BiPreterax® N forte 10 mg/2,5 mg Filmtabletten

BiPreterax N forte 10 mg/2,5 mg ist indiziert als Substitutionstherapie für die Be­handlung der es­sen­zi­el­len Hypertonie bei Patienten, deren Blutdruck durch die gleichzeitige Gabe von Per­in­do­pril und In­da­pa­mid in ent­sprechender Dosis bereits kontrolliert wird.

Dosierung

Die übliche Dosierung beträgt eine BiPreterax N forte 10 mg/2,5 mg Ta­blet­te pro Tag als Einzeldosis, vorzugsweise morgens und vor ei­ner Mahlzeit.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.4)
Bei älteren Patienten muss das Plasmakreatinin in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und Geschlecht angepasst werden.
Ältere Patienten kön­nen bei normaler Nierenfunktion und unter Berücksichtigung der Blutdrucksenkung behandelt werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.4)
Bei schwerer und mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance unter 60 ml/min) ist die Be­handlung kon­tra­in­di­ziert.
Zur normalen ärztlichen Praxis gehört eine regelmäßige Krea­tinin- und Ka­li­umkontrolle.

Eingeschränkte Le­berfunktion (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2)
Bei schwerer Le­berfunktionsstörung ist die Be­handlung kon­tra­in­di­ziert.
Bei Patienten mit ei­ner mäßigen Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung nötig.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von BiPreterax N forte 10 mg/2,5 mg bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

BiPreterax N forte 10 mg/2,5mg sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht an­ge­wendet werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Für Per­in­do­pril:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen anderen ACE-Hem­mer

• Angioödem (Quincke-Ödem) in der Anamnese im Zusammenhang mit ei­ner vo­raus­ge­gan­ge­nen ACE-Hem­mer-Therapie (siehe Abschnitt 4.4)

• Hereditäres/idiopathisches Angioödem

• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

• Gleichzeitige Anwendung von BiPreterax N forte 10 mg/2,5 mg mit Alis­ki­ren-haltigen Arzneimit­teln bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1)

• Gleichzeitige Anwendung mit Sacubitril/Val­sar­tan-Therapie. Die Be­handlung mit BiPreterax N forte 10 mg/2,5 mg darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sar­tan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

• Extrakorporale Be­handlungen, bei denen es zu ei­nem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt (siehe Abschnitt 4.5)

• Signifikante bilaterale Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder Stenose der Nierenarterie bei nur ei­ner funktionsfä­hi­gen Niere (siehe Abschnitt 4.4)

Für In­da­pa­mid:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder andere Sul­fon­amide

• Schwere und mäßige Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance unter 60 ml/min)

• Hepatische Enzephalopathie

• Schwere Le­berfunktionsstörung

• Hypokaliämie

Für BiPreterax N forte 10 mg/2,5 mg:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

Da keine aus­reichende therapeutische Er­fahrung be­steht, sollte BiPreterax N forte 10 mg/2,5 mg nicht an­ge­wendet werden bei:

• Dialysepatienten

• Patienten mit unbehandelter, dekompensierter Herzinsuffizienz

Warnhinweise

Für Per­in­do­pril und In­da­pa­mid:

Li­thi­um
Die Kombination von Li­thi­um mit der Kombination von Per­in­do­pril und In­da­pa­mid wird nor­mal­erweise nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Für Per­in­do­pril:

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit ei­ner dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Ka­li­umsparende Arzneimit­tel, Ka­li­umsupplemente oder kaliumhaltige Sal­zersatzmit­tel
Die Kombination von Per­in­do­pril mit kaliumsparenden Arzneimit­teln, Ka­li­umsupplementen oder kaliumhaltigen Sal­zersatzmit­teln ist generell nicht empfehlenswert (siehe Abschnitt 4.5).

Neu­tro­pe­nie/Agra­nu­lo­zy­to­se/Throm­bo­zyto­pe­nie/An­ämie
Neu­tro­pe­nie/Agra­nu­lo­zy­to­se, Throm­bo­zyto­pe­nie und An­ämie wurden bei Patienten unter ACE-Hem­mer-Therapie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne wei­te­re komplizierende Faktoren tritt eine Neu­tro­pe­nie nur selten auf. Per­in­do­pril sollte bei Patienten mit kollagenösen vaskulären Er­krankungen, immunsuppressiver Therapie, Allo­pu­ri­nol oder Pro­cainamid oder ei­ner Kombination dieser komplizierenden Faktoren nur mit äußerster Vorsicht an­ge­wendet werden, vor allem, wenn eine Einschränkung der Nierenfunktion be­steht. Manche dieser Patienten entwickelten eine schwere Infektion, die in wenigen Fällen nicht auf eine intensive Antibiotikatherapie ansprach. Falls Per­in­do­pril bei solchen Patienten an­ge­wendet wird, wird geraten, die Anzahl an Leukozyten regelmäßig zu überprüfen und die Patienten anzuhalten, jegliche Anzeichen ei­ner Infektion (z. B. Halsentzündung, Fieber) zu melden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Renovaskuläre Hypertonie
Es be­steht ein erhöhtes Risiko für Hypotonie und Niereninsuffizienz, wenn Patienten mit bilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder ei­ner Arterienstenose bei Einzelniere mit ACE-Hem­mern behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Be­handlung mit Diuretika kann ein zusätzlicher Risikofak­tor sein. Der Verlust der renalen Funktion kann auch unter nur geringfügigen Änderungen des Serum-Krea­tininspiegels auftreten, selbst bei Patienten mit unilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se.

Über­emp­find­lich­keit/Angioödem (Quincke-Ödem)
Ein Angioödem des Gesichts, der Gliedmaßen, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes wurde in seltenen Fällen bei Patienten, die mit ACE-Hem­mern einschließlich Per­in­do­pril behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Dies kann zu jedem Zeitpunkt während der Be­handlung auftreten. In solchen Fällen muss Per­in­do­pril unverzüglich abgesetzt und der Patient ange­mes­sen be­ob­ach­tet werden, um ein vollständiges Abklingen der Symptome sicherzustellen, bevor der Patient entlassen wird. In Fällen, in denen sich das Ödem nur auf das Gesicht und die Lippen be­schränkte, war der Verlauf im Allgemeinen ohne Be­handlung rückläufig, wobei Antihistaminika hilfreich waren, um die Symptome zu lindern.

In Verbindung mit ei­nem Kehlkopfödem kann das Angioödem tödlich sein. Wenn die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf betroffen sind und somit die Gefahr ei­ner Obstruktion der Luftwege be­steht, sollten möglichst schnell geeignete therapeutische Maßnahmen ergriffen werden. Diese kön­nen eine subkutane Adre­na­linlösung 1:1 000 (0,3 ml bis 0,5 ml) beinhalten und/oder Maßnahmen, um freie Atemwege zu gewährleisten.

Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe, die mit ACE-Hem­mern behandelt wurden, wurde eine hö­he­re Inzidenz für ein Angioödem be­ob­ach­tet, verglichen mit Patienten anderer Hautfarbe.

Bei Patienten mit Angioödem in der Anamnese, das nicht durch einen ACE-Hem­mer bedingt war, kann ein erhöhtes Risiko ei­nes Angio­ödems bei der Anwendung von ACE-Hem­mern be­stehen (siehe Abschnitt 4.3).
Selten wurde von ei­nem in­tes­ti­nalen Angioödem bei mit ACE-Hem­mern behandelten Patienten berichtet. Diese Patienten litten unter abdominalen Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen); in manchen Fällen trat hierbei vorher kein Angioödem im Gesicht auf und C1-Es­te­ra­se-Spiegel waren normal. Das Angioödem wurde mit Untersuchungsmethoden einschließlich abdominaler CT-Untersuchung, Ultraschall oder während ei­ner Operation diagnostiziert; die Symptome klangen nach Absetzen des ACE-Hem­mers ab. Ein in­tes­ti­nales Angioödem sollte in die Differentialdiagnose von Patienten unter ACE-Hem­mern, die unter abdominalen Schmerzen leiden, mit einbezogen werden.

Aufgrund des erhöhten Risikos ei­nes Angio­ödems ist die Kombination von Per­in­do­pril mit Sacubitril/Val­sar­tan kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan darf erst 36 Stunden nach Einnahme der letzten Per­in­do­pril-Dosis begonnen werden. Nach Absetzen der Be­handlung mit Sacubitril/Valsarten darf die Therapie mit Per­in­do­pril erst 36 Stunden nach der letzten Sacubitril/Val­sar­tan-Dosis begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hem­mern mit NEP-In­hi­bi­toren (z. B. Ra­ce­ca­do­tril), mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Gliptinen (z. B. Linagliptin, Sa­xa­glip­tin, Si­ta­glip­tin, Vildagliptin) kann zu ei­nem erhöhten Risiko ei­nes Angio­ödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Be­handlung mit Ra­ce­ca­do­tril, mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Gliptinen (z. B. Linagliptin, Sa­xa­glip­tin, Si­ta­glip­tin, Vildagliptin) bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hem­mer einnehmen.

Anaphylaktoide Reaktionen bei Desensibilisierung
Es liegen Einzelfallberichte über länger anhaltende, lebensbedrohliche ana­phy­laktoide Reaktionen bei Patienten vor, die ACE-Hem­mer während ei­ner Desensibilisierungstherapie ge­gen Insektengifte (Bienen, Wespen) erhielten. ACE-Hem­mer sollten nur mit Vorsicht bei allergischen Patienten unter ei­ner Desensibilisierungstherapie an­ge­wendet werden bzw. nicht an­ge­wendet werden bei ei­ner gleichzeitigen Immuntherapie ge­gen Insektengift. Diese Reaktionen kön­nen jedoch bei Patienten, die sowohl ACE-Hem­mer als auch eine Desensibilisierungstherapie benötigen, vermieden werden, wenn der ACE-Hem­mer vorübergehend für mindestens 24 Stunden vor solch ei­ner Be­handlung abgesetzt wird.

Anaphylaktoide Reaktionen bei LDL-Apherese
Selten traten bei Patienten, die ACE-Hem­mer während ei­ner LDL (low density lipoprotein)-Apherese mit Dex­transul­fat erhielten, lebensbedrohliche ana­phy­laktoide Reaktionen auf. Diese Reaktionen konnten vermieden werden, wenn der ACE-Hem­mer vorübergehend vor jeder Apherese abgesetzt wurde.

Hämodialyse-Patienten
Es liegen Berichte über ana­phy­laktoide Reaktionen bei Patienten vor, die ACE-Hem­mer während ei­ner Dialyse mit high-flux-Mem­bra­nen (z. B. AN 69^®) erhielten. Bei diesen Patienten sollte erwogen werden, einen anderen Mem­bran-Typus oder ein Antihypertensivum aus ei­ner anderen Klasse zu verwenden.

Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus re­agieren im Allgemeinen nicht auf Antihypertensiva, die das Renin-Angiotensin-System hemmen. Daher wird die Verwendung dieses Arzneimit­tels nicht empfohlen.

Schwangerschaft
Eine Be­handlung mit ACE-Hem­mern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alterna­ti­ve blutdrucksenkende Be­handlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Be­handlung mit ACE-Hem­mern ist zwingend erforderlich. Wird eine
Schwangerschaft festgestellt, ist die Be­handlung mit ACE-Hem­mern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Für In­da­pa­mid:

Hepatische Enzephalopathie
Bei Le­ber­funk­tions­stö­run­gen kön­nen Thiaziddiuretika und thiazidverwandte Diuretika, insbesondere wenn der Elek­tro­lyt­haus­halt gestört ist, eine hepatische Enzephalopathie verursachen, die sich zu ei­nem hepatischen Koma entwickeln kann. In diesem Fall muss die Diuretikagabe unverzüglich abgebrochen werden.

Licht­emp­find­lichkeit
Bei der Anwendung von Thiaziddiuretika und damit verwandten Sub­stan­zen (siehe Abschnitt 4.8) sind Fälle von Licht­emp­find­lichkeitsreaktionen berichtet worden. Wenn während der Be­handlung Licht­emp­find­lichkeitsreaktionen auftreten, wird empfohlen, die Be­handlung abzubrechen. Wird eine wei­te­re Ver­ab­rei­chung des Diuretikums für notwendig erachtet, so wird empfohlen, die der Sonne oder künstlicher UVA-Strahlung ausgesetzten Hautareale zu schützen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Für Per­in­do­pril und In­da­pa­mid:

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei schwerer und mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance < 60 ml/min) ist die Be­handlung kon­tra­in­di­ziert.
Bei Hypertonikern ohne vorbe­ste­hende manifeste Nierenschädigung, bei denen jedoch laborchemisch eine funktionelle Niereninsuffizienz festgestellt wird, sollte die Be­handlung abgesetzt und eventuell mit re­du­zierter Dosierung oder nur mit ei­nem der beiden Wirkstoffe wieder aufgenommen werden.
Bei diesen Patienten umfasst die normale ärztliche Kontrolle eine regelmäßige Ka­li­um- und Krea­tininuntersuchung, zunächst 2 Wochen nach Therapiebeginn und dann alle 2 Monate bei unveränderter Fortführung der Therapie. Nie­ren­ver­sa­gen wurde vor allem bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder ei­ner be­ste­henden Nierenerkrankung, einschließlich Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se, be­ob­ach­tet.
Die Anwendung des Arzneimit­tels wird bei ei­ner bilateralen Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder nur ei­ner funktionierenden Niere nicht empfohlen.

Hypotonie und Störung des Was­ser- und Elek­tro­lyt-Haushalts
Liegt bereits ein Na­tri­ummangel vor, be­steht das Risiko ei­nes plötzlichen Blutdruckabfalls (insbesondere bei Patienten mit Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se). Deshalb ist systematisch nach klinischen Anzeichen ei­nes ge­stör­ten Was­ser- und Elek­tro­lyt-Haushalts zu suchen, die bei Episoden von interkurrentem Durchfall oder Erbrechen auftreten kön­nen. Bei diesen Patienten sind die Plasmaelektrolytspiegel regelmäßig zu kontrollieren.
Bei starker Hypotonie kann eine intravenöse Infusion mit isotonischer Kochsalzlösung erforderlich sein.
Eine vorübergehende Hypotonie ist keine Ge­gen­anzeige für die Fortsetzung der Be­handlung. Nach der Wiederherstellung ei­nes zu­frie­den­stel­len­den Blutvolumens und Blutdrucks kann die Be­handlung entweder mit re­du­zierter Dosierung oder mit nur ei­nem Wirkstoff wieder aufgenommen werden.

Ka­li­umspiegel
Die Kombination von Per­in­do­pril und In­da­pa­mid kann das Auftreten ei­ner Hypokaliämie nicht verhindern, insbesondere bei Diabetikern oder Patienten mit Niereninsuffizienz. Wie bei allen Antihypertensiva, die in Kombination mit ei­nem Diuretikum eingenommen werden, ist eine regelmäßige Überprüfung des Ka­li­umspiegels angezeigt.

Sonstige Be­stand­tei­le
BiPreterax N forte 10 mg/2,5 mg sollte nicht an­ge­wendet werden bei Patienten mit seltenen Erbkrankheiten wie Ga­lac­to­se­in­to­le­ranz, absolutem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion.

Na­tri­umspiegel
BiPreterax N forte 10 mg/2,5 mg enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Für Per­in­do­pril:

Husten
Bei der Anwendung von ACE-Hem­mern wurde von tro­ckenem Husten berichtet. Seine Persistenz sowie das Abklingen nach Ende der Be­handlung sind für ihn charakteristisch. Bei diesen Symptomen ist eine iatrogene Ätiologie in Betracht zu ziehen. Wenn die Verschreibung ei­nes ACE-Hem­mers unvermeidlich ist, kann die Fortsetzung der Be­handlung in Erwägung gezogen werden.

Kinder und Jugendliche
Die Wirk­samkeit und die Verträglichkeit von Per­in­do­pril bei Kindern und Jugendlichen wurden weder allein noch in Kombination nachgewiesen.

Risiko ei­ner ar­te­ri­ellen Hypotonie und/oder Niereninsuffizienz (bei Herzinsuffizienz, Was­ser- und Elek­tro­lytmangel, usw.)
Bei Patienten mit initial nied­rigem Blutdruck, bei Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se, Herzinsuffizienz oder ödematöser Zirrhose mit Aszites ist besonders bei starkem Was­ser- und Elek­tro­lytmangel (strenge natri­umarme Diät oder längere Diuretikabehandlung) eine erhebliche Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu beobachten.
Die Blockierung dieses Systems durch einen ACE-Hem­mer kann in diesem Fall, insbesondere bei der ersten Einnahme und während der ersten beiden Be­handlungswochen, einen plötzlichen Blutdruckabfall und/oder, wenn auch selten und zu ei­nem späteren Zeitpunkt, einen Anstieg des Krea­tininspiegels bewirken, der auf eine funktionelle, zuweilen aku­te Niereninsuffizienz hinweist.
In diesen Fällen muss die Be­handlung mit ei­ner nied­ri­geren Dosis begonnen und progressiv gesteigert werden.

Ältere Patienten
Die Nierenfunktion und der Ka­li­umspiegel sollen vor Be­handlungsbeginn überprüft werden. Die am Anfang verabreichte Dosis wird später ent­sprechend den Blutdruckwerten angepasst, insbesondere bei Was­ser- und Elek­tro­lytmangel, um jede plötzliche Hypotonie zu vermeiden.

Atherosklerose
Da bei allen Patienten ein Hypotonierisiko be­steht, ist insbesondere bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder ze­re­braler Durch­blu­tungs­stö­rung besondere Vorsicht geboten, und die Be­handlung muss mit nied­ri­ger Dosierung begonnen werden.

Renovaskuläre Hypertonie
Die Be­handlungsmethode bei renovaskulärer Hypertonie ist Revaskularisation. Dennoch kön­nen ACE-Hem­mer für Patienten mit renovaskulärer Hypertonie von Nutzen sein, wenn ein chirurgischer Eingriff bevorsteht oder wenn dieser grundsätzlich nicht möglich ist.
Die Be­handlung mit BiPreterax N forte 10 mg/2,5 mg ist bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se nicht empfohlen, da die Be­handlung unter stationären Bedingungen mit ei­ner nied­ri­geren Dosis als der von BiPreterax N forte 10 mg/2,5 mg begonnen werden sollte.

Herzinsuffizienz/schwere Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium IV) ist eine Be­handlung mit BiPreterax N forte 10 mg/2,5 mg nicht empfohlen, da der Be­handlungsbeginn unter me­di­zinischer Überwachung mit re­du­zierter Anfangsdosis erfolgen sollte. Bei Blut­hoch­druckpatienten mit Koronarinsuffizienz sollte die Be­handlung mit Be­ta­blo­ckern nicht unterbrochen werden; der ACE-Hem­mer sollte zusätzlich zum Betablocker verwendet werden.

Patienten mit Diabetes mellitus
Bei insulinpflichtigen Diabetikern (mit spontaner Hyperkaliämietendenz) ist eine Be­handlung mit BiPreterax N forte 10 mg/2,5 mg nicht empfohlen, da der Be­handlungsbeginn unter me­di­zinischer Überwachung mit re­du­zierter Anfangsdosis erfolgen sollte.
Bei Patienten mit Diabetes mellitus, die mit oralen Antidiabetika oder In­su­lin vorbehandelt wurden, sollte der Blutzuckerspiegel vor allem während des ersten Be­handlungsmonats mit ei­nem ACE-Hem­mer engmaschig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Ethnische Unterschiede
Wie bereits von anderen ACE-Hem­mern berichtet, scheint die blutdrucksenkende Wirkung von Per­in­do­pril bei Patienten schwarzer Hautfarbe geringer zu sein als bei Patienten anderer Hautfarbe. Dies hängt vermutlich mit ei­ner hö­he­ren Prävalenz ei­nes nied­rigen Renin-Spiegels bei Blut­hoch­druckpatienten schwarzer Hautfarbe zusammen.

Chirurgischer Eingriff/Anästhesie
Im Falle ei­ner Anästhesie, insbesondere wenn das verwendete Anästhetikum eine Substanz mit potenziell hypotensiver Wirkung ist, kön­nen ACE-Hem­mer eine Hypotonie verursachen. Es wird daher empfohlen, die Be­handlung mit lang wirksamen ACE-Hem­mern wie Per­in­do­pril nach Möglichkeit einen Tag vor dem chirurgischen Eingriff abzusetzen.

Aorten- oder Mi­tral­klap­pen­ste­no­se/hypertrophe Kardiomyopathie
ACE-Hem­mer müssen bei Patienten mit ei­ner Obstruktion der Ausstrombahn des linken Ventrikels vorsichtig an­ge­wendet werden.

Le­berversagen
ACE-Hem­mer sind selten mit ei­nem Syn­drom, welches mit Cholestaseikterus beginnt und sich zu ei­ner fulminanten Le­bernekrose entwickelt, die (manchmal) zum Tod führen kann, in Zusammenhang gebracht worden. Der Mechanismus dieses Syn­droms ist noch nicht aufgeklärt. Patienten, die ACE-Hem­mer einnehmen, sollten die Einnahme abbrechen, wenn ein Ikterus auftritt oder die Le­berwerte deutlich ansteigen, und eine ent­sprechende me­di­zinische Nachbehandlung erhalten (siehe Abschnitt 4.8).

Hyperkaliämie
Erhöhungen des Ka­li­umspiegels wurden bei einigen Patienten, die ACE-Hem­mer einschließlich Per­in­do­pril einnahmen, be­ob­ach­tet. ACE-Hem­mer kön­nen eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Patienten mit Risiko für die Entwicklung ei­ner Hyperkaliämie sind jene mit Niereninsuffizienz, ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion, hö­he­rem Alter (> 70 Jahre), nicht ein­ge­stel­ltem Diabetes mellitus oder zwischenzeitlichen Vorkommnissen, besonders De­hy­dra­ta­tion, aku­ter kardialer Dekompensation, metabolischer Acidose und der gleichzeitigen Einnahme von kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spi­ro­no­lac­ton, Ep­le­re­non, Tri­am­te­ren, Amil­orid), Ka­li­umsupplementen oder kaliumhaltigen Sal­zersatzmit­teln; oder jene Patienten, die andere Arzneimit­tel einnehmen, die zu ei­ner Erhöhung des Ka­li­umspiegels führen (z. B. He­pa­rin, Co­tri­moxa­zol, auch bekannt als Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol, andere ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re ≥ 3 g/Tag, COX-2-In­hi­bi­toren und nicht­se­lek­tive NSARs, Immunsuppressiva wie Ci­clo­spo­rin oder Ta­cro­li­mus, Tri­me­tho­prim) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker. Die Einnahme von Ka­li­umsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Sal­zersatzmit­teln kann, vor allem bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, zu ei­nem signifikanten Anstieg des Ka­li­umspiegels führen. Eine Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal le­bens­be­dro­hen­de Arrhythmien verursachen. Ka­li­umsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hem­mer erhalten, mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen. Wenn die gleichzeitige Einnahme der o.g. Arzneimit­tel ange­mes­sen erscheint, sollten diese mit Vorsicht angewandt werden und der Serumkaliumspiegel regelmäßig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Für In­da­pa­mid:

Was­ser- und Elek­tro­lyt-Haushalt

• Na­tri­umspiegel

Der Na­tri­umspiegel sollte vor Beginn der Be­handlung und dann in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden. Da ein Absinken des Na­tri­umspiegels anfänglich asymptomatisch verlaufen kann, ist eine regelmäßige Kontrolle unbedingt erforderlich und sollte bei älteren und Zirrhosepatienten häufiger erfolgen (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9). Jede Diuretikatherapie kann eine Hypo­na­tri­ämie mit manchmal schwerwiegenden Folgen verursachen. Eine Hypo­na­tri­ämie in Verbindung mit ei­ner Hypo­vo­lä­mie kann für eine De­hy­dra­ta­tion und orthostatische Hypotonie verantwortlich sein. Der damit einhergehende Verlust an Chloridionen kann sekundär zu ei­ner kompensatorischen metabolischen Alkalose führen. Die Inzidenz und der Schweregrad hierfür sind jedoch gering.

• Ka­li­umspiegel

Der Ka­li­ummangel mit Hypokaliämie ist das größte Risiko bei Thiaziddiuretika und thiazidverwandten Diuretika. Hypokaliämie kann Er­krankungen der Muskeln verursachen. Es wurden Fälle von Rhabdomyolyse berichtet, haupt­säch­lich in Zusammenhang mit schwerer Hypokaliämie. Das Risiko der Hypokaliämie (< 3,4 mmol/l) muss bei bestimmten Risikopopulationen wie älteren und/oder unterernährten Patienten mit oder ohne mehr­facher medikamentöser Be­handlung, Zirrhosepatienten mit Ödemen und Aszites, Patienten mit koronarer Herzerkrankung und Patienten mit Herzinsuffizienz vermieden werden. In diesen Fällen erhöht die Hypokaliämie die Kardiotoxizität der Di­gi­ta­lis­präparate und das Risiko von Herz­rhyth­mus­stö­run­gen.
Patienten mit ei­nem langen QT-Intervall sowohl kongenitalen als auch iatrogenen Ur­sprungs gehören ebenfalls zur Risikogruppe. Die Hypokaliämie sowie auch die Bradykardie begünstigen dann das Auftreten schwerer Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, insbesondere potenziell fataler Torsade de pointes.
In diesen Fällen sind häufigere Untersuchungen des Ka­li­umspiegels erforderlich. Die erste Messung des Plasmakaliumspiegels sollte in der ersten Woche nach Beginn der Be­handlung stattfinden.
Wird eine Hypokaliämie diagnostiziert, muss sie korrigiert werden. Eine Hypokaliämie, die in Zusammenhang mit nied­rigen Ma­gne­si­umkon­zentrationen im Serum auftritt, kann the­ra­pie­re­fraktär sein, sofern der Ma­gne­si­umspiegel im Serum nicht korrigiert wird.

• Cal­ciumspiegel

Thiaziddiuretika und thiazidverwandte Diuretika kön­nen die renale Cal­cium­aus­scheidung vermindern und zu ei­nem geringen und vorübergehenden Anstieg des Cal­ciumspiegels führen. Stark erhöhte Cal­ciumspiegel kön­nen auf einen nicht erkannten Hyperpa­ra­thy­reoidismus zurückzuführen sein. In diesem Fall sollte die Be­handlung abgesetzt werden, bevor die Funktion der Nebenschilddrüsen untersucht wird.

• Ma­gne­si­umplasmaspiegel

Es hat sich gezeigt, dass Thiazide und verwandte Diuretika, einschließlich In­da­pa­mid, die Ausscheidung von Ma­gne­si­um über den Urin erhöhen, was zu ei­ner Hypomagnesiämie führen kann (siehe Abschnitt 4.5 und 4.8).

Blutzucker
Bei Diabetikern muss der Blutzucker untersucht werden, vor allem bei Hypokaliämie.

Harnsäure
Bei Patienten mit erhöhtem Harnsäurespiegel kann die Tendenz zu Gichtanfällen erhöht sein.

Nierenfunktion und Diuretika
Thiaziddiuretika und damit verwandte Arzneistoffe sind nur dann voll wirksam, wenn die Nierenfunktion normal oder nur wenig beeinträchtigt ist (Krea­tininspiegel unter ca. 25 mg/l, d. h. 220 µmol/l bei Erwachsenen).

Bei älteren Patienten soll der Plasma-Krea­tininspiegel in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und Geschlecht des Patienten nach der Cockroft-Formel angepasst werden:
Cl_cr = (140 - Alter) x Gewicht/0,814 x Plasma-Krea­tininspiegel
Wobei das Alter in Jahren, das Gewicht in kg und der Krea­tininspiegel in µmol/l ausgedrückt wird.
Diese Formel gilt für ältere männliche Patienten und muss bei Frauen durch Multiplikation des Ergebnisses mit 0,85 korrigiert werden.
Die Hypo­vo­lä­mie als Folge von Was­ser- und Na­tri­umverlust durch das Diuretikum zu Beginn der Be­handlung bewirkt eine Reduktion der glomerulären Filtration. Daraus kann ein Anstieg des Blutharn­stoffs und des Krea­tininspiegels entstehen. Diese vorübergehende funktionelle Niereninsuffizienz hat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Konsequenzen, kann jedoch eine vorbe­ste­hende Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung verschlechtern.

Leistungssportler
Die Anwendung des Arzneimit­tels BiPreterax N forte 10 mg/2,5 mg kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Ader­haut­er­guss (choroidaler Erguss), aku­te Myopie und sekundäres Win­kel­ver­schluss­glau­kom
Sul­fon­amide und Sulfonamid-Derivate kön­nen eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu ei­nem Ader­haut­er­guss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu ei­nem aku­ten Win­kel­ver­schluss­glau­kom führen kann. Zu den Symptomen gehören akut einsetzende verminderte Sehschärfe oder Au­gen­schmerzen, die typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Me­di­kation auftreten. Ein unbehandeltes aku­tes Win­kel­ver­schluss­glau­kom kann zu ei­nem permanenten Verlust der Sehkraft führen. Als Erstversorgung ist die Me­di­kation so schnell wie möglich abzusetzen. Falls der Augeninnendruck nicht kontrolliert werden kann, müssen unverzüglich medikamentöse oder chirurgische Maßnahmen in Betracht gezogen werden. Zu den Risikofak­toren für ein aku­tes Win­kel­ver­schluss­glau­kom gehört eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Anamnese.

Für Per­in­do­pril und In­da­pa­mid:

Von folgenden Kombinationen wird abgeraten:

• Li­thi­um: Reversible Erhöhungen des Serumlithiumspiegels und Toxizität wurden bei gleichzeitiger Einnahme von Li­thi­um und ACE-Hem­mern be­ob­ach­tet. Die Einnahme von Per­in­do­pril kombiniert mit In­da­pa­mid und Li­thi­um wird nicht empfohlen. Falls die Kombination jedoch unvermeidlich ist, sollte der Li­thi­umspiegel sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen:

• Ba­clo­fen: Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung. Blutdruck überwachen und ggf. die Dosis des Antihypertensivums anpassen.

• Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) (einschließlich Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re ≥ 3 g/Tag): Bei gleichzeitiger Einnahme von ACE-Hem­mern mit nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatika (d. h. Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re in antiphlogistischer Dosierung, COX-2-Hem­mer und nicht-selektive NSAR) kann es zu ei­ner Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen. Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und NSAR kann das Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen, einschließlich ei­nes möglichen aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens und ei­nes erhöhten Ka­li­umspiegels, insbesondere bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Einschränkung der Nierenfunktion. Diese Kombination sollte vor allem bei älteren Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Die Patienten sollten gut hy­dra­ti­siert sein und die Nierenfunktion sollte nach Beginn der Kombinationstherapie sowie danach in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.

Folgende Kombinationen erfordern gewisse Vorsichtsmaßnahmen:

• Antidepressiva vom Imi­pra­min-Typ (Trizyklika), Neuroleptika: Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung und erhöhtes Risiko ei­ner orthostatischen Hypotonie (additive Wirkung).

Für Per­in­do­pril:

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-
Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-
Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren im Vergleich zur Anwendung ei­ner einzelnen Substanz, die auf
das RAAS wirkt, mit ei­ner hö­he­ren Rate an unerwünschten Er­eignissen wie Hypotonie,
Hyperkaliämie und ei­ner Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens)
einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Arzneimit­tel, die das Risiko ei­nes Angio­ödems erhöhen:
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern mit Sacubitril/Val­sar­tan ist wegen des erhöhten
Risikos ei­nes Angio­ödems kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Eine Be­handlung mit
Sacubitril/Val­sar­tan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Per­in­do­pril begonnen werden.
Eine Be­handlung mit Per­in­do­pril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis
Sacubitril/Val­sar­tan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Ra­ce­ca­do­tril, mTOR-In­hi­bi­toren (z. B.
Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Gliptinen (z. B. Linagliptin, Sa­xa­glip­tin, Si­ta­glip­tin,
Vildagliptin) kann zu ei­nem erhöhten Risiko ei­nes Angio­ödems führen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimit­tel, die eine Hyperkaliämie induzieren:
Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die
mit BiPreterax N forte 10 mg/2,5 mg behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Einige
Arzneimit­tel bzw. therapeutische Klassen kön­nen das Risiko für das Auftreten ei­ner Hyperkaliämie
erhöhen: Alis­ki­ren, Ka­li­um­salze, kaliumsparende Diuretika (z. B. Spi­ro­no­lac­ton, Tri­am­te­ren oder
Amil­orid), ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, NSAR, He­pa­rine,
Immunsuppressiva wie Ci­clo­spo­rin oder Ta­cro­li­mus, Tri­me­tho­prim und Co­tri­moxa­zol
(Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol), weil Tri­me­tho­prim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes
Diuretikum wie Amil­orid wirkt. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimit­tel erhöht das Risiko
für eine Hyperkaliämie. Deshalb wird die Kombination von BiPreterax N forte 10 mg/2,5 mg mit den
vorgenannten Arzneimit­teln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss
sie mit Vorsicht und unter regelmä­ßi­ger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

Kon­tra­indizierte Kombinationen (siehe Abschnitt 4.3):

• Alis­ki­ren: Bei Patienten mit Diabetes oder eingeschränkter Nierenfunktion ist das Risiko für das Auftreten ei­ner Hyperkaliämie, ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion sowie für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität erhöht.

• Extrakorporale Be­handlungen: Extrakorporale Be­handlungen, bei denen es zu ei­nem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt, wie Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Mem­bra­nen (z. B. Polyacrylnitrilmembranen) und Low-Density-Lipo­pro­te­in (LDL)-Apherese mit Dex­transul­fat sind aufgrund ei­nes erhöhten Risikos schwerer ana­phy­laktoider Reaktionen kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine solche Be­handlung erforderlich ist, sollte die Verwendung ei­ner anderen Dialysemembran oder eine andere Antihypertensiva-Klasse erwogen werden.

Von folgenden Kombinationen wird abgeraten:

• Alis­ki­ren: Bei allen anderen Patienten - außer Diabetikern oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion - ist das Risiko für das Auftreten ei­ner Hyperkaliämie, ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion sowie für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

• Gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten: In der Literatur wurde davon berichtet, dass bei Patienten mit bekannter Arteriosklerose, Herzinsuffizienz oder Diabetes mit Endor­ganschädigung die gleichzeitige Be­handlung mit ACE-Hem­mern und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit ei­ner erhöhten Häufigkeit an Hypotonie, Synkope, Hyperkaliämie und ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion (einschließlich aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen) verbunden ist, im Vergleich zur alleinigen Anwendung ei­nes In­hi­bi­tors des RAAS. Eine duale Blockade (z. B. durch die Kombination ei­nes ACE-Hem­mers mit ei­nem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten) sollte auf bestimmte Einzelfälle mit engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion, des Ka­li­umspiegels und des Blutdrucks be­schränkt werden (siehe Abschnitt 4.4).

• Es­tra­mus­tin: Es be­steht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten unerwünschter Wirkungen wie z. B. ei­nes Angio­ödems.

• Ka­li­umsparende Diuretika (z. B. Tri­am­te­ren, Amil­orid), Ka­li­um(salze): Hyperkaliämie (potenziell lebensbedrohlich), vor allem bei eingeschränkter Nierenfunktion (additive Wirkung). Die Kombination von Per­in­do­pril mit den oben genannten Arzneimit­teln wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Falls dennoch eine Kombinationstherapie angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht an­ge­wendet und der Serumkaliumspiegel häufig kontrolliert werden.
  Zur gleichzeitigen Anwendung von Spi­ro­no­lac­ton bei Herzinsuffizienz siehe "Folgende
  Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen".

Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen:

• Antidiabetika (In­su­lin, orale Antidiabetika): Epidemiologische Studien lassen vermuten, dass die gleichzeitige Be­handlung mit ACE-Hem­mern und Antidiabetika (In­su­lin, orale Antidiabetika) eine gesteigerte Blutzuckersenkung mit Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie verursachen kann. Dieses Phänomen scheint während der ersten Wochen ei­ner Kombinationstherapie und bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung eher aufzutreten.

• Diuretika (außer kaliumsparende Diuretika): Bei Patienten unter ei­ner Diuretikatherapie kann insbesondere bei Volumen- und/oder Salzverlust nach Therapiebeginn mit ei­nem ACE-Hem­mer eine übermäßige Blutdrucksenkung auftreten. Mögliche hypotensive Effekte kön­nen vermindert werden durch vorheriges Absetzen des Diuretikums oder durch Volumenerhöhung bzw. Sal­zeinnahme vor Therapiebeginn mit Per­in­do­pril in nied­rigen Dosen, die langsam und schrittweise gesteigert werden.
  Wenn bei ar­te­ri­eller Hypertonie eine vorangegangene Diuretikatherapie zu Salz-/Volumenverlust geführt hat, sollte entweder das Diuretikum vor Beginn der ACE-Hem­mer-Be­handlung abgesetzt werden und dann ggf. zusätzlich ein nicht-kaliumsparendes Diuretikum an­ge­wendet werden, oder die ACE-Hem­mer-Therapie mit nied­ri­ger Dosis begonnen und dann allmählich gesteigert werden.
  Bei herzinsuffizienten Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte die Be­handlung mit ei­nem ACE-Hem­mer mit sehr nied­ri­ger Dosis begonnen werden. Wenn möglich, sollte vorher die Dosis des nicht-kaliumsparenden Diuretikums re­du­ziert werden.
  In jedem Fall sollte die Nierenfunktion (Serum-Krea­tinin) in den ersten Wochen ei­ner ACE-Hem­mer-Be­handlung überwacht werden.

• Ka­li­umsparende Diuretika (Ep­le­re­non, Spi­ro­no­lac­ton): Kombination von Ep­le­re­non oder Spi­ro­no­lac­ton (Dosierung zwischen 12,5 mg und 50 mg täglich) und nied­rig dosierten ACE-Hem­mern: Bei der Be­handlung ei­ner Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II bis IV mit ei­ner Ejektions-Fraktion von < 40 % und vorangegangener Therapie mit ACE-Hem­mern und Schleifendiuretika be­steht das Risiko für eine potentiell lebensbedrohliche Hyperkaliämie, insbesondere bei Nichtbeachten der Verschreibungsempfehlungen für diese Kombination.
  Vor Therapiebeginn ei­ner solchen Kombination sollten der Ka­li­umspiegel und die
  Nierenfunktion überprüft werden.
  Eine engmaschige Überwachung der Serumkaliumwerte und Krea­tininwerte wird einmal wöchentlich im ersten Be­handlungsmonat empfohlen, danach monatlich.

Folgende Kombinationen erfordern gewisse Vorsichtsmaßnahmen:

• Antihypertensiva und Vasodilatatoren: Eine gleichzeitige Anwendung dieser Stoffe kann den blutdrucksenkenden Effekt von Per­in­do­pril verstärken. Die gleichzeitige Gabe von Nitroglyzerin und anderen Ni­tra­ten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck noch weiter absenken.

• Allo­pu­ri­nol, zytos­tatische oder immunsuppressive Wirkstoffe, systemische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de oder Pro­cainamid: Die gleichzeitige Anwendung mit ACE-Hem­mern kann zu ei­nem erhöhten Leukopenie-Risiko führen (siehe Abschnitt 4.4).

• Anästhetika: ACE-Hem­mer kön­nen die hypotensive Wirkung von bestimmten Anästhetika erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

• Sympathomimetika: Sympathomimetika kön­nen den blutdrucksenkenden Effekt der ACE-Hem­mer abschwächen.

• Gold: Nitritähnliche Reaktionen (die Symptome beinhalten Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden in seltenen Fällen bei Patienten berichtet, die mit injizierbarem Gold (Na­tri­um­au­ro­thio­ma­lat) behandelt werden, bei gleichzeitiger ACE-Hem­mer-Therapie einschließlich Per­in­do­pril.

Für In­da­pa­mid:

Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen:

• Torsade de pointes-induzierende Arzneimit­tel: Aufgrund des Hypokaliämierisikos sollte In­da­pa­mid bei gleichzeitiger Einnahme mit Arzneimit­teln, die Torsade de pointes induzieren, mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Arzneimit­tel wie z. B., aber nicht be­schränkt auf:

  • Klasse-IA-Anti­ar­rhyth­mika (z. B. Chinidin, Hy­drochinidin, Disopyramid),

  • Klasse-III-Anti­ar­rhyth­mika (z. B. Amio­da­ron, Dofetilid, Ibutilid, Bretylium, So­ta­lol),

  • einige Antipsy­chotika
    Phenothiazine (z. B. Chlorpromazin, Cyamemazin, Le­vo­me­pro­ma­zin, Thio­ri­da­zin, Trifluoperazin),
    Benzamide (z. B. Ami­sul­prid, Sul­pi­rid, Sultoprid, Tia­prid),
    Butyrophenone (z. B. Dro­pe­ri­dol, Ha­lo­pe­ri­dol),

  • andere Antipsy­chotika (z. B. Pimozid),

  • andere Wirkstoffe (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Ery­thro­my­cin (i. v.), Ha­lo­fan­trin, Mi­zo­las­tin, Mo­xi­flo­xa­cin, Pentamidin, Spar­flo­xa­cin, Vincamin (i. v.), Methadon, Astemizol, Terfenadin).

  Prophylaxe und, wenn nötig, Korrektur des nied­rigen Ka­li­umspiegels: Kontrolle des QT-Intervalls.

  
  

• Ka­li­umspiegel-senkende Arzneimit­tel: Am­pho­te­ri­cin B (i. v.), Gluco- und Mineralokortikoide (systemisch), Tetracosactid, stimulierende Laxantien: Erhöhtes Risiko der Hypokaliämie (additive Wirkung). Kontrolle und, wenn nötig, Korrektur des Ka­li­umspiegels. Dies ist insbesondere unter ei­ner Be­handlung mit Di­gi­ta­lis zu beachten. Nicht stimulierende Laxantien sollten verwendet werden.

• Di­gi­ta­lis­präparate: Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie begünstigen die toxischen Nebenwirkungen der Di­gi­ta­lisglykoside. Eine Kontrolle des Ka­li­um­plas­ma­spie­gels, Ma­gne­si­umplasmaspiegels und EKG-Überwachung wird empfohlen, ggf. sollte die Therapie angepasst werden.

• Allo­pu­ri­nol: Die gleichzeitige Anwendung mit In­da­pa­mid kann die Inzidenz von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auf Allo­pu­ri­nol erhöhen.

Folgende Kombinationen erfordern gewisse Vorsichtsmaßnahmen:

• Ka­li­umsparende Diuretika (z. B. Amil­orid, Spi­ro­no­lac­ton, Tri­am­te­ren): Auch wenn diese Kombination bei bestimmten Patienten sinnvoll ist, kann es zu Hypokaliämien oder Hyperkaliämien (insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Diabetes) kommen. Kontrolle des Ka­li­um­plas­ma­spie­gels und EKG, ggf. Anpassung der Therapie.

• Met­for­min: Met­for­min-bedingte Lactatazidose, ausgelöst durch eine eventuell vorhandene funktionelle Niereninsuffizienz im Zusammenhang mit ei­ner Diuretikatherapie, insbesondere bei ei­ner Be­handlung mit Schleifendiuretika. Met­for­min darf nicht an­ge­wendet werden, wenn das Plasmakreatinin 15 mg/l (135 µmol/l) bei Männern bzw. 12 mg/l (110 µmol/l) bei Frauen übersteigt.

• Jodhaltige Kontrastmit­tel: Bei Diuretika-bedingter De­hy­dra­ta­tion be­steht insbesondere bei Anwendung hoher Dosen jodhaltiger Kontrastmit­tel ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung ei­ner aku­ten Niereninsuffizienz. Rehydratation vor Ver­ab­rei­chung des jodhaltigen Kontrastmit­tels.

• Cal­cium(salze): Risiko ei­ner Hyper­kalz­ämie durch verminderte Cal­cium­aus­scheidung im Urin.

• Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus: Risiko ei­nes erhöhten Krea­tininspiegels ohne Änderung der zirkulierenden Ci­clo­spo­rinkon­zentration, auch bei nor­ma­lem Salz- und Was­serhaushalt.

• Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, Tetracosactid (systemisch): Abschwächung der antihypertensiven Wirkung (Salz- und Was­ser-Retention durch Kor­ti­ko­ste­ro­i­de).

Die Anwendung von BiPreterax N forte 10 mg/2,5 mg im ersten Schwangerschaftstrimester wird aufgrund der Wirkungsweise der beiden Wirkstoffe dieses Kombinationspräparates nicht empfohlen. Im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist die Anwendung von BiPreterax N forte 10 mg/2,5 mg kon­tra­in­di­ziert.
Die Anwendung von BiPreterax N forte 10 mg/2,5 mg wird in der Stillzeit nicht empfohlen. Die Entscheidung über das Abstillen oder Absetzen der Therapie sollte unter Berücksichtigung der Wichtigkeit der Be­handlung für die Mutter getroffen werden.

Schwangerschaft:

Für Per­in­do­pril:

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich ei­nes teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hem­mern während des ersten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hem­mer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Be­handlung mit ACE-Hem­mern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hem­mern während des zweiten und dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters feto-toxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydram­nion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nie­ren­ver­sa­gen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3).
Im Falle ei­ner Exposition mit ACE-Hem­mern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter ACE-Hem­mer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Für In­da­pa­mid:

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen (weni­ger als 300 Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge) mit der Anwendung von In­da­pa­mid bei Schwangeren vor. Eine längere Thiazid-Exposition während des dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters kann zu ei­nem ernied­rigten Plasmavolumen bei der Mutter sowie ei­nem verringerten uteroplazentaren Blutfluss führen, wodurch eine fetoplazentare Is­chä­mie und Wachstumsstörungen auftreten kön­nen.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von In­da­pa­mid während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Die Einnahme von BiPreterax N forte 10 mg/2,5 mg während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Für Per­in­do­pril:

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Per­in­do­pril in der Stillzeit vorliegen, wird Per­in­do­pril nicht empfohlen. Eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit ei­nem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Für In­da­pa­mid:

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob In­da­pa­mid/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Es kann zu ei­ner Über­emp­find­lich­keit ge­genüber Sulfonamid-Derivaten sowie zu ei­ner Hypokaliämie kommen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
In­da­pa­mid ist eng mit den Thiaziddiuretika verwandt, die mit ei­nem Rückgang oder sogar ei­ner Unterdrückung des Milchflusses in Verbindung gebracht wurden.
In­da­pa­mid wird während der Stillzeit nicht empfohlen.

Fertilität

Für Per­in­do­pril und In­da­pa­mid:

Studien zur Repro­duktionstoxizität bei weib­li­chen und männlichen Ratten haben keine Auswirkung auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Auswirkungen auf die Fertilität beim Men­schen sind nicht zu erwarten.

Die beiden Wirkstoffe, einzeln oder kombiniert in BiPreterax N forte 10 mg/2,5 mg, haben keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen, aber bei bestimmten Patienten kön­nen im Zusammenhang mit dem Absinken des Blutdrucks individuelle Reaktionen auftreten, vor allem zu Beginn der Be­handlung oder bei Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimit­teln.
Infolgedessen kann die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen vermindert sein.

a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Per­in­do­pril hemmt die Achse Renin-Angiotensin-Aldosteron und kann zur Reduktion des durch In­da­pa­mid induzierten Ka­li­umverlusts führen. Bei 6 % der mit BiPreterax N forte 10 mg/2,5 mg behandelten Patienten kam es zu ei­ner Hypokaliämie (Ka­li­umspiegel < 3,4 mmol/l).

Die am häufigsten be­ob­ach­teten unerwünschten Arzneimit­telwirkungen sind:

• Für Per­in­do­pril: Schwindel, Kopf­schmerzen, Par­äs­the­sie, Ge­schmacks­störungen, Seh­stö­run­gen, Vertigo, Tinnitus, Hypotonie, Husten, Dyspnoe, abdominale Schmerzen, Verstopfung, Dyspepsie, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Pruritus, Ausschlag, Muskelspasmen und Asthenie.

• Für In­da­pa­mid: Hypokaliämie, Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, vor allem seitens der Haut, bei Patienten mit ei­ner Prä­dis­po­sition für allergische und asthmatische Reaktionen sowie makulopapulöse Ausschläge.

b) Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien und/oder nach Markteinführung be­ob­ach­tet und sind nach folgenden Häufigkeiten geordnet:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000),
sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
In klinischen Phase II und Phase III - Studien, die In­da­pa­mid 1,5 mg und 2,5 mg verglichen, zeigte die Analyse der Ka­li­um­plas­ma­spie­gel einen dosis­ab­hängigen Effekt von In­da­pa­mid:

• In­da­pa­mid 1,5 mg: Ka­li­um­plas­ma­spie­gel < 3,4 mmol/l wurde bei 10 % der Patienten und ein Wert von < 3,2 mmol/l bei 4 % der Patienten nach ei­ner Be­hand­lungs­dauer von 4 bis 6 Wochen be­ob­ach­tet. Nach 12-wöchiger Therapie betrug die durchschnittliche Abnahme des Ka­li­um­plas­ma­spie­gels 0,23 mmol/l.

• In­da­pa­mid 2,5 mg: Ka­li­um­plas­ma­spie­gel < 3,4 mmol/l wurde bei 25 % der Patienten und ein Wert von < 3,2 mmol/l bei 10 % der Patienten nach ei­ner Be­hand­lungs­dauer von 4 bis 6 Wochen be­ob­ach­tet. Nach 12-wöchiger Therapie betrug die durchschnittliche Abnahme des Ka­li­um­plas­ma­spie­gels 0,41 mmol/l.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Symptome
Das wahrscheinlichste Er­eignis bei Überdosierung ist die Hypotonie, die manchmal mit folgenden klinischen Symptomen verbunden sein kann: Übelkeit, Erbrechen, Krämpfe, Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Verwirrungszustände, Oligurie bis hin zur Anurie (hypovolämisch bedingt). Es kön­nen Störungen des Was­ser-Elek­tro­lyt-Haushalts auftreten (Hypo­na­tri­ämie, Hypokaliämie).

Be­handlung
Die zu ergreifenden Sofortmaßnahmen dienen der Entfernung des aufgenommenen Arzneimit­tels: Entgiftung durch Magenspülung und/oder Ver­ab­rei­chung von Ak­tiv­koh­le, danach Wiederherstellung des Was­ser- und Elek­tro­lyt-Gleichgewichtes in ei­nem darauf spezialisierten Zentrum bis zur Normalisierung.
Sollte eine starke Hypotonie auftreten, so kann sie dadurch bekämpft werden, dass der Patient in Rückenlage mit dem Kopf nach unten gelagert wird. Wenn nötig, kann eine isotonische Kochsalzlösung (intravenöse Infusion) oder ein anderes Mittel zur Volumenexpansion gegeben werden.
Per­in­do­prilat, die aktive Form von Per­in­do­pril, ist dialysierbar (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Per­in­do­pril und Diuretika, ATC Code: C09BA04

BiPreterax N forte 10 mg/2,5 mg ist die Kombination von Per­in­do­pril-Ar­gi­nin, ei­nem ACE-Hem­mer, und von In­da­pa­mid, ei­nem Chlorosul­fonamid-Diuretikum. Die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimit­tels resultieren aus den Eigenschaften der jeweiligen Einzelkomponenten. Dazu kommt die additive synergistische Wirkung der beiden Sub­stan­zen, wenn sie miteinander kombiniert werden.

Wirkmechanismus

Für Per­in­do­pril:
Per­in­do­pril ist ein Hem­mer des Angiotensin Converting Enzyms (ACE), das Angiotensin I in Angiotensin II, eine vasopressorische Substanz, umwandelt. Zusätzlich stimuliert das Enzym die Se­kre­tion von Aldosteron durch die Nebennierenrinde sowie den Abbau von Bradykinin, ei­ner vasodilatatorischen Substanz, in inaktive Heptapeptide.
Daraus folgt:

• eine Verminderung der Aldosteronsekretion,

• eine Steigerung der Plasma-Reninaktivität, da das Aldosteron keine negative Rückkoppelung mehr ausübt,

• ein Rückgang des peripheren Gesamtwiderstands mit ei­ner bevorzugten Wirkung auf Muskel- und Nierengefäße, ohne dass eine Was­ser- und Salzretention oder eine Reflextachykardie bei chronischer Be­handlung auftritt.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Per­in­do­pril ist auch bei Patienten mit nied­rigen oder normalen Reninkon­zentrationen zu beobachten.

Per­in­do­pril wirkt durch seinen aktiven Metaboliten, das Per­in­do­prilat, während die anderen Metaboliten inaktiv sind.

Per­in­do­pril re­du­ziert die Herzarbeit:

• durch die vasodilatatorische Wirkung auf die Venen, die wahrscheinlich auf eine Veränderung des Pros­ta­glan­din-Metabolismus zurückzuführen ist: Verringerung der Vorlast,

• durch die Verringerung des gesamten peripheren Widerstandes: Verringerung der Nachlast.

In Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz konnte Folgendes nachgewiesen werden:

• ein Rückgang des links- und rechtsven­trikulären Fül­lungs­drucks,

• eine Verringerung des peripheren vaskulären Gesamtwiderstands,

• eine Steigerung der Herzleistung und eine Verbesserung des Herzindex,

• eine Steigerung des regionalen Blutflusses in der Muskulatur.

Auch die Ergebnisse der Belastungstests waren verbessert.

Für In­da­pa­mid:
In­da­pa­mid ist ein Sulfonamidderivat mit Indolring und pharmakologisch mit den Thiaziddiuretika verwandt. In­da­pa­mid hemmt die Na­tri­umrückresorption im distalen Tubulus. Es führt zu ei­ner ver­mehrten Na­tri­um- und Chloridausscheidung und in geringerem Umfang auch zu ei­ner ver­mehrten Ka­li­um- und Ma­gne­si­umausscheidung im Urin. Dadurch verstärkt es die Diurese und wirkt blutdrucksenkend.

Pharmakodynamische Wirkungen

Für BiPreterax N forte 10 mg/2,5 mg:
Beim Blut­hoch­druckpatienten übt BiPreterax N forte 10 mg/2,5 mg unabhängig vom Alter eine dosis­ab­hängige blutdrucksenkende Wirkung auf den diastolischen und systolischen Blutdruck im Liegen und im Stehen aus.

PICXEL, eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie, untersuchte den Effekt der Kombination Per­in­do­pril/In­da­pa­mid auf die LVH im Vergleich zu ei­ner Ena­la­pril-Mo­notherapie anhand von Echokardiographie.
In PICXEL wurden Blut­hoch­druckpatienten mit links­ven­trikulärer Hypertrophie (LVH) (definiert als links­ven­trikulärer Massenindex [LVMI] > 120 g/m² bei Männern und > 100 g/m² bei Frauen) randomisiert, auf einmal täglich 2 mg Per­in­do­pril-Erbumin (ent­spricht 2,5 mg Per­in­do­pril-Ar­gi­nin)/0,625 mg In­da­pa­mid oder 10 mg Ena­la­pril für die Be­hand­lungs­dauer von ei­nem Jahr. Die Dosis konnte je nach Blutdruckkontrolle angepasst werden bis zu einmal täglich 8 mg Per­in­do­pril-Erbumin (ent­spricht 10 mg Per­in­do­pril-Ar­gi­nin)/2,5 mg In­da­pa­mid oder 40 mg Ena­la­pril. Nur 34 % der Patienten blieben bei der Dosierung von 2 mg Per­in­do­pril-Erbumin (ent­sprechend 2,5 mg Per­in­do­pril-Ar­gi­nin)/0,625 mg In­da­pa­mid (im Vergleich zu 20 % der Patienten bei 10 mg Ena­la­pril).

Nach Abschluss der Be­handlung wurde in der gesamt ran­do­mi­sier­ten Patientenpopulation der LVMI in der Per­in­do­pril/In­da­pa­mid-Grup­pe (-10,1 g/m²) signifikant stärker verringert als in der Ena­la­pril-Grup­pe (-1,1 g/m²). Der Unterschied zwischen beiden Grup­pen in der Reduktion des LVMI betrug -8,3 (95 % CI [-11,5; -5,0], p < 0,0001).

Ein besserer Effekt auf den LVMI wurde mit der Dosis Per­in­do­pril 8 mg (ent­spricht 10 mg Per­in­do­pril-Ar­gi­nin)/In­da­pa­mid 2,5 mg erreicht.

Hinsichtlich des Blutdrucks waren die geschätzten mittleren Zwischengruppendifferenzen in der ran­do­mi­sier­ten Patientenpopulation systolisch -5,8 mmHg (95 % CI [-7,9; -3,7], p < 0,0001) und diastolisch -2,3 mmHg (95 % CI [-3,6; -0,9], p = 0,0004) zugunsten der Grup­pe Per­in­do­pril/In­da­pa­mid.

Für Per­in­do­pril:
Per­in­do­pril ist in allen Stadien des Blut­hoch­drucks wirksam, bei leichter, mä­ßi­ger, aber auch schwerer Hypertonie: sowohl im Liegen wie im Stehen ist ein Rückgang des systolischen und diastolischen Blutdrucks zu verzeichnen.
Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 4 bis 6 Stunden nach einmaliger Einnahme erreicht und bleibt mindestens 24 Stunden lang be­stehen.
Die Restblo­ckierung des Konversionsenzyms ist hoch - sie beträgt nach 24 Stunden noch 80 %.
Bei Patienten, die auf die Be­handlung ansprechen, tritt die Normalisierung des Blutdrucks innerhalb ei­nes Monates nach Be­handlungsbeginn ein und bleibt ohne Tachyphylaxie be­stehen.
Bei Abbruch der Be­handlung ist kein Rebound-Effekt zu beobachten.
Per­in­do­pril besitzt vasodilatatorische Eigenschaften, stellt die elastische Qualität der großen Arterien wieder her, korrigiert histomorphometrische Ver­än­de­run­gen in Widerstandsgefäßen und bewirkt eine Reduktion der links­ven­trikulären Hypertrophie.
Bei Bedarf führt die zusätzliche Anwendung ei­nes Thiaziddiuretikums zu ei­ner additiven Synergie.
Die Kombination ei­nes ACE-Hem­mers und ei­nes Thiaziddiuretikums vermindert darüber hinaus das bei Anwendung ei­nes Diuretikums be­ste­hende Hypokaliämierisiko.

Für In­da­pa­mid:
In­da­pa­mid als Mo­notherapie hat eine blutdrucksenkende, 24 Stunden anhaltende Wirkung. Diese Wirkung tritt bereits bei Dosen auf, unter denen die diuretischen Eigenschaften nur schwach in Erscheinung treten.
Die blutdrucksenkende Wirkung ist proportional der Verbesserung der ar­te­ri­ellen Compliance und der Verringerung des gesamten und arteriolären peripheren Gefäßwiderstands.
In­da­pa­mid re­du­ziert die links­ven­trikuläre Hypertrophie.
Bei Thiaziddiuretika und damit verwandten Sub­stan­zen wird bei ei­ner bestimmten Dosis ein Plateauwert der blutdrucksenkenden Wirkung erreicht, während die Nebenwirkungen mit steigender Dosierung weiter zunehmen. Daher sollte bei fehlender Wirk­samkeit eine Dosis­er­höhung unterbleiben.
Außerdem wurde bei Blut­hoch­druckpatienten kurz-, mit­tel- und langfristig nachgewiesen, dass In­da­pa­mid

• Fettstoffwechsel-neu­tral ist: Tri­gly­ceride, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin

• Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sel-neu­tral ist, selbst bei Blut­hoch­druckpatienten mit gleichzeitigem Diabetes mellitus.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) - Daten aus klinischen Studien
In zwei großen ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien (ONTARGET [ONgoing Tel­mi­sar­tan Alone and in combination with Ra­mi­pril Global Endpoint Trial] und VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers mit ei­nem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die ONTARGET- Studie wurde bei Patienten mit ei­ner kardiovaskulären oder ei­ner ze­re­bro­vaskulären Er­krankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endor­ganschäden durchgeführt. Die VA NEPHRON-D-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein hö­he­res Risiko für Hyperkaliämie, aku­te Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Mo­notherapie be­ob­ach­tet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

In der ALTITUDE-Studie (Alis­ki­ren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Alis­ki­ren zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie mit ei­nem ACE-Hem­mer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Er­krankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen ei­nes erhöhten Risikos unerwünschter Er­eignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Alis­ki­ren-Grup­pe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Grup­pe, ebenso unerwünschte Er­eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung).

Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten für die Be­handlung von Kindern mit BiPreterax N forte 10 mg/2,5 mg vor.

Für BiPreterax N forte 10 mg/2,5 mg:

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Per­in­do­pril und In­da­pa­mid verändert die pharmakokinetischen Parameter im Vergleich zur separaten Einnahme nicht.

Für Per­in­do­pril:

Resorption und Bioverfügbarkeit
Per­in­do­pril wird bei oraler Einnahme schnell resorbiert und die maximale Plasmakon­zentration wird innerhalb ei­ner Stunde erreicht. Die Plasma-Halbwertszeit von Per­in­do­pril beträgt 1 Stunde.
Da durch die Nahrungsaufnahme die Bildung von Per­in­do­prilat verringert ist, und daher die Bioverfügbarkeit, sollte Per­in­do­pril-Ar­gi­nin oral als Einzeldosis am Morgen vor der Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,2 l/kg für unge­bun­denes Per­in­do­prilat.
Die Plas­ma­pro­teinbindung von Per­in­do­prilat beträgt 20 %, haupt­säch­lich an das Angiotensin Converting Enzym, ist aber kon­zentrationsabhängig.

Biotransformation
Per­in­do­pril ist ein Prodrug. 27 % der eingenommenen Per­in­do­pril-Dosis erreichen den Blutstrom als aktiver Metabolit Per­in­do­prilat. Zusätzlich zu dem aktiven Per­in­do­prilat, liefert Per­in­do­pril fünf Metaboliten, die alle inaktiv sind. Die höchste Plasmakon­zentration von Per­in­do­prilat wird nach 3 bis 4 Stunden erreicht.

Elimination
Per­in­do­prilat wird über den Harn ausgeschieden und die ter­mi­na­le Halbwertszeit der unge­bun­denen Fraktion beträgt ca. 17 Stunden, wodurch ein steady state innerhalb von 4 Tagen erreicht wird.

Linearität/Nicht-Linearität
Eine lineare Be­ziehung zwischen der Per­in­do­pril-Dosis und dem Plasmaspiegel konnte gezeigt werden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten
Die Elimination von Per­in­do­prilat ist bei älteren Patienten und auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder Niereninsuffizienz verlangsamt.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Dosis­an­pas­sung bei Niereninsuffizienz ist, abhängig vom Grad der Insuffizienz (Krea­tinin-Clearance), wünschenswert.

Dialysepatienten
Die Dialyse-Clearance von Per­in­do­prilat beträgt 70 ml/min.

Zirrhosepatienten
Bei Zirrhosepatienten ist die Per­in­do­pril-Kinetik verändert; die Le­ber-Clearance der Muttersubstanz ist um die Hälfte vermindert. Jedoch geht die gebildete Per­in­do­prilatmenge nicht zurück, so dass keine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Für In­da­pa­mid:

Resorption
In­da­pa­mid wird schnell und vollständig aus dem Verdauungstrakt absorbiert.
Die maximale Plasmakon­zentration wird beim Men­schen ca. eine Stunde nach oraler Gabe des Arzneimit­tels erreicht.

Verteilung
Die Plas­ma­pro­teinbindung beträgt 79 %.

Biotransformation und Elimination
Die Eliminationshalbwertzeit liegt zwischen 14 und 24 Stunden (durchschnittlich 18 Stunden). Die wiederholte Ver­ab­rei­chung verursacht keine Akkumulation. Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über den Harn (70 % der Dosis) und über die Faeces (22 %) in Form inaktiver Metaboliten.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind die pharmakokinetischen Parameter unverändert.

Die Toxizität der Per­in­do­pril/In­da­pa­mid Kombination ist et­was höher als die der Einzelbestandteile. Die Nierenveränderungen scheinen bei der Ratte nicht potenziert zu sein. Die Kombination zeigte jedoch eine gas­tro­in­tes­ti­nale Toxizität beim Hund und Maternotoxizität bei der Ratte ohne teratogene Wirkung.
Diese unerwünschten Wirkungen treten jedoch erst bei Dosierungen auf, die mit ei­nem ent­sprechenden deutlichen Sicherheitsabstand weit über den zur Therapie an­ge­wendeten Dosen liegen.

Bezogen auf Per­in­do­pril:

In den Studien zur chronischen oralen Toxizität (Ratten und Affen) ist das Zielor­gan die Niere, mit reversiblen Schäden.
In in-vitro- und in-vivo-Studien wurde keine Mutagenität be­ob­ach­tet.
Repro­duktionstoxikologische Studien (Ratten, Mäuse, Ka­nin­chen und Affen) haben keine Anzeichen von Embryotoxizität oder Teratogenität gezeigt. Es hat sich jedoch gezeigt, dass die Klasse der Angiotensin-Converting-Enzym-Hem­mer negative Auswirkungen auf die späte fötale Entwicklung haben, was zum fötalen Tod und zu kongenitalen Effekten bei Nagetieren und Ka­nin­chen führt: Es wurden Nierenläsionen und ein Anstieg der peri- und postnatalen Mortalität be­ob­ach­tet. Die Fruchtbarkeit wurde weder bei männlichen noch bei weib­li­chen Ratten beeinträchtigt.
In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen wurde keine Karzinogenität festgestellt.

Bezogen auf In­da­pa­mid:

Die höchsten Dosen, die ver­schie­de­nen Tierarten oral verabreicht wurden (das 40- bis 8 000‑fache der therapeutischen Dosis), haben eine Verstärkung der harntreibenden Eigenschaften von In­da­pa­mid gezeigt. Die Hauptsymptome ei­ner Vergiftung während der Studien zur aku­ten Toxizität mit intravenös oder intraperitoneal verabreichtem In­da­pa­mid standen im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von In­da­pa­mid, d. h. Bra­dyp­noe und periphere Vasodilatation.
Studien zur Repro­duktionstoxizität ergaben keine Anzeichen ei­ner Embryotoxizität oder Teratogenität. Auch die Fertilität war nicht beeinträchtigt.
In­da­pa­mid wurde negativ auf mutagene und karzinogene Eigenschaften getestet.

Ta­blet­tenkern
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich] (E470B)
Mal­to­dex­trin
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid (E551)
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um (Typ A) (Ph.Eur.)

Filmüberzug
Gly­ce­rol (E422)
Hypro­mel­lo­se (E464)
Ma­cro­gol 6000
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich] (E470B)
Ti­tan­di­oxid (E171)

Nicht zutreffend

3 Jahre

Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

14, 20, 28, 30, 50 Film­ta­blet­ten in Polypropylenröhrchen, ausgestattet mit ei­nem Durchflussverminderer aus Poly­ethy­len geringer Dich­te und ei­nem Poly­ethy­len-Verschluss geringer Dich­te, der ein wei­ßes Trockenmit­tel enthält.

Packungsgrößen:
1 × 14, 1 × 20, 1 × 28, 1 × 30 oder 1 × 50 Ta­blet­ten
2 × 28, 2 × 30 oder 2 × 50 Ta­blet­ten
3 × 30 Ta­blet­ten
4 × 30 Ta­blet­ten
10 × 50 Ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen