WELIREG^®

Nierenzellkarzinom (Renal Cell Carcinoma, RCC)

WELIREG­ ist als Mo­notherapie zur Be­handlung des fortgeschrittenen klarzelligen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen angezeigt, deren Er­krankung nach zwei oder mehreren Therapien, darunter ein PD-(L)1-In­hi­bi­tor und mindestens zwei zielgerichtete VEGF-Therapien, fortgeschritten ist.

Von Hippel-Lindau-Syn­drom(VHL)-assoziierte Tumoren

WELIREG­ ist als Mo­notherapie zur Be­handlung des von Hippel-Lindau-Syn­droms bei Erwachsenen angezeigt, die eine Therapie für assoziierte lokale Nierenzellkarzinome (RCC), Häm­an­gio­blas­to­me des Zentralnervensystems (ZNS) oder neuroendokrine Pan­kre­astumoren (pNET) benötigen und für die lokale Therapien ungeeignet sind.

Die Therapie muss von in der Krebsbehandlung erfahrenen Fachärzten eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von WELIREG­ beträgt 120 mg Belzutifan (drei 40-mg-Ta­blet­ten), die einmal täglich, jeden Tag zur glei­chen Zeit, eingenommen werden.

Die Be­handlung sollte so lange fortgesetzt werden, bis die Krankheit fortschreitet oder eine unzumutbare Toxizität auftritt.

Versäumte Dosis
Wurde die Einnahme ei­ner Dosis WELIREG­ versäumt, kann diese am glei­chen Tag so bald wie möglich nachgeholt werden. Am nächsten Tag sollte die reguläre Tagesdosis wieder aufgenommen werden. Es sollten keine zusätzlichen Ta­blet­ten eingenommen werden, um die vergessene Dosis nachzuholen.

Falls nach der Einnahme von WELIREG­ erbrochen wird, sollte keine erneute Einnahme erfolgen, sondern die nächste Dosis am nächsten Tag eingenommen werden.

Dosis­an­pas­sung
Die Anpassung der Dosis von WELIREG­ bei Nebenwirkungen ist in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Empfehlungen zur Dosis­an­pas­sung

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Eine Dosis­an­pas­sung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Eine Dosis­an­pas­sung bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, einschließlich ter­mi­na­ler Nierenerkrankung, ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Eine Dosis­an­pas­sung bei Patienten mit leichter (Gesamtbilirubin ≤ oberer Normwert [Upper Limit of Normal, ULN] und As­par­tat­amino­trans­ferase [AST] > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 x ULN und beliebiger AST) oder mit­tel­schwe­rer (Gesamtbilirubin im Bereich von > 1,5 x ULN und ≤ 3 x ULN und beliebiger AST oder Child-Pugh B) Le­berfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Belzutifan wurde bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1). Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

WELIREG­ ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Ta­blet­ten sind im Ganzen zu schlucken und kön­nen unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Ta­blet­ten sollen nicht geteilt, zerklei­nert oder gekaut werden, da nicht bekannt ist, ob dies die Resorption von Belzutifan beeinflusst.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Schwangerschaft bei Patientinnen mit VHL-Syn­drom-assoziierten Tumoren (siehe Abschnitt 4.6).

An­ämie

Bei Patienten, die in klinischen Studien Belzutifan erhielten, wurde über An­ämie berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Die Patienten sollten vor Beginn der Be­handlung mit Belzutifan und in regelmäßigen Abständen während der Be­handlung auf An­ämie überwacht werden. Bei Patienten, bei denen eine An­ämie Grad 3 auftritt, sollte die Be­handlung mit Belzutifan unterbrochen werden und die Patienten sollten gemäß der üblichen me­di­zi­ni­schen Praxis behandelt werden, einschließlich der Gabe von Erythropoese-stimulierenden Mitteln (Erythropoiesis-Stimulating-Agents, ESAs), bis eine Besserung auf ≤ Grad 2 erfolgt ist (wei­te­re Informationen finden Sie in den Fachinformationen für ESAs). Bei wiederkehrender An­ämie Grad 3 sollte die Be­handlung mit Belzutifan abgesetzt werden. Bei Patienten, bei denen eine An­ämie Grad 4 auftritt, sollte die Be­handlung mit Belzutifan unterbrochen und bei wiederkehrender An­ämie Grad 4 dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hypoxie

Bei Patienten, die in klinischen Studien Belzutifan erhielten, wurde über Hypoxie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Sauer­stoffsättigung der Patienten sollte vor Beginn der Be­handlung mit Belzutifan und in regelmäßigen Abständen während der Be­handlung mit­tels Pulsoximetrie überwacht werden. Bei asymptomatischer Hypoxie Grad 3 sollten Sauer­stoffzufuhr und die Fortsetzung oder Unterbrechung der Be­handlung in Betracht gezogen werden. Wurde die Be­handlung unterbrochen, sollte die Be­handlung mit Belzutifan mit re­du­zierter Dosis fortgesetzt werden. Bei Patienten mit symptomatischer Hypoxie Grad 3 sollte die Be­handlung mit Belzutifan unterbrochen, die Hypoxie behandelt und die Be­handlung mit Belzutifan mit re­du­zierter Dosis fortgesetzt werden. Wenn die symptomatische Hypoxie weiterhin auftritt, sollte die Be­handlung abgesetzt werden. Bei Hypoxie Grad 4 sollte die Be­handlung dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Embryofe­tale Toxizität: Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Belzutifan kann beim Men­schen em­bryofe­tale Schäden sowie eine Fehlgeburt verursachen (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).
Bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter muss vor Beginn der Be­handlung mit Belzutifan ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Aufgrund des po­ten­ziellen Risikos für den Fötus müssen Frauen im gebärfä­hi­gen Alter während der Be­handlung mit Belzutifan und mindesten 1 Woche nach der letzten Dosis hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

ZNS-Blutungen bei Patienten mit VHL-Syn­drom-assoziierten Häm­an­gio­blas­to­men des ZNS

ZNS-Blutungen, auch mit töd­li­chem Ausgang, wurden bei Patienten mit VHL-Syn­drom-assoziierten Häm­an­gio­blas­to­men des ZNS be­ob­ach­tet. Ärzte sollten bei Patienten mit VHL-Syn­drom-assoziierten Häm­an­gio­blas­to­men des ZNS, die mit Belzutifan behandelt werden, auf Symptome oder Anzeichen von ZNS-Blutungen achten.

Informationen zu sonstigen Be­stand­tei­len des Arzneimit­tels − Na­tri­um

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

In-vitro- und pharmakogenomische Studien zeigen, dass Belzutifan durch UGT2B17 und CYP2C19 metabolisiert wird und dass Belzutifan CYP3A4 kon­zentrationsabhängig induziert.

Wirkung von Belzutifan auf andere Arzneimit­tel

Die gleichzeitige Gabe von Belzutifan mit CYP3A4-Substraten, einschließlich hormoneller Kon­tra­zep­ti­va, verringert die Kon­zen­tra­tio­nen von CYP3A4-Substraten, was die Wirk­samkeit dieser Substrate verringern kann. Das Ausmaß dieser Verringerung kann bei Patienten, die langsame duale UGT2B17- und CYP2C19-Metabolisierer sind, stärker ausgeprägt sein (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Gabe von Belzutifan mit empfindlichen CYP3A4-Substraten, bei denen eine minimale Kon­zen­tra­tionsabnahme zum Therapieversagen des Substrats führen kann, sollte vermieden werden. Wenn sich die gleichzeitige Gabe nicht vermeiden lässt, erhöhen Sie die Dosis des empfindlichen CYP3A4-Substrats gemäß der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels.

Die gleichzeitige Gabe von Belzutifan mit hormonellen Kon­tra­zep­ti­va kann zu ei­nem Versagen der Empfängnisverhütung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6) oder ver­mehrten Durchbruchblutungen führen. Patientinnen, die hormonelle Kon­tra­zep­ti­va verwenden, sind anzuweisen, während der Be­handlung mit Belzutifan eine alterna­ti­ve nicht-hormonelle Verhütungsmethode anzuwenden, oder ihr männlicher Partner muss ein Kondom anwenden.

In ei­ner klinischen Studie führte die wiederholte Gabe von täglich 120 mg Belzutifan zu ei­ner 40%igen Verringerung der Mi­da­zo­lam Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC), ein Effekt, der mit ei­nem schwachen CYP3A4-Induktor übereinstimmt. Belzutifan kann bei Patienten mit hö­he­rer Belzutifan-Plasmaexposition eine moderate CYP3A4-Induktion zeigen (siehe Abschnitt 5.2).

Basierend auf In-vitro-Daten ist bei klinisch relevanten Expositionen durch Belzutifan eine Hemmung von MATE2-K zu erwarten und eine Hemmung von MATE1 kann nicht ausgeschlossen werden.

Belzutifan ist in vitro ein CYP2B6- und CYP2C8-Induktor. In-vivo-Untersuchungen wurden nicht durchgeführt. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung mit Belzutifan kann zu ei­ner klinisch relevanten Abnahme der Plasmakon­zentration empfindlicher CYP2B6- und/oder CYP2C8-Substrate führen.

Auswirkungen anderer Arzneimit­tel auf Belzutifan

Die gleichzeitige Gabe von Belzutifan mit UGT2B17- oder CYP2C19-In­hi­bi­toren erhöht die Plasmakon­zentration von Belzutifan, was die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen von Belzutifan erhöhen kann. Patienten sind auf An­ämie und Hypoxie zu überwachen und die Dosis von Belzutifan ist, wie empfohlen, zu reduzieren.

Die Auswirkungen starker CYP2C19-Induktoren auf die Belzutifan-Exposition wurden noch nicht untersucht.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter muss vor Beginn der Be­handlung mit Belzutifan ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Belzutifan kann bei Gabe an eine schwangere Frau em­bryofe­tale Schäden sowie eine Fehlgeburt verursachen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3). Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sind über das po­ten­zielle Risiko für den Fötus zu informieren.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Belzutifan und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Die Anwendung von Belzutifan kann die Wirk­samkeit hormoneller Kon­tra­zep­ti­va verringern. Patientinnen, die hormonelle Kon­tra­zep­ti­va verwenden, sind anzuweisen, während der Be­handlung mit Belzutifan eine alterna­ti­ve nicht-hormonelle Verhütungsmethode anzuwenden, oder ihr männlicher Partner muss ein Kondom anwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Belzutifan bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Nierenzellkarzinom
Belzutifan darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dass eine Be­handlung mit Belzutifan aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Von Hippel-Lindau-Syn­drom(VHL)-assoziierte Tumoren
Belzutifan ist während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Tritt während der Be­handlung mit Belzutifan eine Schwangerschaft ein, muss die Be­handlung abgesetzt werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten von Belzutifan oder seinen Metaboliten zu ei­nem Übergang in die Muttermilch, deren Auswirkungen auf das gestillte Kind oder auf die Milchpro­duktion vor. Aufgrund des Potenzials von schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Kindern wird Frauen geraten, während der Be­handlung mit Belzutifan und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Fertilität

Basierend auf tierexperimentellen Befunden kann Belzutifan die Fertilität bei zeugungsfä­hi­gen Männern und gebärfä­hi­gen Frauen beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3). Patienten sollten auf dieses po­ten­zielle Risiko hingewiesen werden. Die Reversibilität der Auswirkungen auf die Fertilität ist unbekannt.

Belzutifan hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach der Einnahme von Belzutifan kön­nen Schwindel und Ermüdung/Fatigue auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Den Patienten ist anzuraten, kein Auto zu fahren und keine Maschinen zu bedienen, bis sie sich gewiss sind, dass die Belzutifan-Therapie dies nicht negativ beeinflusst.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Belzutifan wurde in klinischen Studien bei 576 Patienten mit fortgeschrittenen so­liden Tumoren und VHL-Syn­drom-assoziierten lokalisierten Tumoren untersucht, die einmal täglich mit 120 mg Belzutifan behandelt wurden. Die mediane Dauer der Exposition ge­genüber Belzutifan betrug 9,2 Monate (Spanne: 0,1 bis 55,4 Monate).

Die häufigsten Nebenwirkungen unter der Be­handlung mit Belzutifan waren An­ämie (84,2 %), Ermüdung/Fatigue (42,7 %), Übelkeit (24,1 %), Dyspnoe (21,4 %), Schwindelgefühl (17,9 %) und Hypoxie (16,3 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen des Gra­des 3 oder 4 waren An­ämie (28,8 %) und Hypoxie (12,2 %).
Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Hypoxie (7,1 %), An­ämie (4,7 %) und Dyspnoe (1,2 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu ei­ner Unterbrechung der Belzutifan-Be­handlung führten, waren An­ämie (7,1 %), Hypoxie (5,4 %), Ermüdung/Fatigue (2,6 %), Übelkeit (2,4 %), Dyspnoe (1,7 %) und Schwindelgefühl (1,6 %). Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu ei­ner Dosisreduktion von Belzutifan führten, waren Hypoxie (6,3 %), An­ämie (3,8 %) und Ermüdung/Fatigue (1,7 %). Die häufigste Nebenwirkung, die zum Absetzen der Belzutifan-Be­handlung führte, war Hypoxie (1,4 %).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die im gepoolten Datensatz für mit Belzutifan behandelte Patienten (n = 576) oder durch Anwendung nach Markteinführung gemeldet wurden, sind in Tabelle 2 aufgeführt. Diese Nebenwirkungen sind nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); ge­le­gentlich (≥1/1 000 bis <1/100); selten (≥1/10 000 bis <1/1 000); und sehr selten (<1/10 000).

Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten unter der Be­handlung mit Belzutifan*

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

An­ämie (siehe Abschnitt 4.4)
An­ämie trat bei 83 % der Patienten mit fortgeschrittenem RCC auf, die Belzutifan erhielten, wobei 32 % eine An­ämie Grad 3 und 0,5 % eine An­ämie Grad 4 hatten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten ei­ner An­ämie betrug 29 Tage (Spanne: Tag 1 bis 27 Monate). Von den Patienten mit ei­ner An­ämie erhielten 22 % nur Transfusionen, 20 % der Patienten nur ESAs und 14 % sowohl Transfusionen als auch ESAs. Die mediane Anzahl der den Patienten verabreichten ESA-Dosen betrug 6,5 (Spanne: 1 bis 87). Die Patienten erhielten ein ESA basierend auf ihrem Hämoglobinspiegel und nach Ermessen des Arztes (siehe Abschnitt 5.1).

An­ämie trat bei 90,2 % der Patienten mit VHL-assoziierten Tumoren auf, die Belzutifan erhielten; 11,5 % der Patienten hatten eine An­ämie Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von An­ämien jeglichen Gra­des betrug 30 Tage (Spanne: Tag 1 bis 8 Monate). Von den Patienten mit An­ämie erhielten 1,8 % nur Transfusionen, 16,4 % nur ESAs und 9,1 % der Patienten sowohl Transfusionen als auch ESAs. Die mediane Anzahl der den Patienten verabreichten ESA-Dosen betrug 5 (Spanne: 1 bis 35). Die Patienten erhielten ESAs basierend auf ihrem Hämoglobinspiegel und nach Ermessen des Arztes (siehe Abschnitt 5.1).

Die Inzidenz ei­ner An­ämie Grad 3 nahm mit hö­he­rer Belzutifan-Exposition bei Patienten mit Hämoglobin-Ausgangswerten < 12 g/dl zu (siehe Abschnitt 4.4).

Hypoxie (siehe Abschnitt 4.4)
Hypoxie trat bei 15 % der Patienten mit fortgeschrittenem RCC auf, die Belzutifan erhielten, wobei 10 % der Patienten eine Hypoxie Grad 3 und 0,3 % der Patienten eine Hypoxie Grad 4 hatten. Von den Patienten mit Hypoxie wurden 70 % mit ei­ner Sauer­stofftherapie behandelt. Die mediane Zeit bis zum Auftreten ei­ner Hypoxie betrug 31 Tage (Spanne: Tag 1 bis 21 Monate).

Hypoxie (Grad 3) wurde bei 1,6 % der Patienten mit VHL-assoziierten Tumoren berichtet, die Belzutifan erhielten. Die Zeit bis zum Auftreten ei­ner Hypoxie betrug 56 Tage.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Es gibt keine spezielle Be­handlung bei ei­ner Überdosierung mit Belzutifan. Bei Verdacht auf eine Überdosierung ist die Gabe von Belzutifan gegebenenfalls zu unterbrechen und unterstützende Maßnahmen einzuleiten. Die höchste klinisch untersuchte Belzutifan-Dosis betrug 240 mg Gesamttagesdosis (120 mg zweimal täglich oder 240 mg einmal täglich). Bei ei­ner Dosis von 120 mg zweimal täglich trat eine Hypoxie Grad 3 auf und bei 240 mg einmal täglich trat eine Throm­bo­zyto­pe­nie Grad 4 auf.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, Andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX74

Wirkmechanismus

Belzutifan ist ein In­hi­bi­tor des Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfak­tors 2 alpha (HIF-2α). Bei normaler Sauer­stoffsättigung wird HIF-2α zielgerichtet vom VHL-Pro­te­in abgebaut.
Eine Beeinträchtigung der VHL-Pro­te­infunktion führt zu ei­ner Akkumulation von HIF-2α. Folglich wandert HIF-2α in den Zellkern und reguliert die Expression von Genen, die mit zellulärer Proliferation, Angiogenese und Tumorwachstum in Zusammenhang stehen. Belzutifan bindet an HIF-2α und blo­ckiert bei Hypoxie oder Beeinträchtigung der VHL-Pro­te­infunktion die HIF-2α-HIF-1β-Interaktion, was zu ei­ner verringerten Transkription und Expression von HIF-2α-Zielgenen führt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die zirkulierenden Plasmaspiegel von Ery­thro­poe­tin (EPO) wurden bei Patienten als pharmakodynamischer Marker der HIF-2α-Hemmung überwacht. Es wurde be­ob­ach­tet, dass die EPO-Reduktionen dosis-/expositionsabhängig waren und bei Expositionen, die mit Dosen über 120 mg einmal täglich erreicht wurden, einen Plateaueffekt zeigten. Die maximale EPO-Suppression trat nach 2 Wochen aufeinanderfol­gen­der Belzutifan-Dosierung auf (mittlerer prozentualer Rückgang vom Ausgangswert um et­wa 60 %). Die mittleren EPO-Spiegel kehrten nach 12-wöchiger Be­handlung allmählich auf die Ausgangswerte zurück.

Unter der empfohlenen Belzutifan-Dosis (120 mg einmal täglich) gab es keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc-Intervall.

Klinische Wirk­samkeit

Klinische Studie bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC)
Die Wirk­samkeit von Belzutifan wurde in LITESPARK-005, ei­ner offenen, ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten klinischen Phase-3-Studie, untersucht, in der Belzutifan mit Eve­ro­li­mus bei 746 Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem klarzelligen Nierenzellkarzinom verglichen wurde, das nach ei­ner sequenziellen oder kombinierten Therapie mit ei­nem PD-1/L1-Checkpoint-In­hi­bi­tor und ei­ner zielgerichteten VEGF-Therapie fortgeschritten war. Die Patienten konnten bis zu 3 vorherige Be­handlungsschemata erhalten haben und mussten eine mess­ba­re Er­krankung gemäß RECIST v1.1 aufweisen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Hypoxie, aktiven ZNS-Metastasen und klinisch signifikanten Herzerkrankungen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten einmal täglich 120 mg Belzutifan oder 10 mg Eve­ro­li­mus oral. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach den Risikokategorien des In­ter­na­tio­nal Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (gut vs. intermediär vs. schlecht) und der Anzahl vorheriger zielgerichteter VEGF-Therapien (1 vs. 2 bis 3) stratifiziert.

Die Patienten wurden in Woche 9 ab dem Datum der Ran­do­mi­sie­rung, dann alle 8 Wochen bis Woche 49 und danach alle 12 Wochen radiologisch untersucht.

Von den 746 Patienten in LITESPARK-005 erhielten 369 Patienten zwei oder mehr Therapielinien, darunter ein PD-(L)1-In­hi­bi­tor und mindestens zwei zielgerichtete VEGF-Therapien. Die Ausgangsmerkmale dieser Patienten waren: Durchschnittsalter 63 Jahre (Spanne: 33 bis 82 Jahre), 40 % 65 Jahre oder älter; 11 % 75 Jahre oder älter; 79 % männlich; 78 % kaukasischer Herkunft; 12 % asi­atischer Herkunft; 1 % afrikanischer oder afroamerikanischer Herkunft; 42 % ECOG-Performance-Status 0 und 56 % ECOG-Performance-Status 1. Vorherige Therapielinien: 17 % der Patienten hatten 2, 81% hatten 3 und 2 % hatten 4 vorherige Therapielinien. Die Patientenverteilung nach IMDC-Risikokategorien war 22 % gut, 66 % intermediär und 12 % schlecht.

Die primären Wirk­samkeitsendpunkte waren das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (Progression Free Survival, PFS), bewertet durch eine zen­tra­le Beurteilung (Blinded Independent Central Review, BICR) unter Verwendung von RECIST v1.1, und das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS). Sekundäre Wirk­samkeitsparameter umfassten die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) und die Ansprechdauer (Duration of Response, DOR) durch BICR unter Verwendung von RECIST v1.1.
In der Gesamtpopulation zeigte die Studie im Vergleich zu Eve­ro­li­mus in ei­ner präspe­zi­fi­zier­ten Interimsanalyse (mediane Nachbeobachtungszeit von 13,5 Monaten [Spanne: 0,2 bis 31,8 Monate]) eine statistisch signifikante Verbesserung hinsichtlich PFS (HR: 0,75 [95 % KI 0,63; 0,90]; p-Wert 0,00077) und ORR (21,9 % vs. 3,5 %; p-Wert < 0,00001) bei Patienten, die randomisiert Belzutifan erhielten.

Tabelle 3 fasst die wichtigsten Wirk­samkeitsendpunkte in der Subgruppe der Patienten in LITESPARK-005 zusammen, die zwei oder mehr Therapielinien, darunter ein PD-(L)1-In­hi­bi­tor und mindestens zwei zielgerichtete VEGF-Therapien, erhielten. Die Kaplan-Meier(KM)-Kurven für PFS und OS sind in den Abbildungen 1 und 2 dargestellt.

Tabelle 3: Wirk­samkeitsergebnisse (BICR-Bewertung) in LITESPARK-005 bei Patienten, die zwei oder mehr Therapielinien, darunter ein PD-(L)1-In­hi­bi­tor und mindestens zwei zielgerichtete VEGF-Therapien, erhielten

Die mediane Zeit bis zum Ansprechen (Time to Response, TTR) bei Patienten in der Subgruppe von LITESPARK-005, die zwei oder mehr Therapielinien erhielten, darunter ein PD-L(1)-In­hi­bi­tor und mindestens zwei zielgerichtete VEGF-Therapien, betrug 3,7 Monate (Spanne: 1,7 bis 16,6) im Belzutifan-Arm und 3,0 Monate (Spanne: 1,8 bis 5,4) im Eve­ro­li­mus-Arm (mediane Nachbeobachtungszeit 13,5 Monate).

Klinische Studie bei erwachsenen Patienten mit von Hippel-Lindau-Syn­drom(VHL)-assoziierten Tumoren
Die Wirk­samkeit von Belzutifan wurde in LITESPARK-004, ei­ner offenen klinischen Phase-2-Studie an 61 Patienten mit VHL-Syn­drom untersucht, die mindestens einen mess­ba­ren so­liden Tumor (gemäß RECIST v1.1 definiert) in der Niere hatten und die nicht sofort operiert werden mussten. Die Patienten konnten auch andere VHL-Syn­drom-assoziierte Tumoren haben, wie Häm­an­gio­blas­to­me des ZNS und pNET. Die Patienten erhielten einmal täglich Belzutifan in ei­ner Dosis von 120 mg. Die Patienten wurden et­wa 12 Wochen nach Beginn der Be­handlung und danach alle 12 Wochen radiologisch untersucht. Die Be­handlung wurde bis zum Fortschreiten der Er­krankung oder bis zu ei­ner unzumutbaren Toxizität fortgesetzt. Die Patienten mussten einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 aufweisen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten, bei denen Anzeichen ei­ner metastasierten Er­krankung (entweder RCC oder andere mit dem VHL-Syn­drom assoziierte Tumoren) vorlagen, bei denen ein sofortiger chirurgischer Eingriff zur Tumorbehandlung erforderlich war, bei denen innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn ein größerer chirurgischer Eingriff durchgeführt wurde, bei denen innerhalb von 6 Monaten vor Gabe des Studienmedikaments ein größeres kardiovaskuläres Er­eignis aufgetreten war oder bei denen eine vorherige systemische Be­handlung von mit dem VHL-Syn­drom assoziierten RCC durchgeführt wurde.

Die 61 Patienten, die in LITESPARK-004 eingeschlossen wurden, hatten folgende Charakteristika: Durchschnittsalter 41 Jahre, 3,3 % 65 Jahre oder älter; 52,5 % männlich; 90,2 % kaukasischer Herkunft; 82,0 % hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 und 16,4 % hatten einen ECOG-Performance-Status von 1. 77 % der Patienten hatten sich zuvor ei­ner RCC-Operation unterzogen. Zu den wei­te­ren mit dem VHL-Syn­drom assoziierten Tumoren bei Patienten zählten Pan­kre­asläsionen (100,0 %), davon 36,1 % neuroendokrine Pan­kre­astumoren, Häm­an­gio­blas­to­me des ZNS (82,0 %) und Netzhauttumoren (19,7 %).

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt für die Be­handlung von VHL-Syn­drom-assoziiertem RCC war die ORR, ge­mes­sen durch radiologische Bewertung gemäß RECIST v1.1, bewertet durch ein zen­tra­les unabhängiges Prüfkomitee (Independent Review Committee, IRC). Weitere Wirk­samkeitsendpunkte waren DOR und TTR. ORR und DOR wurden bei anderen VHL-Syn­drom-assoziierten Tumoren als sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte bewertet.

Tabelle 4 fasst die Wirk­samkeitsergebnisse für VHL-assoziierte RCC-Tumoren in LITESPARK-004 zusammen, basierend auf ei­ner Interimsanalyse mit ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 49,7 Monaten.

Tabelle 4: Wirk­samkeitsergebnisse für VHL-assoziierte RCC-Tumoren in LITESPARK-004

Zu den Wirk­samkeitsendpunkten für die Be­handlung anderer mit dem VHL-Syn­drom-assoziierten Tumoren gehörten ORR und DOR, bewertet vom IRC gemäß RECIST v1.1. Diese Ergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5: Wirk­samkeitsergebnisse von Belzutifan bei anderen mit VHL-Syn­drom-assoziierten Tumoren

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Belzutifan eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen bei Nierenneoplasmen und VHL-Syn­drom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Zulassung unter „Besonderen Bedingungen“

Dieses Arzneimit­tel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass wei­te­re Nachweise für den Nutzen des Arzneimit­tels erwartet werden.
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimit­tel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels aktualisiert werden.

Die Pharmakokinetik von Belzutifan ist bei gesunden Probanden und Patienten mit so­liden Tumoren, einschließlich fortgeschrittenem RCC, ähnlich. Basierend auf ei­ner populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse beträgt das simulierte geometrische Mittel im Steady State (CV %) C_max bei Patienten, die mit 120 mg Belzutifan behandelt werden, 1,5 Mi­kro­gramm/ml (46 %) und die AUC_{0 − 24 Std.} 20,8 Mi­kro­gramm•h/ml (64 %). Der Steady State wird nach et­wa 3 Tagen erreicht.

Resorption

Nach einmaliger oraler Gabe von 120 mg Belzutifan traten maximale Plasmakon­zentrationen (mediane T_max) von Belzutifan 1 bis 2 Stunden nach der Gabe auf.

Einfluss von Nahrungsmit­teln
Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit verzögerte die maximale Belzutifan-Kon­zen­tra­tion um et­wa 2 Stunden, hatte jedoch keinen Einfluss auf die Exposition (AUC). Nach dem Verzehr ei­ner fett- und kalorienreichen Mahlzeit kam es zu ei­ner leichten Abnahme von C_max um 24 %, die jedoch klinisch nicht relevant war. Daher kann Belzutifan unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Basierend auf der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse beträgt das mittlere Verteilungsvolumen (CV %) 120 l (28,5 %). Die Plas­ma­pro­teinbindung von Belzutifan beträgt 45 %. Das Blut-Plasma-Kon­zen­tra­tionsverhältnis von Belzutifan beträgt 0,88.

Biotransformation

Belzutifan wird primär durch UGT2B17 und CYP2C19 und in geringerem Maße durch CYP3A4 metabolisiert. Sowohl UGT2B17 als auch CYP2C19 weisen genetische Polymorphismen auf (siehe „Besondere Patientengruppen – Langsame duale UGT2B17- und CYP2C19-Metabolisierer“).

In-vitro-Bewertung von Arzneimit­telwechselwirkungen
Belzutifan ist ein Substrat von UGT2B17, CYP2C19 und CYP3A4. Aktiver Transport ist kein wichtiger Faktor für die Disposition von Belzutifan. Belzutifan ist kein In­hi­bi­tor von CYP-En­zy­men, UGT-En­zy­men oder Transportern, mit Ausnahme von MATE2-K und möglicherweise MATE1. Belzutifan induziert nicht CYP1A2, jedoch induziert Belzutifan CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 in ei­ner kon­zentrationsabhängigen Weise (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

Basierend auf der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse beträgt die mittlere (CV %) Clearance 5,89 l/h (60,6 %) und die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt et­wa 14 Stunden.

Nach oraler Ver­ab­rei­chung von radioaktiv markiertem Belzutifan an gesunde Probanden wurden et­wa 49,6 % der Dosis im Urin und 51,7 % im Stuhl (haupt­säch­lich als inaktive Metaboliten) ausgeschieden. Etwa 6 % der Dosis wurden als Ausgangssubstanz im Urin wiedergefunden.

Linearität

Die C_max- und AUC-Werte im Plasma stiegen in ei­nem Dosisbereich von 40 mg bis 120 mg proportional an.

Besondere Patientengruppen

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Basierend auf ei­ner populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Belzutifan bei gesunden Probanden und Krebspatienten wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der mittleren Belzutifan-Exposition zwischen Probanden mit normaler Nierenfunktion und solchen mit leichter und moderater Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (untersucht durch die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR]) be­ob­ach­tet. In ei­ner speziellen pharmakokinetischen Studie ernied­rigte sich die Belzutifan-Exposition (AUC_{0 − INF}) bei Patienten mit ter­mi­na­lem Nie­ren­ver­sa­gen vor Hämodialyse um 6 % und erhöhte sich um 14 % nach Hämodialyse (siehe Abschnitt 4.2).

Le­berfunktionsstörung
Basierend auf ei­ner populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Belzutifan bei gesunden Probanden und Krebspatienten wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der mittleren Belzutifan-Exposition zwischen Probanden mit normaler Le­berfunktion (Gesamtbilirubin und AST ≤ ULN) und solchen mit leichter Le­berfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 x ULN und beliebiger AST) be­ob­ach­tet. In ei­ner speziellen pharmakokinetischen Studie erhöhte sich die Belzutifan-Exposition (AUC_{0 − INF}) bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh B) um 52 %. Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Langsame duale UGT2B17- und CYP2C19-Metabolisierer
Patienten, die langsame duale UGT2B17- und CYP2C19-Metabolisierer sind, weisen eine hö­he­re Belzutifan-Exposition auf, was die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen von Belzutifan erhöhen kann und engmaschig überwacht werden sollte (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Belzutifan wird haupt­säch­lich durch UGT2B17 und CYP2C19 metabolisiert. Die Ak­ti­vi­tät dieser En­zy­me variiert bei Personen mit ver­schie­de­nen genetischen Varianten, was sich auf die Belzutifan-Kon­zen­tra­tio­nen auswirken kann. Langsame Metabolisierer sind Personen, bei denen keine Enzymaktivität angenommen wird. Bei Patienten, die langsame duale UGT2B17- und CYP2C19-Metabolisierer sind, kann CYP3A4 ein wichtiger Eliminationsweg sein.
Ungefähr 15 % der Kaukasier, 11 % der Lateinamerikaner, 6 % der Afroamerikaner, 38 % der Südasi­aten und 70 % der Ostasi­aten sind langsame UGT2B17-Metabolisierer. Etwa 2 % der Kaukasier, 1 % der Lateinamerikaner, 5 % der Afroamerikaner, 8 % der Südasi­aten und 13 % der Ostasi­aten sind langsame CYP2C19-Metabolisierer. Etwa 0,3 % der Kaukasier, 0,1 % der Lateinamerikaner, 0,3 % der Afroamerikaner, 3 % der Südasi­aten und 9 % der Ostasi­aten sind langsame duale UGT2B17- und CYP2C19-Metabolisierer. Die erwarteten Häufigkeiten in der japanischen Bevölkerung für langsame UGT2B17-, CYP2C19- und duale UGT2B17- und CYP2C19-Metabolisierer liegen bei et­wa 77 %, 19 % bzw. 15 %. Die erwarteten Häufigkeiten in der US-Bevölkerung für die langsamen UGT2B17-, CYP2C19- und langsamen dualen UGT2B17- und CYP2C19-Metabolisierer liegen bei et­wa 16 %, 3 % bzw. 0,5 %, basierend auf dem gemeldeten An­teil der US-Bevölkerung, der durch die wichtigsten Populationen/ethnischen Grup­pen repräsentiert wird.

Die Auswirkungen von langsamen CYP2C19- und UGT2B17-Metabolisierern auf die Belzutifan-Exposition wurden in ei­ner populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse untersucht. Basierend auf dem populationsbezogenen pharmakokinetischen Modell wird für Patienten, die langsame CYP2C19-, UGT2B17- oder langsame duale UGT2B17- und CYP2C19-Metabolisierer sind, eine 1,3-, 2,7- bzw. 3,3‑fache Exposition (Steady-State-AUC_{0 − 24 Std.}) im Vergleich zu ei­nem typischen Referenzpatienten (extensiver UGT2B17-Metabolisierer, extensiver/intermediärer CYP2C19-Metabolisierer) bei der empfohlenen Dosis prognostiziert. Basierend auf Expositions-Wirkungs-Analysen für Wirk­samkeit und Sicherheit und dem Risiko-Nutzen-Profil wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen.

Auswirkungen von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Population und Körpergewicht
Basierend auf ei­ner populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse haben Alter (Spanne: 19 bis 90 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Population und Körpergewicht (Spanne: 42,1 bis 166 kg) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Belzutifan. Potenzielle Unterschiede in der Exposition zwischen den Populationen sind aufgrund unterschiedlicher Häufigkeiten metabolisierender En­zy­me möglich (siehe „Besondere Patientengruppen – Langsame duale UGT2B17- und CYP2C19-Metabolisierer“).

Toxizität bei wiederholter Gabe

Studien zur oralen Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden über einen Zeitraum von bis zu 3 Monaten zeigten bei allen Dosen eine An­ämie, auch bei Expositionsspiegeln, die nied­ri­ger waren als die Expositionsniveaus beim Men­schen. Obwohl die An­ämie reversibel war, ist dies für Men­schen relevant.

Karzinogenese

An transgenen rasH2-Mäusen wurde mit Belzutifan in Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag eine 26-wöchige Karzinogenitätsstudie durchgeführt, was ei­ner Exposition von bis zum 28-Fachen der menschlichen Exposition bei der zugelassenen Dosis ent­spricht. Bei kei­ner Dosis wurden mit Belzutifan in Zusammenhang stehende neoplastische Befunde be­ob­ach­tet und in der Studie wurde kein karzinogenes Risiko festgestellt.

Mutagenität

Belzutifan erwies sich in In-vitro-Tests zur bakteriellen Mutagenese und in Mikronukleus-Assays sowie bei ei­nem In-vivo-Mikronukleus-Assay an Ratten bei 1,7‑facher menschlicher Exposition als nicht genotoxisch.

Repro­duktionstoxizität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Belzutifan durchgeführt. In der 3-monatigen Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe an Ratten wurden irreversible Hode­natrophie/-degeneration und Oligospermie bei Expositionen be­ob­ach­tet, die nied­ri­ger waren als die menschliche Exposition bei der empfohlenen Dosis von 120 mg täglich. Bei Hunden wurde bis zu ei­ner Exposition, die der menschlichen Exposition ähnlich war, keine Hodentoxizität be­ob­ach­tet. Weder in den 3-monatigen Toxizitätsstudien an Ratten noch an Hunden gab es Befunde an weib­li­chen Fortpflanzungsor­ganen. HIF-2α spielt jedoch eine funktionelle Rolle im Uterus während der Embryoimplantation und der Entstehung ei­ner Schwangerschaft bei Mäusen. Eine Hemmung von HIF-2α durch Belzutifan kann die Embryoimplantation beeinträchtigen und so die weibliche Fertilität beeinträchtigen.
In ei­ner em­bryofe­talen Entwicklungsstudie an Ratten verursachte die Gabe von Belzutifan während der Organogenese eine em­bryofe­tale Letalität von bis zu 100 %, ein re­du­ziertes fe­tales Körpergewicht und fe­tale Skelettanomalien bei Expositionen, die ähnlich oder nied­ri­ger waren als die menschliche Exposition bei der empfohlenen Dosis von 120 mg täglich.

Ta­blet­tenkern

Hypro­mel­lo­se­ace­tat­suc­ci­nat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E 460)
Man­ni­tol (E 421)
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um (E 468)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid (E 551)
Ma­gne­si­um­stea­rat (E 470b)


Filmüberzug

Poly(vi­nylalkohol) (E 1203)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol (E 1521)
Talk (E 553b)
In­di­go­car­min-Alu­mi­ni­um­lack (E 132)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Alu­mi­ni­um/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen

Packung mit 30 Film­ta­blet­ten
Bündelpackung mit 90 (3 Packungen mit je 30) Film­ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.