ELREXFIO® 40 mg/ml Injektionslösung

ELREXFIO wird an­ge­wendet als Mo­notherapie zur Be­handlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom, die zuvor bereits mindestens drei Therapien erhalten haben, darunter einen immunmodulatorischen Wirkstoff, einen Proteasom-In­hi­bi­tor und einen Anti-CD38-Antikörper, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben.

Die Be­handlung soll von Ärzten mit Er­fahrung in der Be­handlung des multiplen Myeloms eingeleitet und überwacht werden.

ELREXFIO soll als subkutane In­jektion von Ärzten mit ent­sprechend geschultem me­di­zinischem Fachpersonal und mit geeigneter me­di­zinischer Ausrüstung verabreicht werden, um schwere Reaktionen zu behandeln, einschließlich des Zytokin-Freisetzungssyndroms (Cyto­kine Release Syn­dro­me, CRS) und des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syn­dro­me, ICANS, siehe Abschnitt 4.4).

Vor Beginn der Be­handlung sollte ein großes Blutbild erstellt werden. Jede Möglichkeit ei­ner aktiven Infektion und/ oder Schwangerschaft bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter ist auszuschließen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).

Dosierung

Empfohlenes Dosierungsschema
Die empfohlene Dosis beträgt 12 mg an Tag 1 mit stufenweiser Erhöhung (Step-up-Dosierung) auf 32 mg an Tag 4, gefolgt von der vollständigen Be­handlungsdosis von 76 mg wöchentlich von Woche 2 bis Woche 24 (siehe Tabelle 1).

Bei Patienten, die mindestens 24 Wochen lang behandelt wurden und auf die Be­handlung angesprochen haben, soll das Dosierungsintervall auf ein zweiwöchentliches Be­handlungsschema umgestellt werden. Bei Patienten, die mindestens 24 Wochen lang im zweiwöchentlichen Be­handlungsschema behandelt wurden und bei denen das Ansprechen weiter andauert, soll das Dosierungsintervall auf ein vierwöchentliches Be­handlungsschema umgestellt werden.

ELREXFIO soll gemäß dem Step-up-Dosierungsschema in Tabelle 1 gegeben werden, um die Inzidenz und den Schweregrad von CRS und ICANS zu verringern. Aufgrund des Risikos für CRS und ICANS sollen die Patienten nach Ver­ab­rei­chung jeder der beiden Step-up-Dosen 48 Stunden lang auf Anzeichen und Symptome überwacht werden und angewiesen werden, in der Nähe ei­ner me­di­zi­ni­schen Einrichtung zu bleiben (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 1. Dosierungsschema für ELREXFIO

Empfohlene Arzneimit­tel zur Vorbehandlung
Die folgenden Arzneimit­tel zur Vorbehandlung sollen et­wa 1 Stunde vor den ersten drei Dosen ELREXFIO verabreicht werden, d. h. vor Step-up-Dosis 1, Step-up-Dosis 2 und der ersten vollständigen Be­handlungsdosis, wie in Tabelle 1 beschrieben, um das CRS-Risiko zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).

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  Pa­ra­ceta­mol 500 mg peroral (oder Äquivalent)

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  Dexa­me­tha­son 20 mg peroral oder intravenös (oder Äquivalent)

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  Di­phen­hy­dra­min 25 mg peroral (oder Äquivalent)

Prophylaktische Antibiotika und Virostatika sollen ent­sprechend den lokalen institutionellen Be­handlungsleitlinien in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosis­änderungen basierend auf der Toxizität

Eine Verringerung der Dosis von ELREXFIO wird nicht empfohlen. Zur Be­handlung von Toxizitäten kön­nen Dosisverzögerungen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Empfohlene Maßnahmen bei den Nebenwirkungen CRS und ICANS sind in Tabelle 2 bzw. 3 aufgeführt.

Empfohlene Maßnahmen bei anderen Nebenwirkungen sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Zytokin-Freisetzungssyndrom (Cyto­kine Release Syn­dro­me, CRS)
Ein CRS soll anhand der klinischen Präsentation identifiziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sollen auf andere Ursachen für Fieber, Hypoxie und Hypotonie untersucht und behandelt werden. Bei Bedarf ist eine geeignete unterstützende Therapie bei CRS zu verabreichen(einschließlich u. a. fiebersenkende Mittel, intravenöse Flüs­sig­keitssubstitution, Vasopressoren, IL-6- oder IL-6-Rezeptor-In­hi­bi­toren, Sauer­stoffgabe usw.). Laboruntersuchungen zur Überwachung auf disseminierte in­tra­va­sa­le Koagulopathie (disseminated intravascular coagulation, DIC), der hämatologischen Parameter sowie der Lungen-, Herz-, Nieren- und Le­berfunktion sollen in Betracht gezogen werden.

Tabelle 2. Empfohlene Maßnahmen bei CRS

Neurologische Toxizitäten, einschließlich ICANS
Andere Ursachen für neurologische Symptome sollen ausgeschlossen werden. Die Patienten sollen umgehend untersucht und ent­sprechend dem Schweregrad behandelt werden. Bei schweren oder le­bens­be­droh­li­ch­en neurologischen Toxizitäten muss eine unterstützende Therapie, möglicherweise einschließlich ei­ner intensivme­di­zi­ni­schen Versorgung, bereitgestellt werden. Patienten, bei denen ein ICANS Grad 2 oder höher mit der vorherigen Dosis von ELREXFIO auftritt, sollen angewiesen werden, sich in der Nähe ei­ner me­di­zi­ni­schen Einrichtung aufzuhalten, und nach der nächsten Dosis über einen Zeitraum von 48 Stunden täglich auf Anzeichen und Symptome überwacht werden.

Tabelle 3. Empfohlene Maßnahmen bei ICANS

Tabelle 4. Empfohlene Maßnahmen bei anderen Nebenwirkungen

Wiederaufnahme der Therapie mit ELREXFIO nach Dosisverzögerung
Wenn eine Dosis verspätet an­ge­wendet wird, ist die Therapie gemäß den Empfehlungen in Tabelle 5 wieder aufzunehmen und die Therapie dem Dosierungsschema ent­sprechend fortzusetzen (siehe Tabelle 1). Arzneimit­tel zur Vorbehandlung sollten gemäß den Angaben in Tabelle 5 an­ge­wendet werden.

Tabelle 5. Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Be­handlung mit ELREXFIO nach Dosisverzögerung

1. Arzneimit­tel zur Vorbehandlung vor der ELREXFIO-Dosis verabreichen

Dauer der Be­handlung
Die Patienten sollen so lange behandelt werden, bis es zu ei­ner Krankheitsprogression oder zu ei­ner inakzeptablen Toxizität kommt.

Auslassen ei­ner Dosis
Wenn eine Dosis ausgelassen wird, soll diese so bald wie möglich nachgeholt und das Dosierungsschema angepasst werden, um die Abstände zwischen den einzelnen Dosen bei Bedarf einhalten zu kön­nen (siehe Tabelle 1)

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Für Patienten mit leichter oder mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] > 30 ml/Min./1,73 m²). Es liegen nur begrenzte Daten von Patienten mit starker Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung vor, siehe Abschnitt 5.2.

Le­berfunktionseinschränkung
Für Patienten mit leichter Le­berfunktionseinschränkung wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen (Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 x ULN und jegliche AST oder Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN, siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Es gibt keine relevante Anwendung von ELREXFIO zur Be­handlung des multiplen Myeloms bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung
ELREXFIO ist nur zur subkutanen In­jektion bestimmt und soll von Ärzten mit ent­sprechend geschultem me­di­zinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Die erforderliche Dosis soll in das Subkutangewebe am Bauch injiziert werden (bevorzugte In­jektionsstelle). Alterna­tiv kann sie in das Subkutangewebe am Oberschenkel injiziert werden.

ELREXFIO soll nicht in Bereiche injiziert werden, in denen die Haut gerötet, geprellt, empfindlich oder hart ist, oder in Bereiche, in denen sich Narben befinden.

Hinweise zur Handhabung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Zytokin-Freisetzungssyndrom (Cyto­kine Release Syn­dro­me, CRS)

Bei Patienten, die ELREXFIO erhalten, kann ein CRS, einschließlich le­bens­be­droh­li­cher oder tödlicher Reaktionen, auftreten. Klinische Anzeichen und Symptome ei­nes CRS kön­nen u. a. Fieber, Hypoxie, Schüttelfrost, Hypotonie, Tachykardie, Kopf­schmerzen und erhöhte Le­ber­enzyme sein (siehe Abschnitt 4.8).

Die Be­handlung soll gemäß dem Step-up-Dosierungsschema eingeleitet werden, um das Risiko für ein CRS zu verringern. Außerdem sollen die Patienten nach der Ver­ab­rei­chung von ELREXFIO ent­sprechend überwacht werden. Vor den ersten drei Dosen sollen Arzneimit­tel zur Vorbehandlung an­ge­wendet werden, um das Risiko für ein CRS zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Die Patienten sind anzuweisen, beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen ei­nes CRS dringend einen Arzt aufzusuchen.

Bei den ersten Anzeichen ei­nes CRS sollen die Be­handlung mit ELREXFIO ausgesetzt und die Patienten umgehend in Bezug auf eine stationäre Krankenhausaufnahme beurteilt werden. Ein CRS soll gemäß den Empfehlungen in Abschnitt 4.2 behandelt werden, und es sollen wei­te­re Maßnahmen gemäß den lokalen institutionellen Be­handlungsleitlinien in Betracht gezogen werden. Je nach Bedarf sind unterstützende Maßnahmen zur Be­handlung des CRS (einschließlich, aber nicht be­schränkt auf: Antipyretika, intravenöse Flüs­sig­keitszufuhr, Vasopressoren, IL-6- oder IL-6-Rezeptor-In­hi­bi­toren, zusätzliche Sauer­stoffgabe usw.) zu ergreifen. Laboruntersuchungen zur Überwachung auf disseminierte in­tra­va­sa­le Koagulopathie (disseminated intravascular coagulation, DIC), der hämatologischen Parameter sowie der Lungen-, Herz-, Nieren- und Le­berfunktion sollen in Betracht gezogen werden.

Neurologische Toxizitäten, einschließlich ICANS

Nach der Be­handlung mit ELREXFIO kön­nen schwerwiegende oder lebensbedrohliche neurologische Toxizitäten, einschließlich des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS), auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind während der Be­handlung auf Anzeichen oder Symptome neurologischer Toxizitäten zu überwachen (z. B. Trübung des Be­wusst­seinszustands, Krampfanfälle und/ oder mo­to­ri­sche Schwäche).

Die Patienten sind anzuweisen, beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen ei­ner neurologischen Toxizität dringend einen Arzt aufzusuchen.

Bei den ersten Anzeichen ei­ner neurologischen Toxizität, einschließlich ei­nes ICANS, ist ELREXFIO auszusetzen und eine neurologische Beurteilung in Betracht zu ziehen. Die allgemeine Be­handlung bei neurologischer Toxizität (z. B. ICANS) ist in Tabelle 3 zusammengefasst (siehe Abschnitt 4.2).

Aufgrund der Möglichkeit für das Auftreten ei­nes ICANS sollten Patienten darauf hingewiesen werden, während des Step-up-Dosierungsschemas und je­weils in den 48 Stunden nach Beendigung der 2 Step-up-Dosen sowie beim erstmaligen Auftreten neuer neurologischer Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine schweren oder potenziell gefährlichen Maschinen zu bedienen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.7).

Infektionen

Bei Patienten, die ELREXFIO erhielten, wurden schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Infektionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Während der Therapie mit ELREXFIO traten neue Vi­rus­in­fek­tio­nen oder Reaktivierungen von Vi­rus­in­fek­tio­nen auf, einschließlich Infektionen/Reaktivierungen von Infektionen mit Zytome­galievirus. Auch eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) trat während der Therapie mit ELREXFIO auf.

Eine Be­handlung soll bei Patienten mit aktiver Infektion nicht eingeleitet werden. Die Patienten sollen vor und während der Be­handlung mit ELREXFIO auf Anzeichen oder Symptome ei­ner Infektion überwacht und ent­sprechend behandelt werden. Je nach dem Schweregrad der Infektion soll ELREXFIO, wie in Tabelle 4 für andere nicht-hämatologische Nebenwirkungen angegeben, ausgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Prophylaktische Antibiotika (z. B. zur Vorbeugung von Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie) und Virostatika (z. B. zur Vorbeugung der Reaktivierung von Herpes zoster) sollen ent­sprechend den lokalen institutionellen Be­handlungsleitlinien gegeben werden.

Neu­tro­pe­nie

Bei Patienten, die ELREXFIO erhielten, wurden Neu­tro­pe­nie und febrile Neu­tro­pe­nie berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Das große Blutbild sollte zu Beginn der Be­handlung und in regelmäßigen Abständen während der Be­handlung kontrolliert werden. Die Be­handlung mit ELREXFIO soll, wie in Tabelle 4 (siehe Abschnitt 4.2) angegeben, ausgesetzt werden. Patienten mit Neu­tro­pe­nie sollen auf Anzeichen ei­ner Infektion überwacht werden. Es sollte eine unterstützende Therapie gemäß den lokalen institutionellen Be­handlungsleitlinien eingeleitet werden.

Hypo­gam­ma­glo­bu­lin­ämie

Bei Patienten, die ELREXFIO erhalten, wurde Hypo­gam­ma­glo­bu­lin­ämie berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Der Im­mun­glo­bu­lin­spie­gel sollte während der Be­handlung überwacht werden. Wenn die IgG-Spiegel unter 400 mg/dl fallen, sollte eine Therapie mit subkutan oder intravenös verabreichtem Im­mun­glo­bu­lin (IVIG) in Betracht gezogen werden, und die Patienten sollten gemäß den lokalen institutionellen Be­handlungsleitlinien behandelt werden, dazu gehören u. a. Infektionsschutzmaßnahmen und antibiotische Prophylaxe.

Gleichzeitige Anwendung von Le­bend­vi­rus­impf­stoffen

Die Sicherheit ei­ner Immunisierung mit Le­bend­vi­rus­impf­stoffen während oder nach der Be­handlung mit ELREXFIO wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit Le­bend­vi­rus­impf­stoffen wird für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis, während der Be­handlung und für mindestens 4 Wochen nach der Be­handlung nicht empfohlen.

Sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit ELREXFIO durchgeführt.

Die anfängliche Freisetzung von Zytokinen im Zusammenhang mit dem Beginn der Be­handlung mit ELREXFIO könnte Cytochrom-P450(CYP)-En­zy­me unterdrücken. Das höchste Risiko für Wechselwirkungen ist während des und bis zu 14 Tage nach dem Step-up-Dosierungsschema sowie während und bis zu 14 Tage nach ei­nem CRS zu erwarten. Während dieses Zeitraums sollen Patienten, die gleichzeitig empfindliche CYP-Substrate mit enger therapeutischer Breite (z. B. Ci­clo­spo­rin, Phe­ny­toin, Si­ro­li­mus und War­farin) erhalten, auf Toxizität oder Arzneimit­telakkumulation überwacht werden. Die Dosis der Begleitmedikation sollte bei Bedarf angepasst werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/ Verhütung

Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfä­hi­gen Alter ist vor Beginn der Be­handlung mit ELREXFIO abzuklären.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollen während der Be­handlung mit ELREXFIO und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten bei Schwangeren oder tierexperimentelle Daten zur Bewertung des Risikos von Elranatamab während der Schwangerschaft vor. Hu­ma­nes Im­mun­glo­bu­lin (IgG) passiert bekanntlich die Plazenta nach dem ersten Trimester der Schwangerschaft. Basierend auf dem Wirkmechanismus könnte Elranatamab dem Fetus schaden, wenn es Schwangeren verabreicht wird. Die Anwendung von ELREXFIO während der Schwangerschaft wird deshalb nicht empfohlen.

ELREXFIO ist mit ei­ner Hypo­gam­ma­glo­bu­lin­ämie assoziiert, daher sollte die Bestimmung des Im­mun­glo­bu­lin­spie­gels bei Neugeborenen von Müttern, die mit ELREXFIO behandelt werden, in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Elranatamab beim Men­schen oder beim Tier in die Muttermilch übergeht, Auswirkungen auf gestillte Neugeborene hat oder die Milchbildung beeinträchtigt. Hu­ma­nes IgG geht bekanntlich in die Muttermilch über. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher wird das Stillen während der Be­handlung mit ELREXFIO und für 6 Monate nach der letzten Dosis nicht empfohlen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Elranatamab auf die Fertilität beim Men­schen vor. Die Auswirkungen von Elranatamab auf die männliche und weibliche Fertilität wurden in tierexperimentellen Studien nicht untersucht.

ELREXFIO hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Aufgrund des Potenzials für das Auftreten ei­nes ICANS be­steht bei Patienten, die ELREXFIO erhalten, das Risiko ei­ner Be­wusst­seins­trübung (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen angewiesen werden, während und in ei­nem Zeitraum von 48 Stunden nach Beendigung jeder der beiden Step-up-Dosen sowie beim erstmaligen Auftreten ei­ner neuen neurologischen Toxizität kein Fahrzeug zu führen und keine schweren oder potenziell gefährlichen Maschinen zu bedienen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen sind CRS (57,9 %), An­ämie (54,1 %), Neu­tro­pe­nie (45,9 %), Ermüdung/ Fatigue (44,8 %), Infektion der oberen Atemwege (42,6 %), Reaktion an der In­jektionsstelle (38,3 %), Diarrhö (41,5 %), Pneumonie (38,3 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (36,1 %), Lymphopenie (30,1 %), Appetit vermindert (27,3 %), Fieber (28,4 %), Ausschlag (27,9 %), Ar­thral­gie (25,7 %), Hypokaliämie (23,5 %), Übelkeit (21,9%), tro­ckene Haut (21,9 %) und Dyspnoe (20,8 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen sind Pneumonie (31,7 %), Sepsis (15,8 %), CRS (12,6 %), An­ämie (5,5 %), Infektion der oberen Atemwege (5,5 %), Harn­wegs­in­fektion (3,8 %), febrile Neu­tro­pe­nie (2,7 %), Diarrhö (2,7 %), Dyspnoe (2,2 %) und Fieber (2,2 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 6 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei Patienten, die ELREXFIO mit dem empfohlenen Dosierungsschema erhielten, gemeldet wurden (N=183 inklusive 64 Patienten mit vorhergehender Therapie mit ei­nem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat [antibody drug conjugate, ADC], das spezifisch an das BCMA bindet, oder ei­ner chimären Anti­genrezeptor [CAR]-T-Zelltherapie [unterstützende Kohorte B]). Die mediane Be­hand­lungs­dauer betrug 4,1 (Spanne: 0,03 bis 20,3) Monate. Die Sicherheitsdaten von ELREXFIO wurden auch in der Gesamtpopulation der Behandelten (N = 265) ausgewertet, wobei keine zusätzlichen Nebenwirkungen identifiziert wurden.

Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA-Klassifikation der Sys­tem­or­gan­klas­sen und nach Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die Nebenwirkungen ggf. nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 6. Nebenwirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die in MagnetisMM-3 mit ELREXFIO in der empfohlenen Dosis behandelt wurden

a. Pneumonie umfasst Pneumonie, COVID-19-Lungenentzündung, bronchopulmonale Aspergillose, Infektion der unteren Atemwege, bakterielle Infektion der unteren Atemwege, Pilz­in­fektion der unteren Atemwege, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Pneumonie adenoviral, Pneumonie durch Bak­te­rien, Pneumonie durch Zytome­galievirus, Pneumonie durch Pilze, Pneumonie grippal, Pneumonie durch Pseu­do­mo­nas, virale Pneumonie, atypische Pneumonie, Coronavirus-Lungenentzündung, Pneumonie durch Hämophilus, Pneumonie durch Pneu­mo­kok­ken, Pneumonie durch Respiratorisches Synzytialvirus, Aspirationspneumonie.
b. Sepsis umfasst Sepsis, Bakteriämie, Bakteriämie im Zusammenhang mit ei­nem Medizinpro­dukt, me­di­zinpro­duktbedingte Sepsis, Bakteriämie durch Esche­ri­chia, Esche­ri­chia-Sepsis, Kleb­si­el­la-Sepsis, Sepsis durch Pseu­do­mo­nas, septischer Schock, Staphylokokken-Bakteriämie, Sepsis durch Staphylokokken, Streptokokkensepsis, Urosepsis, Campylobacter-Bakteriämie.
c. Zytome­galievirusinfektion umfasst Reaktivierung ei­ner Zytome­galievirusinfektion, Zytome­galievirusinfektion, Chorioretinitis durch Zytome­galievirus, Gas­tro­en­te­ri­tis durch Zytome­galievirus, Virämie durch Zytome­galievirus.
d. Periphere Neu­ropathie umfasst periphere sensorische Neu­ropathie, Par­äs­the­sie, periphere sensomo­to­ri­sche Neu­ropathie, Dysästhesie, periphere Neu­ropathie, periphere mo­to­ri­sche Neu­ropathie, Guillain-Barré-Syn­drom, Hypästhesie, Neuralgie, Polyneu­ropathie.
e. Ausschlag umfasst Dermatitis exfoliativa, Dermatitis exfoliativa generalisiert, Ery­them, palmar-plantares Ery­thro­dys­ästhe­siesyndrom, Ausschlag, erythematöser Haut­aus­schlag, makulöser Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag pustulös, symmetrisches arzneimit­telbedingtes intertriginöses und flexurales Exanthem, Epidermolyse.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Zytokin-Freisetzungssyndrom (Cyto­kine Release Syn­dro­me, CRS)
Ein CRS trat bei 57,9 % der Patienten auf, die ELREXFIO im empfohlenen Dosierungsschema erhielten. Ein CRS des Grads 1 trat bei 43,7 %, des Grads 2 bei 13,7 % und des Grads 3 bei 0,5 % der Patienten auf. Bei den meisten Patienten trat ein CRS nach der ersten Step-up-Dosis (43,2 %) oder der zweiten Step-up-Dosis (19,1 %) auf. 7,1 % der Patienten hatten ein CRS nach der ersten vollständigen Be­handlungsdosis und 1,6 % nach ei­ner nachfolgenden Dosis. Bei 13,1 % der Patienten trat mehr als ein CRS-Er­eignis auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS betrug 2 (Spanne: 1 bis 9) Tage nach der vorangegangenen Dosis, mit ei­ner medianen Dauer von 2 (Spanne: 1 bis 19) Tagen.

Bei den Patienten, bei denen es zu ei­nem CRS kam, traten in Verbindung mit dem CRS die folgenden Symptome auf: Fieber (99,0 %), Hypotonie (21,0 %) und Hypoxie (11,4 %). 34 % der Patienten erhielten To­ci­li­zu­mab (oder Sil­tu­xi­mab) und 15,1 % erhielten Kor­ti­ko­ste­ro­i­de zur Be­handlung des CRS.

Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS)
Ein ICANS trat bei 3,3 % der Patienten nach Be­handlung mit ELREXFIO im empfohlenen Dosierungsschema auf. Ein ICANS des Grads 1 trat bei 0,5 %, des Grads 2 bei 1,6 % und des Grads 3 bei 1,1 % der Patienten auf. Bei den meisten Patienten trat ein ICANS nach der ersten Step-up-Dosis auf (2,7 %). 1 Patient (0,5 %) hatte ein ICANS nach der zweiten Step-up-Dosis und 1 Patient (0,5 %) hatte ein ICANS nach ei­ner nachfolgenden Dosis. Bei 1,1 % der Patienten trat mehr als ein ICANS auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3 (Spanne: 1 bis 4) Tage nach der vorangegangenen Dosis, mit ei­ner medianen Dauer von 2 (Spanne: 1 bis 18) Tagen.

Der Beginn ei­nes ICANS kann gleichzeitig mit ei­nem CRS, nach Abklingen ei­nes CRS oder bei Fehlen ei­nes CRS auftreten. Die häufigsten Symptome ei­nes ICANS umfassten einen getrübten Be­wusst­seinszustand und ICE-Scores (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy) des Grads 1 oder 2 (siehe Tabelle 3). Von den Patienten, bei denen es zu ei­nem ICANS kam, erhielten 66,7 % Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, 33,3 % To­ci­li­zu­mab (oder Sil­tu­xi­mab), 33,3 % Le­ve­tir­ace­tam und 16,7 % Ana­kin­ra zur Be­handlung des ICANS.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Impf­stoffe und
biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51-59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website: https://www.basg.gv.at/

Anzeichen und Symptome

Es liegen geringfügige Er­fahrungen zu ei­ner Überdosierung aus klinischen Studien vor. Die maximal verträgliche Dosis von Elranatamab wurde nicht ermit­telt. In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 76 mg einmal wöchentlich an­ge­wendet.

Be­handlung

Im Falle ei­ner Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen, und es ist sofort eine ange­mes­sene unterstützende Be­handlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mo­noklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FX32

Wirkmechanismus

Elranatamab ist ein bispezifischer T-Zell-Antikörper, der CD3ε auf T-Zel­len und B-Zell-Reifungsantigen (B-cell maturation antigen, BCMA) auf Plasmazellen, Plasmablasten und multiplen Myelomzellen bindet. Die Bindung von Elranatamab an BCMA auf Tumorzellen und CD3 auf T-Zel­len ist unabhängig von der Spezifität der na­ti­ven T-Zell-Re­zep­tor­en (T cell receptor, TCR) oder der Abhängigkeit von Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes (ma­jor histocompatibility, MHC) der Klasse 1. Durch Elranatamab ak­ti­vierte T-Zel­len führten zur Freisetzung proinflammatorischer Zytokine und bewirkten die Lyse von Zel­len des multiplen Myeloms.

Pharmakodynamische Wirkungen

Immunogenität
Während der Be­handlung mit Elranatamab in der empfohlenen Dosierung im Rahmen der MagnetisMM-3 Studie wurden bei 9,5 % der Teilnehmer Anti-Wirkstoff-Antikörper (antidrug antibodies, ADA) nachgewiesen. Es wurden keine Auswirkungen auf Pharmakokinetik, Wirk­samkeit oder Sicherheit von Elranatamab be­ob­ach­tet. Die Daten sind jedoch nach wie vor begrenzt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Rezidiviertes oder refraktäres multiples Myelom
Die Wirk­samkeit der Mo­notherapie mit ELREXFIO wurde bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom in ei­ner offenen, nicht ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen Phase-II-Studie (MagnetisMM-3) untersucht. In die Studie wurden Patienten aufgenommen, die ge­genüber mindestens ei­nem Proteasom-In­hi­bi­tor (PI), ei­nem immunmodulatorischen Wirkstoff (immunomodulatory drug, IMiD) und ei­nem monoklonalen CD38-Antikörper refraktär waren. In MagnetisMM-3 wurden 123 Patienten eingeschlossen, die zuvor noch keine ge­gen BCMA gerichtete Therapie erhalten hatten (pivotale Kohorte A). Die Patienten wiesen bei der Aufnahme eine mess­ba­re Er­krankung gemäß den Kriterien der international myeloma working group (IMWG) auf. In die Studie wurden Patienten mit ei­nem ECOG-Score von ≤ 2, ei­ner aus­rei­chen­den Knochenmarkfunktion (absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 × 10⁹/l, Thrombozytenzahl ≥ 25 × 10⁹/l, Hämoglobinwert ≥ 8 g/dl), Nieren (CrCL ≥ 30 ml/min) und Le­ber (Aspartat-Amino­trans­ferase [AST] und Ala­nin-Amino­trans­ferase [ALT] ≤ 2,5 × obere Grenze des Normwerts (upper limit of normal [ULN], Gesamtbilirubin ≤ 2 x ULN) sowie ei­ner links­ven­trikulären Ejektionsfraktion ≥ 40 % aufgenommen. Patienten mit schwelendem multiplen Myelom, aktiver Plasmazellleukämie, Amyloidose, POEMS-Syn­drom (Polyneu­ropathie, Organome­galie, Endokrinopathie, monoklonaler Plasmazellerkrankung, Haut­ver­änderungen), Stamm­zell­trans­plan­tation innerhalb von 12 Wochen vor der Aufnahme in die Studie, aktiven Infektionen sowie klinisch bedeutsamen Neu­ropathien und Herz-Kreislauf-Er­krankungen wurden von der Studie ausgeschlossen.

ELREXFIO wurde den Patienten in ei­ner Step-up-Dosis von 12 mg an Tag 1 und 32 mg an Tag 4 der Be­handlung subkutan verabreicht, gefolgt von der ersten vollständigen Be­handlungsdosis mit 76 mg ELREXFIO an Tag 8 der Be­handlung. Anschließend erhielten die Patienten 76 mg einmal wöchentlich. Nach 24 Wochen wurde bei Patienten, die ein Ansprechen nach den Kriterien der IMWG der Kategorie teil­weises Ansprechen (partial response) oder besser mit ei­nem Anhalten des Ansprechens für mindestens 2 Monate erreichten, das Dosierungsintervall von wöchentlich auf alle 2 Wochen und nach mindestens 24 Wochen mit ei­ner Dosierung von 76 mg alle 2 Wochen von zweiwöchentlich auf alle 4 Wochen geändert (siehe Abschnitt 4.2).

Die in der pivotalen Kohorte A behandelten 123 Patienten hatten ein medianes Alter von 68 (Spanne: 36 bis 89) Jahren. 19,5 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre alt. 44,7 % waren weiblich, 58,5 % waren weiß, 13,0 % asi­atisch, 8,9 % hispanisch/lateinamerikanisch und 7,3 % schwarz. 22,8 % der Patienten hatten bei Studienbeginn eine Er­krankung im Krankheitsstadium (R-ISS) I, 55,3 % im Stadium II und 15,4 % im Stadium III. Der mediane Zeitraum seit der Erstdiagnose des multiplen Myeloms bis zur Aufnahme in die Studie betrug 72,9 (Spanne: 16 bis 228) Monate. Die Patienten hatten im Median 5 vorangegangene Therapielinien (Spanne: 2 bis 22) erhalten, wobei 96,0 % der Patienten ≥ 3 vorangegangene Therapielinien erhalten hatten. 96,7 % der Patienten waren ge­genüber drei Wirk­stoff­klas­sen refraktär und 95,9 % waren ge­genüber ihrer letzten Therapielinie refraktär. 68,3%der Patienten hatten zuvor eine autologe Stamm­zell­trans­plan­tation und 5,7 % eine allogene Stamm­zell­trans­plan­tation erhalten. Hochrisiko-Zytogenetik (t[4;14], t[14;16] oder del[17p]) lag bei 25,2 % der Patienten vor. 31,7 % der Patienten wiesen zu Studienbeginn eine extrame­dulläre Er­krankung auf (Nachweis ei­nes Plasmozytoms [extrame­dullär und/ oder parame­dullär] mit ei­ner Weichteilkomponente), die mit­tels verblindeter unabhängiger zen­tra­ler Auswertung (blinded independent central review, BICR) festgestellt wurde.

Die Wirk­samkeitsergebnisse beruhten auf der Ansprechrate und der Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR), die mit­tels BICR anhand der IMWG-Kriterien bestimmt wurden. Die Wirk­samkeitsergebnisse der pivotalen Kohorte A sind in Tabelle 7 dargestellt. Die Nachbeobachtungsdauer ab der ersten Dosis betrug bei den Respondern im Median (Spanne) 27,9 (3,6; 36,8) Monate.

Tabelle 7. Wirk­samkeitsergebnisse aus MagnetisMM-3 in der pivotalen Kohorte A

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für ELREXFIO eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen bei multiplem Myelom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimit­tel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das
bedeutet, dass wei­te­re Nachweise für den Nutzen des Arzneimit­tels erwartet werden.

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur wird alle neuen Informationen zu diesem Arzneimit­tel, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels aktualisiert werden.

Die pharmakokinetischen Parameter werden, sofern nicht anders angegeben, als geometrischer Mittelwert (Variationskoeffizient [VK]%) für unge­bun­denes Elranatamab angegeben. Die C_max und AUC_tau von Elranatamab stiegen nach der ersten subkutanen Dosis über den untersuchten Dosisbereich durch subkutane Ver­ab­rei­chung (ca. 6 bis 76 mg) dosisproportional an. Das mediane Akkumulationsverhältnis nach 24 Wochen wöchentlicher Ver­ab­rei­chung im Vergleich zur ersten subkutanen Dosis Elranatamab 76 mg betrug für die C_max und AUC_tau je­weils das 6,6-Fache bzw. 11,2-Fache. Die vorhergesagte C_avg, C_max und C_trough und die be­ob­ach­tete C_trough von Elranatamab sind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8. Pharmakokinetische Parameter von Elranatamab nach der empfohlenen Dosis

Resorption

Die vorhergesagte mittlere Bioverfügbarkeit von Elranatamab betrug bei subkutaner Anwendung 56,2 %. Der Medianwert der T_max von Elranatamab nach subkutaner Ver­ab­rei­chung über alle Dosisstufen hinweg betrug zwischen 3 und 7 Tagen.

Verteilung

Basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell betrug das vorhergesagte mittlere Verteilungsvolumen von unge­bun­denem Elranatamab 4,78 l, 69 % (VK) für das zen­tra­le Kompartiment und 2,83 l für das periphere Kompartiment.

Elimination

Der vorhergesagte geometrische Mittelwert der Halbwertszeit von Elranatamab beträgt 22, 64 % (VK) Tage in Woche 24 nach Dosen von 76 mg pro Woche. Basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell betrug die vorhergesagte mittlere Clearance von Elranatamab 0,324 l/Tag, 100 % (VK).

Besondere Patientengruppen

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Elranatamab in Bezug auf Alter (36 bis 89 Jahre), Geschlecht (167 Männer, 154 Frauen), ethnische Zugehörigkeit (193 Weiße, 49 Asiaten, 29 Schwar­ze) und Körpergewicht (37 bis 160 kg) be­ob­ach­tet.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Es wurden keine Studien zu Elranatamab bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung durchgeführt. Die Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analysen deuten darauf hin, dass eine leichte Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (60 ml/Min./1,73 m² ≤ eGFR < 90 ml/Min./1,73 m²) oder eine mäßige Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (30 ml/Min./1,73 m² ≤ eGFR < 60 ml/Min./1,73 m²) die Pharmakokinetik von Elranatamab nicht signifikant beeinflusst. Es liegen nur begrenzte Daten von Patienten mit starker Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR unter 30 ml/min/1,73 m²) vor.

Le­berfunktionseinschränkung
Es wurden keine Studien zu Elranatamab bei Patienten mit Le­berfunktionseinschränkung durchgeführt. Die Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analysen deuten darauf hin, dass eine leichte Le­berfunktionseinschränkung (Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 x ULN und jegliche AST oder Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN) die Pharmakokinetik von Elranatamab nicht signifikant beeinflussen. Es liegen keine Daten von Patienten mit mä­ßi­ger (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3,0 × ULN und beliebige AST) und starker Le­berfunktionseinschränkung (Gesamtbilirubin > 3,0 × ULN und beliebige AST) vor.

Kanzerogenität und Mutagenität

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Beurteilung des kanzerogenen oder genotoxischen Potenzials von Elranatamab durchgeführt.

Repro­duktionstoxizität und Fertilität

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen von Elranatamab auf die Fertilität oder Repro­duktion und die fe­tale Entwicklung durchgeführt.

In ei­ner 13-wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei geschlechtsreifen Cynomolgus-Affen traten bei subkutanen Dosen von bis zu 6 mg/kg/Woche (et­wa dem 6,5-Fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Men­schen, basierend auf der AUC-Exposition) keine nennenswerten Auswirkungen auf die männlichen und weib­li­chen Fortpflanzungsor­gane auf.

Di­na­tri­um­ede­tat
L-His­ti­din
L-His­ti­din­hy­dro­chlo­rid-Mo­no­hy­drat
Poly­sor­bat 80 (E 433)
Sac­cha­ro­se
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

2 Jahre.

Nach dem Öffnen

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität nach dem Öffnen der Durchstechflasche, einschließlich der Lagerung in vorbereiteten Spritzen, wurde für 7 Tage bei 2 °C bis 8 °C und 24 Stunden bei bis zu 30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte das Arzneimit­tel sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen bis zur Verwendung in der Ve­rantwortung des Anwenders und sollten in der Regel 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Zu­be­reitung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
Im Originalkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach dem ersten Öffnen des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

ELREXFIO 40 mg/ml In­jektionslösung

1,1 ml Lö­sung in ei­ner Durchstechflasche aus Typ-1-Glas mit Butyl-Gum­mistopfen und Alu­mi­ni­umdichtung mit Flip-off-Kappe, die 44 mg Elranatamab enthält.
Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

ELREXFIO 40 mg/ml In­jektionslösung

1,9 ml Lö­sung in ei­ner Durchstechflasche aus Typ-1-Glas mit Butyl-Gum­mistopfen und Alu­mi­ni­umdichtung mit Flip-off-Kappe, die 76 mg Elranatamab enthält.
Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

ELREXFIO 40 mg/ml In­jektionslösung wird als gebrauchsfertige Lö­sung geliefert, die vor der Ver­ab­rei­chung nicht ver­dünnt werden muss. Nicht schüt­teln.

ELREXFIO ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassbraune Lö­sung. Die Lö­sung soll nicht verabreicht werden, wenn sie verfärbt ist oder Partikel enthält.

Die Zu­be­reitung und Ver­ab­rei­chung von ELREXFIO müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Hinweise für die Zu­be­reitung

Die Durchstechflaschen mit ELREXFIO 40 mg/ml In­jektionslösung sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

ELREXFIO soll je nach erforderlicher Dosis gemäß den folgenden Anweisungen (siehe Tabelle 9) zubereitet werden. Es wird empfohlen, für jede Step-up-Dosis eine Einzeldosis-Durchstechflasche mit 44 mg/1,1 ml (40 mg/ml) zu verwenden.

Entsorgung

Die Durchstechflasche und möglicherweise verbleibender Inhalt sollen nach einmaliger Anwendung verworfen werden. Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.