täglich oral eingenommen werden.
Die Be­handlung mit Ivosidenib sollte am Tag 1 des ersten Zyklus begonnen werden, in Kombination mit Aza­ci­ti­din in ei­ner Dosierung von 75 mg/m² Körperoberfläche, intravenös oder subkutan, einmal täglich an den Tagen 1-7 ei­nes jeden 28-Tage-Zyklus. Der erste Be­handlungszyklus mit Aza­ci­ti­din sollte mit 100 % der Dosis durchgeführt werden. Es wird empfohlen, dass die Patienten mindestens sechs Zyklen lang behandelt werden.
Die Dosierung und die Art der Ver­ab­rei­chung von Aza­ci­ti­din entnehmen Sie bitte der vollständigen Produktinformation für Aza­ci­ti­din.

Die Be­handlung sollte bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis die Be­handlung vom Patienten nicht mehr vertragen wird, fortgesetzt werden.

Chol­an­giokarzinom
Die empfohlene Dosis beträgt 500 mg Ivosidenib (2 x 250 mg Ta­blet­ten), die einmal täglich oral eingenommen werden.

Die Be­handlung sollte fortgesetzt werden bis zum Fortschreiten der Er­krankung oder bis die Be­handlung vom Patienten nicht mehr vertragen wird.

Verpasste oder verspätete Einnahme

Wenn eine Dosis ausgelassen oder nicht zur üblichen Zeit eingenommen wurde, sollen die Ta­blet­ten so bald wie möglich innerhalb von 12 Stunden nach der verpassten Dosis eingenommen werden. Zwei Dosen dürfen nicht innerhalb von 12 Stunden eingenommen werden. Die Ta­blet­ten sollen am folgenden Tag wie gewohnt eingenommen werden.

Wenn eine Dosis erbrochen wird, sollen keine Ta­blet­ten als Ersatz eingenommen werden. Die Ta­blet­ten sollen am folgenden Tag wie gewohnt eingenommen werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor Ver­ab­rei­chung und Überwachung

Vor Beginn der Be­handlung muss ein Elek­tro­kar­dio­gramm (EKG) erstellt werden. Das herzfrequenzkorrigierte QT-Intervall (QTc-Intervall) soll vor Beginn der Be­handlung weni­ger als 450 Millisekunden (ms) betragen. Bei ei­nem anormalen QT-Intervall soll der Arzt das Nutzen-Risiko-Verhältnis ei­nes Be­handlungsbeginns mit Ivosidenib gründlich abwägen. Liegt die QTc-Intervall-Verlängerung zwischen 480 ms und 500 ms, soll die Be­handlung mit Ivosidenib nur ausnahmsweise erfolgen und nur unter engmaschiger Überwachung stattfinden.

Vor Be­handlungsbeginn sowie danach mindestens einmal wöchentlich während der ersten 3 Wochen der Therapie muss ein EKG erstellt werden. Anschließend muss dies monatlich erfolgen, sofern das QTc-Intervall bei ≤ 480 ms bleibt. QTc-Intervall-Anomalien sollen umgehend behandelt werden (siehe Tabelle 1 und Abschnitt 4.4). Sofern klinisch angezeigt, soll im Falle ei­ner suggestiven Symptomatik ein EKG erstellt werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Arzneimit­teln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, sowie die gleichzeitige Einnahme von moderaten oder starken CYP3A4-In­hi­bi­toren kann das Risiko ei­ner QTc-Intervall-Verlängerung erhöhen und soll während der Be­handlung mit Tibsovo nach Möglichkeit vermieden werden. Wenn die Anwendung ei­ner geeigneten Alterna­ti­ve nicht möglich ist, soll Tibsovo bei diesen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet und eine engmaschige Kontrolle auf eine QTc-Intervall-Verlängerung durchgeführt werden. Vor ei­ner gleichzeitigen Anwendung soll ein EKG erstellt werden, eine wöchentliche Überwachung soll über mindestens 3 Wochen erfolgen und danach, wenn es klinisch angezeigt ist (siehe unten und Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.8).

Das komplette Blutbild und die Blutchemie sollen vor Beginn der Be­handlung mit Tibsovo, mindestens einmal wöchentlich während des ersten Therapiemonats, einmal alle zwei Wochen während des zweiten Therapiemonats und, sofern klinisch angezeigt, bei jedem Arztbesuch während der gesamten Therapiedauer untersucht werden.

Dosis­an­pas­sung bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von moderaten oder starken CYP3A4- In­hi­bi­toren

Wenn die Anwendung von moderaten oder starken CYP3A4-In­hi­bi­toren nicht vermieden werden kann, soll die empfohlene Dosis von Ivosidenib auf einmal täglich 250 mg (1 x 250 mg Ta­blet­te) re­du­ziert werden. Wenn der moderate oder starke CYP3A4-In­hi­bi­tor abgesetzt wird, soll die Dosis von Ivosidenib nach mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-In­hi­bi­tors auf 500 mg erhöht werden (siehe oben und Abschnitte 4.4 und 4.5).

Dosis­an­pas­sun­gen und Empfehlungen zum Umgang mit Nebenwirkungen
Tabelle 1 - Empfohlene Dosis­an­pas­sun­gen bei Nebenwirkungen

Grad 1 ist leicht, Grad 2 ist moderat, Grad 3 ist schwer und Grad 4 ist lebensbedrohlich.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2). Für Patienten im Alter von 85 Jahren oder älter liegen keine Daten vor.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei Patienten mit leichter (eGFR ≥ 60 bis ˂ 90 ml/min/1,73 m²) oder mä­ßi­ger (eGFR ≥ 30 bis ˂ 60 ml/min/1,73 m²) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Eine empfohlene Dosis für Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR ˂ 30 ml/min/1,73 m²) wurde nicht ermit­telt. Tibsovo muss daher bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Le­berfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Eine empfohlene Dosis für Patienten mit mä­ßi­ger bzw. schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B und C) wurde nicht ermit­telt. Tibsovo muss daher bei Patienten mit mä­ßi­ger bzw. schwerer Le­berfunktionsstörung mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Tibsovo bei Kindern und Jugendlichen ˂ 18 Jahren ist bisher nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Tibsovo ist zur oralen Anwendung bestimmt.

Die Ta­blet­ten werden einmal täglich et­wa zur glei­chen Zeit eingenommen. Die Patienten sollten 2 Stunden vor und bis 1 Stunde nach der Einnahme der Ta­blet­ten nichts essen (siehe Abschnitt 5.2). Die Ta­blet­ten sollen im Ganzen mit Was­ser geschluckt werden.

Die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, Gra­pe­fruit und Gra­pe­fruitsaft während der Be­handlung zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5). Ferner sollen sie darauf aufmerksam gemacht werden, das im Ta­blet­tenbehältnis enthaltene Si­li­cagel-Trockenmit­tel nicht zu schlucken (siehe Abschnitt 6.5).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Induktoren oder Da­bi­ga­tran (siehe Abschnitt 4.5).

Angeborenes Long-QT-Syn­drom.

Plötzlicher Tod oder polymorphe ven­trikuläre Arrhythmie in der Familienanamnese.

QT/QTc-Intervall > 500 ms, unabhängig von der Korrekturmethode (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Differenzierungssyndrom bei Patienten mit aku­ter myeloischer Leukämie

Unter der Be­handlung mit Ivosidenib wurden Fälle des Differenzierungssyndroms berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn unbehandelt, kann dies lebensbedrohlich oder tödlich sein (siehe unten und Abschnitt 4.2). Das Differenzierungssyndrom geht mit ei­ner schnellen Proliferation und Differenzierung von mye­lo­isch­en Zel­len einher. Zu den Symptomen gehören: nichtinfektiöse Leukozytose, peripheres Ödem, Pyrexie, Dyspnoe, Pleuraerguss, Hypotonie, Hypoxie, Lungenödem, Pneumonie, Pe­ri­kard­er­guss, Haut­aus­schlag, Hyperhydratation, Tumorlysesyndrom und ein erhöhter Krea­tininwert.
Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome des Differenzierungssyndroms informiert und darauf hingewiesen werden, dass sie sich bei Auftreten dieser Symptome unverzüglich an ihren Arzt wenden müssen und dass sie die Patientenkarte zur sicheren Anwendung stets bei sich tragen müssen.

Bei Verdacht auf ein Differenzierungssyndrom sind bis zum Abklingen der Symptome und für mindestens 3 Tage systemische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de zu verabreichen und eine hämodynamische Überwachung einzuleiten.

Wenn eine Leukozytose be­ob­ach­tet wird, ist eine Be­handlung mit Hy­dro­xy­car­ba­mid gemäß den Be­handlungsstandards/ Leitlinien und, sofern klinisch angezeigt, eine Leukapherese einzuleiten (siehe Abschnitt 4.5).

Kor­ti­ko­ste­ro­i­de und Hy­dro­xy­car­ba­mid sind erst nach Abklingen der Symptome auszuschleichen. Die Symptome des Differenzierungssyndroms kön­nen bei vorzeitigem Absetzen der Kor­ti­ko­ste­roid- und/oder Hy­dro­xy­car­ba­mid-Be­handlung erneut auftreten. Wenn schwere Symptome nach Beginn der systemischen Kor­ti­ko­ste­roid-Gabe mehr als 48 Stunden anhalten, ist die Be­handlung mit Tibsovo zu unterbrechen. Die Be­handlung kann mit einmal täglich 500 mg Ivosidenib wieder aufgenommen werden, wenn die Symptome mäßig sind oder sich verringern und sich der klinische Zustand des Patienten gebessert hat.

QTc-Intervall-Verlängerung

Unter der Be­handlung mit Ivosidenib wurde eine Verlängerung des QTc-Intervalls berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Ein EKG muss vor Beginn der Be­handlung, mindestens einmal wöchentlich während der ersten 3 Therapiewochen und danach, wenn das QTc-Intervall ≤ 480 ms bleibt, monatlich durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2). Alle Anomalien sollen umgehend behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2). Sofern klinisch angezeigt, soll im Falle ei­ner suggestiven Symptomatik ein EKG durchgeführt werden. Bei schwerem Erbrechen und/oder Durchfall muss eine Bewertung der Se­rum­elek­tro­lytanomalien, insbesondere der Hypokaliämie und des Ma­gne­si­ums, durchgeführt werden.

Die Patienten sind über das Risiko ei­ner QT-Verlängerung und die damit verbundenen Anzeichen und Symptome (Herzklopfen, Schwindel, Synkope oder sogar Herzstillstand) zu informieren und darauf hinzuweisen, dass sie sich bei Auftreten dieser Symptome unverzüglich an ihren Arzt wenden müssen.

Die gleichzeitige Gabe von QTc-Intervall-verlängernden Arzneimit­teln sowie von moderaten oder starken CYP3A4-In­hi­bi­toren kann das Risiko ei­ner QTc-Intervall-Verlängerung erhöhen und soll während der Be­handlung mit Tibsovo nach Möglichkeit vermieden werden. Wenn die Anwendung ei­ner geeigneten Alterna­ti­ve nicht möglich ist, ist Tibsovo bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden und eine engmaschige Kontrolle auf eine QTc-Intervall-Verlängerung durchzuführen. Vor ei­ner gleichzeitigen Anwendung soll ein EKG durchgeführt werden, für mindestens 3 Wochen soll eine wöchentliche Überwachung stattfinden und danach je nach klinischer Indikation. Die empfohlene Dosis von Ivosidenib soll auf einmal täglich 250 mg re­du­ziert werden, wenn die Anwendung von moderaten oder starken CYP3A4-In­hi­bi­toren nicht vermieden werden kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Wenn die Gabe von Fu­ro­se­mid (ein OAT3-Substrat) klinisch indiziert ist, um Anzeichen/Symptome des Differenzierungssyndroms zu behandeln, sind die Patienten engmaschig auf Elek­tro­lyt­stö­run­gen und auf eine QTc-Intervall-Verlängerung zu überwachen.

Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz oder Elek­tro­lyt­ano­ma­lien sind während der Be­handlung mit Ivosidenib engmaschig unter Durchführung regelmä­ßi­ger EKG- und Elek­tro­lyt-Kontrollen zu überwachen.

Tibsovo ist dauerhaft abzusetzen, wenn bei Patienten eine QTc-Intervall-Verlängerung mit Anzeichen oder Symptomen ei­ner le­bens­be­droh­li­ch­en Arrhythmie auftritt (siehe Abschnitt 4.2).

Ivosidenib sollte bei Patienten mit Al­bu­minwerten unterhalb des Normbereichs oder bei untergewichtigen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ivosidenib wurde bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR ˂ 30 ml/min/1,73 m²) nicht ermit­telt. Tibsovo soll bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung mit Vorsicht an­ge­wendet werden und diese Patientengruppe ist engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Le­berfunktionsstörung

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ivosidenib wurde bei Patienten mit mä­ßi­ger bzw. schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B und C) nicht ermit­telt. Tibsovo soll bei Patienten mit mä­ßi­ger bzw. schwerer Le­berfunktionsstörung mit Vorsicht an­ge­wendet werden und diese Patientengruppe ist engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Tibsovo soll bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

CYP3A4-Substrate

Ivosidenib induziert CYP3A4 und kann daher die systemische Exposition ge­genüber CYP3A4-Substraten verringern.
Wenn die Anwendung von Itra­cona­zol oder Ke­to­con­azol nicht vermieden werden kann, sollen die Patienten hinsichtlich des Verlusts der antimykotischen Wirk­samkeit dieser Arzneimit­tel überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Verhütung

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollen vor Beginn der Be­handlung mit Tibsovo einen Schwangerschaftstest durchführen und eine Schwangerschaft während der Therapie vermeiden (siehe Abschnitt 4.6).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter und Männer mit Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter sollen während der Be­handlung mit Tibsovo und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Ivosidenib kann die systemische Kon­zen­tra­tion von hormonellen Verhütungsmit­teln vermindern, weshalb die gleichzeitige Anwendung ei­ner Barriere-Methode zur Empfängnisverhütung empfohlen wird (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

Lac­to­seintoleranz

Tibsovo enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollen Tibsovo nicht einnehmen.

Na­tri­umgehalt

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h. es ist nahezu "natri­umfrei".

Auswirkungen anderer Arzneimit­tel auf Ivosidenib

Starke CYP3A4-Induktoren

Ivosidenib ist ein CYP3A4-Substrat. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin, Rifampicin, Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum)) wird voraussichtlich die Plasmakon­zentration von Ivosidenib verringern und ist während der Be­handlung mit Tibsovo kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Klinische Studien zur Bewertung der Pharmakokinetik von Ivosidenib in Gegenwart ei­nes CYP3A4-Induktors wurden nicht durchgeführt.

Moderate oder starke CYP3A4-In­hi­bi­toren

Bei gesunden Probanden erhöhte die Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis von 250 mg Ivosidenib und 200 mg Itra­cona­zol einmal täglich über 18 Tage die AUC von Ivosidenib um 169 % (90 % CI: 145; 195), ohne dass sich die C_max veränderte. Die gleichzeitige Anwendung mit moderaten oder starken CYP3A4-In­hi­bi­toren erhöht die Plasmakon­zentration von Ivosidenib. Dies kann das Risiko ei­ner QTc-Intervall-Verlängerung erhöhen. Daher sollen während der Be­handlung mit Tibsovo, wann immer möglich, geeignete Alterna­ti­ven, die keine moderaten oder starken CYP3A4-In­hi­bi­toren sind, in Betracht gezogen werden. Wenn die Anwendung ei­ner geeigneten Alterna­ti­ve nicht möglich ist, sollen die Patienten mit Vorsicht behandelt und engmaschig hinsichtlich ei­ner QTc-Intervall-Verlängerung überwacht werden. Wenn die Verwendung von moderaten oder starken CYP3A4-In­hi­bi­toren nicht vermieden werden kann, soll die empfohlene Dosis von Ivosidenib auf 250 mg einmal täglich re­du­ziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

• Moderate CYP3A4-In­hi­bi­toren sind u.a.: Apre­pi­tant, Ci­clo­spo­rin, Dil­tia­zem, Ery­thro­my­cin, Flu­cona­zol, Gra­pe­fruit und Gra­pe­fruitsaft, Isavuconazol, Ve­ra­pa­mil.

• Starke CYP3A4-In­hi­bi­toren sind u.a.: Clari­thro­mycin, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Po­sa­co­na­zol, Ri­to­na­vir, Vo­ri­co­na­zol.

Arzneimit­tel, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern

Die gleichzeitige Gabe von Arzneimit­teln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern (z. B. Anti‑Arrhythmika, Fluorchinolone, 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten, Triazol-Antimykotika), kann das Risiko ei­ner QTc-Intervall-Verlängerung erhöhen und soll während der Be­handlung mit Tibsovo nach Möglichkeit vermieden werden. Wenn die Anwendung ei­ner geeigneten Alterna­ti­ve nicht möglich ist, sollen die Patienten mit Vorsicht behandelt und engmaschig hinsichtlich ei­ner QTc-Intervall-Verlängerung überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Auswirkungen von Ivosidenib auf andere Arzneimit­tel

Wechselwirkungen mit Transportern

Ivosidenib hemmt P-gp und hat das Potenzial, P-gp zu induzieren. Daher kann es die systemische Exposition ge­genüber Wirk­stof­fen, die überwiegend durch P-gp transportiert werden (z. B. Da­bi­ga­tran), verändern. Die gleichzeitige Anwendung von Da­bi­ga­tran ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ivosidenib hemmt OAT3, das or­ganische Anionen-transportierende Poly­pep­tid 1B1 (OATP1B1) und das or­ganische Anionen-transportierende Poly­pep­tid 1B3 (OATP1B3). Daher kann es die systemische Exposition ge­genüber OAT3 oder OATP1B1/1B3-Substraten erhöhen. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von OAT3-Substraten (z. B. Ben­zyl­pe­ni­cil­lin, Fu­ro­se­mid) oder sensitiven OATP1B1/1B3-Substraten (z. B. Ator­va­sta­tin, Pra­va­sta­tin, Ro­su­va­sta­tin) soll während der Be­handlung mit Tibsovo nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt 5.2). Patienten sollen mit Vorsicht behandelt werden, wenn die Verwendung ei­ner geeigneten Alterna­ti­ve nicht möglich ist. Wenn die Gabe von Fu­ro­se­mid klinisch indiziert ist, um Anzeichen/Symptome ei­nes Differenzierungssyndroms zu behandeln, sind die Patienten engmaschig auf Elek­tro­lyt­stö­run­gen und hinsichtlich ei­ner QTc-Intervall-Verlängerung zu überwachen.

En­zym­in­duk­tion

Cytochrom P450 (CYP)-En­zy­me
Ivosidenib induziert CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und kann CYP2C19 induzieren. Daher kann es die systemische Exposition ge­genüber Substraten dieser En­zy­me verringern. Geeignete Alterna­ti­ven, die keine CYP3A4-, CYP2B6-, CYP2C8- oder CYP2C9-Substrate mit ei­ner geringen therapeutischen Breite oder CYP2C19-Substrate sind, sollten während der Be­handlung mit Tibsovo in Betracht gezogen werden. Die Patienten sind hinsichtlich ei­nes Verlusts der Substrateffizienz zu überwachen, wenn die Anwendung solcher Arzneimit­tel nicht vermieden werden kann (siehe Abschnitt 5.2).

• Zu den CYP3A4-Substraten mit ei­ner geringen therapeutischen Breite gehören u.a.: Al­fen­ta­nil, Ci­clo­spo­rin, Eve­ro­li­mus, Fen­ta­nyl, Pimozid, Chinidin, Si­ro­li­mus, Ta­cro­li­mus.

• Zu den CYP2B6-Substraten mit geringer therapeutischer Breite gehören u.a.: Cy­clo­phos­pha­mid, Ifos­fa­mid, Methadon.

• Zu den CYP2C8-Substraten mit geringer therapeutischer Breite gehören u.a.: Paclitaxel, Pio­gli­ta­zon, Re­pa­gli­nid.

• Zu den CYP2C9-Substraten mit geringer therapeutischer Breite gehören u.a.: Phe­ny­toin, War­farin.

• Zu den CYP2C19-Substraten gehört u.a.: Ome­pra­zol.

Itra­cona­zol oder Ke­to­con­azol dürfen wegen des zu erwartenden Verlustes der antimykotischen Wirk­samkeit nicht gleichzeitig mit Tibsovo an­ge­wendet werden.

Ivosidenib kann die systemische Kon­zen­tra­tion von hormonellen Verhütungsmit­teln vermindern, weshalb die gleichzeitige Anwendung ei­ner Barriere-Methode zur Empfängnisverhütung für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis empfohlen wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Uridindiphos­phat-Glucuronosyltransferasen (UGTs)
Ivosidenib hat das Potenzial UGTs zu induzieren und kann daher die systemische Exposition ge­genüber Substraten dieser En­zy­me (z. B. La­mo­tri­gin, Ral­te­gra­vir) verringern. Geeignete Alterna­ti­ven, die keine UGT-Substrate sind, sollen während der Be­handlung mit Tibsovo in Betracht gezogen werden. Die Patienten sind hinsichtlich des Verlusts der Wirk­samkeit von UGT-Substraten zu überwachen, wenn die Anwendung solcher Arzneimit­tel nicht vermieden werden kann (siehe Abschnitt 5.2).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollen vor Beginn der Be­handlung mit Tibsovo einen Schwangerschaftstest durchführen und eine Schwangerschaft während der Therapie vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter und Männer mit Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Tibsovo und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Ivosidenib kann die systemische Kon­zen­tra­tion von hormonellen Verhütungsmit­teln vermindern. Daher wird die gleichzeitige Anwendung ei­ner alterna­ti­ven Verhütungsmethode, wie eine Barriere-Methode, empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Schwangerschaft

Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten über die Anwendung von Ivosidenib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Tibsovo während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen. Patientinnen müssen über das po­ten­zielle Risiko für den Fötus informiert werden, wenn Tibsovo während der Schwangerschaft an­ge­wendet wird oder wenn eine Patientin (oder die Partnerin ei­nes behandelten männlichen Patienten) während der Be­handlung oder im Zeitraum von ei­nem Monat nach der letzten Dosis schwanger wird.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ivosidenib und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Es wurden keine Studien an Tieren durchgeführt, um die Ausscheidung von Ivosidenib und sei­ner Metaboliten in die Milch zu bewerten. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen soll während der Be­handlung mit Tibsovo und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Ivosidenib auf die Fertilität vor. Es wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt, um den Einfluss von Ivosidenib zu beurteilen. Unerwünschte Wirkungen auf die Fortpflanzungsor­gane wurden in ei­ner 28-tägigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz dieser Wirkungen ist nicht bekannt.

Ivosidenib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Ermüdung und Schwindelgefühl wurden bei einigen Patienten unter Ivosidenib berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Dies sollte bei der Beurteilung der Verkehrstüchtigkeit und der Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden.

Neu diagnostizierte aku­te myeloische Leukämie in Kombination mit Aza­ci­ti­din

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Erbrechen (40 %), Neu­tro­pe­nie (31 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (28 %), QT-Verlängerung im Elek­tro­kar­dio­gramm (21 %) und Schlaflosigkeit (19 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Differenzierungssyndrom (8 %) und Throm­bo­zyto­pe­nie (3 %).

Bei Patienten, die mit Ivosidenib in Kombination mit Aza­ci­ti­din behandelt wurden, lag die Häufigkeit des Abbruchs der Be­handlung mit Ivosidenib aufgrund von Nebenwirkungen bei 6 %. Nebenwirkungen, die zum Abbruch führten, waren QT-Verlängerung im Elek­tro­kar­dio­gramm (1 %), Schlaflosigkeit (1 %), Neu­tro­pe­nie (1 %) und Throm­bo­zyto­pe­nie (1 %).

Die Häufigkeit ei­ner Dosisunterbrechung von Ivosidenib aufgrund von Nebenwirkungen betrug 35 %. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu ei­ner Dosisunterbrechung führten, waren Neu­tro­pe­nie (24 %), QT-Verlängerung im Elek­tro­kar­dio­gramm (7 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (7 %), Leukopenie (4 %) und Differenzierungssyndrom (3 %).

Die Häufigkeit ei­ner Dosisreduktion von Ivosidenib aufgrund von Nebenwirkungen betrug 19 %. Nebenwirkungen, die zu ei­ner Dosisreduktion führten, waren QT-Verlängerung im Elek­tro­kar­dio­gramm (10 %), Neu­tro­pe­nie (8 %) und Throm­bo­zyto­pe­nie (1 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen basieren auf der Studie AG120-C-009, in die 72 Patienten mit neu diagnostizierter AML eingeschlossen waren, welche randomisiert mit Ivosidenib (500 mg täglich) in Kombination mit Aza­ci­ti­din behandelt wurden. Die mediane Dauer der Be­handlung mit Tibsovo betrug 8 Monate (Spanne 0,1 bis 40,0 Monate).
Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen beruhen auf den Häufigkeiten von unerwünschten Er­eignissen jeglicher Ursache, wobei ein Teil der Er­eignisse andere Ursachen als Ivosidenib haben kann, wie z. B. die Krankheit, andere Arzneimit­tel oder nicht damit zusammenhängende Gründe.

Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Zuvor behandeltes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Chol­an­giokarzinom

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen waren Ermüdung (43 %), Übelkeit (42 %), Abdomialschmerz (35 %), Durchfall (35 %), verminderter Appetit (24 %), Aszites (23 %), Erbrechen (23 %), An­ämie (19 %) und Haut­aus­schlag (15 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Aszites (2 %), Hyper­bili­rubin­ämie (2 %) und cholestatische Gelbsucht (2 %).

Bei Patienten, die mit Ivosidenib behandelt wurden, lag die Häufigkeit ei­nes Be­handlungsabbruchs aufgrund von Nebenwirkungen bei 2 %. Nebenwirkungen, die zum Abbruch führten, waren Aszites (1 %) und Hyper­bili­rubin­ämie (1 %).

Die Häufigkeit ei­ner Dosisunterbrechung von Ivosidenib aufgrund von Nebenwirkungen betrug 16 %. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu ei­ner Dosisunterbrechung führten, waren Hyper­bili­rubin­ämie (3 %), erhöhte Ala­nin-Amino­trans­ferase (3 %), erhöhte Aspartat-Amino­trans­ferase (3 %), Aszites (2 %) und Ermüdung (2 %).

Die Häufigkeit ei­ner Dosisreduktion von Ivosidenib aufgrund von Nebenwirkungen betrug 4 %. Nebenwirkungen, die zu ei­ner Dosisreduktion führten, waren QT-Verlängerung im Elek­tro­kar­dio­gramm (3 %) und periphere Neu­ropathie (1 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen basieren auf der Studie AG120-C-005, in die 123 Patienten mit ei­nem vorbehandelten, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Chol­an­giokarzinom eingeschlossen waren, welche randomisiert mit 500 mg Ivosidenib einmal täglich behandelt wurden. Die mediane Dauer der Be­handlung mit Tibsovo betrug 2,8 Monate (Spanne 0,1 bis 45,1 Monate; Mittelwert (Standardabweichung [SD]) 6,7 (8,2) Monate).

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen beruhen auf der Häufigkeit von unerwünschten Er­eignissen jeglicher Ursache, wobei ein Teil der Er­eignisse andere Ursachen als Ivosidenib haben kann, wie z. B. die Krankheit, andere Arzneimit­tel oder nicht damit zusammenhängende Gründe.

Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Differenzierungssyndrom bei Patienten mit aku­ter myeloischer Leukämie (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)

In der Studie AG120-C-009 mit 72 Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit Tibsovo in Kombination mit Aza­ci­ti­din behandelt wurden, trat bei 14 % ein Differenzierungssyndrom auf. Kein Patient brach die Be­handlung mit Ivosidenib aufgrund des Differenzierungssyndroms ab. Bei ei­ner Minderheit der Patienten war eine Dosisunterbrechung (3 %) zur Be­handlung der Anzeichen/Symptome erforderlich. Von den 10 Patienten, bei denen ein Differenzierungssyndrom auftrat, erholten sich alle nach der Be­handlung oder nach ei­ner Dosisunterbrechung mit Tibsovo. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Differenzierungssyndroms betrug 20 Tage. Das Differenzierungssyndrom trat bereits 3 Tage und bis zu 46 Tage nach Be­handlungsbeginn während der Kombinationstherapie auf.

QTc-Intervall-Verlängerung (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5)

In der Studie AG120-C-009, bei der 72 Patienten mit neu diagnostizierter AML mit Ivosidenib in Kombination mit Aza­ci­ti­din behandelt wurden, wurde bei 21 % eine QT-Verlängerung im Elek­tro­kar­dio­gramm festgestellt, wobei diese bei 11 % vom Grad 3 oder höher war.
Basierend auf der Analyse der EKGs wurde bei 15 % der Patienten, die mit Ivosidenib in Kombination mit Aza­ci­ti­din behandelt wurden und bei denen mindestens eine EKG-Bewertung nach Studienbeginn durchgeführt wurde, ein QTc-Intervall ˃ 500 ms festgestellt. 24 % hatten eine QTc-Verlängerung ˃ 60 ms ge­genüber dem Ausgangswert. Ein Prozent (1 %) der Patienten brach die Be­handlung mit Ivosidenib aufgrund ei­ner QT-Verlängerung im Elek­tro­kar­dio­gramm ab. Bei 7 % bzw. 10 % der Patienten war eine Dosisunterbrechung bzw. -reduktion erforderlich. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der QT-Verlängerung bei den mit Ivosidenib behandelten Patienten betrug 29 Tage. QT-Verlängerungen im Elek­tro­kar­dio­gramm traten bereits 1 Tag und bis zu 18 Monate nach Beginn der Be­handlung auf.
In der Studie AG120-C-005, bei der 123 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Chol­an­giokarzinom mit ei­ner Ivosidenib-Mo­notherapie behandelt wurden, wurden bei 10 % der Patienten eine QT-Verlängerung im Elek­tro­kar­dio­gramm festgestellt, wobei diese bei 2 % vom Grad 3 oder höher war.
Basierend auf der Analyse der EKGs hatten 2 % der Patienten ein QTc-Intervall ˃ 500 ms und 5 % eine QTc-Intervallverlängerung ˃ 60 ms ge­genüber dem Ausgangswert. Bei 3 % der Patienten war eine Dosisreduktion zur Be­handlung von Anzeichen/Symptomen erforderlich. Die mediane Zeit bis zum Auftreten ei­ner QT-Verlängerung bei Patienten, die mit Ivosidenib in Mo­notherapie behandelt wurden, betrug 28 Tage. QT-Verlängerungen im Elek­tro­kar­dio­gramm traten bereits 1 Tag und bis zu 23 Monate nach Beginn der Be­handlung auf.

Besondere Patientengruppen

Le­berfunktionsstörung

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ivosidenib bei Patienten mit mä­ßi­ger bzw. schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B und C) wurde nicht ermit­telt. Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) wurde eine Tendenz zu ei­ner hö­he­ren Inzidenz von Nebenwirkungen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2.).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Im Falle ei­ner Überdosierung ist es wahrscheinlich, dass sich die Toxizität als Verschlimmerung der mit Ivosidenib assoziierten Nebenwirkungen manifestiert (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden und eine ange­mes­sene unterstützende Be­handlung erhalten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Es gibt kein spezifisches Antidot im Fall ei­ner Überdosierung von Ivosidenib.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel; andere antineoplastische Mittel
ATC-Code: L01XX62

Wirkmechanismus

Ivosidenib ist ein In­hi­bi­tor des mutierten IDH1-Enzyms. Das mutierte IDH1-Enzym wandelt Alpha-Ketoglutarat (α-KG) in 2-Hy­dro­xyglutarat (2-HG) um, welches die zelluläre Differenzierung blo­ckiert und die Tumorentstehung sowohl bei hämatologischen als auch bei nicht-hämatologischen Malignomen fördert. Der Wirkmechanismus von Ivosidenib, der über seine Fä­higkeit zur Reduktion von 2-HG und zur Wiederherstellung der zellulären Differenzierung hinausgeht, ist nicht vollständig für alle Indikationen geklärt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Mehrere Dosen von täglich 500 mg Ivosidenib verringerten die Plasmakon­zentrationen von 2-HG bei Patienten mit hämatologischen Malignomen und Chol­an­giokarzinomen mit IDH1-Mutation auf Werte, die denen von gesunden Probanden nahekommen. Im Knochenmark von Patienten mit hämatologischen Malignomen und in der Tumorbiopsie von Patienten mit Chol­an­giokarzinom wurde eine Verringerung der mittleren 2-HG-Kon­zen­tra­tio­nen (% Variationskoeffizient [% CV]) auf 93,1 % (11,1 %) bzw. 82,2 % (32,4 %) festgestellt.

Basierend auf ei­ner Analyse von 173 Patienten mit AML, die einmal täglich 500 mg Ivosidenib erhielten, wurde unter Verwendung ei­nes Ivosidenib-Kon­zen­tra­tions-QTc-Modells eine kon­zentrationsabhängige QTc-Intervall-Verlängerung von et­wa 17,2 ms (90 % CI: 14,7; 19,7) im Steady-State-C_max vorhergesagt. Basierend auf ei­ner Analyse von 101 Patienten mit Chol­an­giokarzinom, die täglich 500 mg Ivosidenib erhielten, wurde eine kon­zentrationsabhängige QTc-Intervall-Verlängerung von et­wa 17,2 ms (90 % CI: 14,3; 20,2) im Steady-State-C_max nach ei­ner täglichen Dosis von 500 mg be­ob­ach­tet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Neu diagnostizierte aku­te myeloische Leukämie in Kombination mit Aza­ci­ti­din

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Tibsovo wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (AG120-C-009) an 146 erwachsenen Patienten mit zuvor unbehandelter AML mit ei­ner IDH1-Mutation untersucht, die für eine intensive Induktionschemotherapie nicht in Frage kamen, da sie mindestens ei­nes der folgenden Kriterien erfüllten: 75 Jahre oder älter, einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status von Grad 2, schwere Herz- oder Lungenerkrankung, Le­berfunktionsstörung mit Bilirubin > 1,5‑fache der oberen Norm, Krea­tinin-Clearance < 45 ml/min oder andere Komorbiditäten. Bei allen Patienten wurde unter Verwendung des Abbott RealTime^TM IDH-1-Assay eine Genmutationsanalyse aus Knochenmark und/oder peripherem Blut zur zen­tra­len Bestätigung der IDH1-Mutation durchgeführt. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 500 mg Tibsovo oder ein ent­sprechendes Placebo oral einmal täglich in Kombination mit Aza­ci­ti­din 75 mg/m²/Tag subkutan oder intravenös jede vierte Woche eine Woche lang bis zum Ende der Studie, bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu inakzeptabler Toxizität.

Das mediane Alter der mit Tibsovo behandelten Patienten betrug 76 Jahre (Spanne: 58 bis 84). 58 % der Patienten waren männlich. 21 % waren asi­atische Patienten, 17 % waren Patienten wei­ßer Hautfarbe (Kaukasier) und für 61 % liegen keine wei­te­ren Angaben vor. 19 % der Patienten hatten einen ECOG-Perfomance-Status 0, 44 % einen ECOG 1 und 36 % einen ECOG 2.
75 % der Patienten hatten eine de novo AML. Bewertet von Prüfärzten, basierend auf den klinischen Praxisrichtlinien des National Comprehensive Cancer Networks (NCCN) für Onkologie (2017) hatten 4 % der Patienten ein geringes, 67 % ein intermediäres/mittleres und 26 % ein hohes/sonstiges zytogenetisches Risiko.

Die Wirk­samkeit wurde auf Ba­sis des primären Wirk­samkeitsendpunktes, dem ereignisfreien Überleben (EFS), ab dem Zeitpunkt der Ran­do­mi­sie­rung bis zum Versagen der Be­handlung, ei­nem Rückfall nach Remission oder dem Tod durch jegliche Ursache, beurteilt. Als Therapieversagen wurde das Nichterreichen ei­ner kompletten Remission (complete remission, CR) bis Woche 24 definiert. Das Gesamtüberleben (overall survival, OS), die CR-Rate, CR+CR mit par­ti­el­ler hämatologischer Regeneration (CR+CRh) und die Objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) waren wichtige sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte (Tabelle 4 und Abbildung 1).

AG120=Ivosidenib

Eine aktualisierte OS-Analyse, die bei 64,2 % (N = 95) der Er­eignisse durchgeführt wurde, bestätigte den Gesamtüberlebensvorteil von Tibsovo in Kombination mit Aza­ci­ti­din im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Aza­ci­ti­din mit ei­nem medianen OS von 29,3 Monaten bzw. 7,9 Monaten (HR = 0,42; 95 % CI: 0,27 bis 0,65).

Zuvor behandeltes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Chol­an­giokarzinom

Die Wirk­samkeit von Tibsovo wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten (2:1), multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie (Studie AG120-C-005) an 185 erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Chol­an­giokarzinom mit ei­ner IDH1-R132-Mutation untersucht, deren Krankheit nach mindestens ei­ner, aber nicht mehr als zwei vorangegangenen Be­handlungen, einschließlich mindestens ei­ner Gem­ci­ta­bin- oder 5-FU-haltigen Therapie, fortgeschritten war, und die eine voraussichtliche Überlebenszeit von ≥ 3 Monaten hatten.

Die Patienten erhielten randomisiert entweder einmal täglich 500 mg Tibsovo oral oder ein ent­sprechendes Placebo bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität. Die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte stratifiziert nach der Anzahl der vorangegangenen Therapien (1 oder 2). Geeignete Patienten, die auf Placebo randomisiert wurden, durften nach radiologisch gesichertem Fortschreiten der Er­krankung durch einen Prüfarzt auf Tibsovo umgestellt werden. Genmutationsanalysen zur zen­tra­len Bestätigung der IDH1-Mutation aus Tumorgewebebiopsien wurden bei allen Patienten mit dem Oncomine^TM Dx-Target-Test durchgeführt.

Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Spanne: 33 bis 83). Die Mehrheit der Patienten war weiblich (63 %), 57 % waren Kaukasier/wei­ßer Hautfarbe. 37 % hatten einen ECOG-Performance Status von 0 und 62 % von 1. Alle Patienten hatten mindestens eine vorherige systemische Therapie erhalten, 47 % hatten zwei Vortherapien. Die meisten Patienten hatten zum Zeitpunkt der Di­a­gno­se ein intra­hepatisches Chol­an­giokarzinom (91 %) und 92 % hatten Metastasen. In beiden Armen hatten 70 % der Patienten eine R132C-Mutation, 15 % eine R132L-Mutation, 12 % eine R132G-Mutation, 1,6 % eine R132S-Mutation und 1,1 % eine R132H-Mutation.

Der primäre Endpunkt bezüglich der Wirk­samkeit war das progressionsfreie Überleben (PFS), das vom Independent Radiology Center (IRC) gemäß der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 bestimmt wurde und als die Zeit ab der Ran­do­mi­sie­rung bis zum Fortschreiten der Er­krankung oder bis zum Tod durch jegliche Ursache definiert war.

Das Gesamtüberleben (OS) war ein sekundärer Wirk­samkeitsendpunkt. Wie nach Protokoll erlaubt, wechselte ein großer Teil (70,5 %) der Patienten im Placebo-Arm zu Tibsovo, nachdem die Krankheit nach Einschätzung des Prüfarztes radiologisch fortgeschritten war.

Die Ergebnisse der Wirk­samkeit sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Tibsovo in der Be­handlung aller Er­krankungen, die in die Kategorie der malignen Neo­pla­sien fallen (mit Ausnahme von Tumoren des Zentralnervensystems sowie von Neo­pla­sien des hämatopoetischen und lymphatischen Ge­we­bes) und zur Be­handlung von malignen Neo­pla­sien des Zentralnervensystems, eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen gewährt.
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Tibsovo in der Be­handlung der aku­ten mye­lo­isch­en Leukämie eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren Untergruppen der pä­di­atrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Insgesamt 10 klinische Studien haben zur Charakterisierung der klinischen Pharmakologie von Ivosidenib beigetragen. Fünf Studien wurden an gesunden Probanden und drei Studien an Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen Er­krankungen durchgeführt, darunter zwei Studien an Patienten mit Chol­an­giokarzinom. Zwei Studien wurden an Patienten mit neu diagnostizierter AML durchgeführt, die Ivosidenib in Kombination mit Aza­ci­ti­din erhielten. Die pharmakokinetischen Endpunkte wurden in Plasma und Urin untersucht. Die pharmakodynamischen Endpunkte wurden in Plasma, Urin, Tumorbiopsie und Knochenmark (nur in Studien mit Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen Er­krankungen) untersucht.
Die Steady-State-Pharmakokinetik von 500 mg Ivosidenib war bei Patienten mit neu diagnostizierter AML und Chol­an­giokarzinom vergleichbar.

Resorption

Nach oraler Gabe ei­ner Einzeldosis von 500 mg betrug die mediane Zeit bis zur maximalen Plasmakon­zentration C_max (T_max) bei neu diagnostizierten AML-Patienten, die mit ei­ner Kombination aus Ivosidenib und Aza­ci­ti­din behandelt wurden, und bei Patienten mit Chol­an­giokarzinom et­wa 2 Stunden.

Bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit ei­ner Kombination aus Ivosidenib (500 mg Tagesdosis) und Aza­ci­ti­din behandelt wurden, lag die mittlere Steady-State-C_max bei 6 145 ng/ml (CV %: 34) und die mittlere Steady-State-AUC bei 106 326 ng·h/ml (CV %: 41).

Bei Patienten mit Chol­an­giokarzinom betrug die mittlere C_max 4 060 ng/ml (% CV: 45) nach ei­ner Einzeldosis von 500 mg und 4 799 ng/ml (CV %: 33) im Steady-State bei 500 mg täglich. Die AUC betrug 86 382 ng·h/ml (CV %: 34).

Bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit ei­ner Kombination aus Ivosidenib und Aza­ci­ti­din behandelt wurden, betrug das Akkumulationsverhältnis et­wa 1,6 für die AUC und 1,2 für C_max und bei Patienten mit Chol­an­giokarzinom et­wa 1,5 für die AUC und 1,2 für C_max, über einen Monat, wenn Ivosidenib in ei­ner Dosierung von 500 mg täglich gegeben wurde. Steady-State-Plasmaspiegel wurden innerhalb von 14 Tagen nach einmal täglicher Gabe erreicht.

Nach Gabe ei­ner Einzeldosis mit ei­ner fettreichen Mahlzeit (ca. 900 bis 1 000 Kalorien, 56 % bis 60 % Fett) wurden bei gesunden Probanden signifikante Anstiege der Ivosidenib C_max (um ca. 98 %; 90 % CI: 79; 119) und AUC_inf (um ca. 25 %) be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse beträgt das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Ivosidenib im Steady-State (Vc/F) 3,20 l/kg (CV %: 47,8) bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit ei­ner Kombination aus Ivosidenib und Aza­ci­ti­din behandelt wurden, und 2,97 l/kg (CV %: 25,9) bei Patienten mit Chol­an­giokarzinom, die mit ei­ner Ivosidenib-Mo­notherapie behandelt wurden.

Biotransformation

Ivosidenib war die vorherrschende Komponente (> 92 %) der Gesamtradioaktivität im Plasma von gesunden Probanden. Ivosidenib wird in erster Linie über oxidative Wege, größtenteils durch CYP3A4 vermit­telt, verstoffwechselt. In geringem Maße finden auch N-Dealkylierungen und hydrolytische Verstoffwechslungen statt.

Ivosidenib induziert CYP3A4 (einschließlich sei­nes eigenen Metabolismus), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und kann CYP2C19 und UGTs induzieren. Daher kann es die systemische Exposition ge­genüber Substraten dieser En­zy­me verringern (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.6).

Ivosidenib hemmt P-gp in-vitro und hat das Potenzial, P-gp zu induzieren. Daher kann es die systemische Exposition ge­genüber Wirk­stof­fen, die überwiegend durch P-gp transportiert werden, verändern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Ivosidenib in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen das Potenzial hat, OAT3, OATP1B1 und OATP1B3 zu hemmen und dass es daher die systemische Exposition ge­genüber OAT3-, OATP1B1- oder OATP1B3-Substraten erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

Bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit ei­ner Kombination aus Ivosidenib und Aza­ci­ti­din behandelt wurden, betrug die mittlere scheinbare Clearance von Ivosidenib im Steady-State 4,6 l/Stunde (35 %) mit ei­ner mittleren ter­mi­na­len Halbwertszeit von 98 Stunden (42 %).

Bei Patienten mit Chol­an­giokarzinom betrug die mittlere scheinbare Clearance von Ivosidenib im Steady-State 6,1 l/Stunde (31 %) mit ei­ner mittleren ter­mi­na­len Halbwertszeit von 129 Stunden (102 %).

Bei gesunden Probanden wurden 77 % ei­ner oralen Einzeldosis von Ivosidenib in den Faeces nachgewiesen, wobei 67 % in unveränderter Form vorlagen. Ungefähr 17 % ei­ner oralen Einzeldosis wurden im Urin nachgewiesen, wobei 10 % unverändert vorlagen.

Linearität/Nichtlinearität

Die AUC und C_max von Ivosidenib stiegen dosisunterproportional von 200 mg auf 1 200 mg einmal täglich an (0,4- bis 2,4‑fache der empfohlenen Dosis).

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten bis zu 84 Jahren wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ivosidenib be­ob­ach­tet. Die Pharmakokinetik von Ivosidenib bei Patienten im Alter von 85 Jahren oder älter ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei Patienten mit leichter oder mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²) wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ivosidenib be­ob­ach­tet. Die Pharmakokinetik von Ivosidenib bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) oder dialysepflichtiger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.2).

Le­berfunktionsstörung

Unter Verwendung der NCI-Klassifikation wurden bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ivosidenib be­ob­ach­tet. Die Pharmakokinetik von Ivosidenib bei Patienten mit mä­ßi­ger bzw. schwerer Le­berfunktionsstörung ist bei Patienten mit neu diagnostizierter AML und mit Chol­an­giokarzinom nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen keine PK-Daten bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen vor, die nach der Child-Pugh-Klassifikation stratifiziert sind.

Andere

Es wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ivosidenib in Abhängigkeit von Geschlecht, Rasse, Körpergewicht oder ECOG-Performance-Status be­ob­ach­tet.

Sicherheitspharmakologie

Das Potenzial von Ivosidenib für eine QT-Verlängerung wurde in präklinischen in-vitro- und in-vivo-Studien bei klinisch relevanten Plasmaspiegeln nachgewiesen.

Toxizität bei wiederholter Ver­ab­rei­chung

In Tierstudien mit klinisch relevanten Expositionen führte Ivosidenib zu hämatologischen Anomalien (Hypozellularität des Knochenmarks, Lymphoiddepletion, verringerte Ery­thro­zy­tenmasse zusammen mit extrame­dullärer Hämatopoese in der Milz), gas­tro­in­tes­ti­naler Toxizität, Auffälligkeiten an der Schilddrüse (Follikelzellhypertrophie/Hyperplasie bei Ratten), Le­bertoxizität (erhöhte Transaminasen, Gewichtszunahmen, hepatozelluläre Hypertrophie und Ne­kro­se bei Ratten und hepatozelluläre Hypertrophie in Verbindung mit erhöhtem Le­bergewicht bei Affen) sowie Nierenbefunden (tubuläre Vakuolisierung und Ne­kro­se bei Ratten).
Die be­ob­ach­teten toxischen Wirkungen auf das hämatologische System, das gas­tro­in­tes­ti­nale System und die Nieren waren reversibel, während die toxischen Wirkungen auf Le­ber, Milz und Schilddrüse auch am Ende der Erholungsphase noch zu beobachten waren.

Genotoxizität und Karzinogenität

Ivosidenib war in herkömmlichen in-vitro- und in-vivo-Genotoxizitätstests weder mutagen noch klastogen. Karzinogenitätsstudien wurden mit Ivosidenib nicht durchgeführt.

Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität

Mit Ivosidenib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. In der 28-tägigen Studie an Ratten zur Toxizität bei wiederholter Ver­ab­rei­chung wurde bei weib­li­chen Tieren bei nicht verträglichen Dosen, die et­wa dem 1,7‑fachen der klinischen Exposition ent­sprachen (basierend auf der AUC), eine Uterusatrophie be­ob­ach­tet, die nach ei­ner 14-tägigen Erholungsphase reversibel war. Bei männlichen Tieren, die vorzeitig eingeschläfert wurden, wurde eine Hodendegeneration bei nicht verträglichen Dosen be­ob­ach­tet, die et­wa dem 1,2‑fachen der klinischen Exposition ent­sprachen (basierend auf der AUC).

In Studien zur em­bryo-fe­talen Entwicklung bei Ratten traten bei fehlender maternaler Toxizität ein geringeres fe­tales Körpergewicht und eine verzögerte Skelettverknöcherung auf. Bei Ka­nin­chen wurden maternale Toxizität, spontane Fehlgeburten, vermindertes fe­tales Körpergewicht, erhöhte Abortrate nach der Implantation, verzögerte Skelettverknöcherung und Abweichungen in der viszeralen Entwicklung (kleine Milz) be­ob­ach­tet. Tierstudien deuten darauf hin, dass Ivosidenib die Plazenta passiert und im fötalen Plasma gefunden wird. Bei Ratten und Ka­nin­chen betrugen die Werte ohne schädliche Wirkung für die em­bryo-fe­tale Entwicklung das 0,4‑fache bzw. 1,4‑fache der klinischen Exposition (basierend auf der AUC).

Ta­blet­tenkern

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Hypro­mel­lo­se­ace­tat­suc­ci­nat
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Ma­gne­si­um­stea­rat
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat (E487)

Filmüberzug

Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E171)
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Tria­ce­tin
In­di­go­car­min-Alu­mi­ni­um­salz (E132)

Nicht zutreffend.

5 Jahre.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich. Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Flasche aus High-Density-Poly­ethy­len (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen (PP) und ei­ner mit Poly­ethy­len (PE) be­schich­teten Induktions-Heißsiegelfolie. Jede Flasche enthält 60 Film­ta­blet­ten und ein Silikagel-Trockenmit­tel in ei­nem HDPE-Behälter.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.