Nemluvio^® 30 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Atopische Dermatitis (AD)

Nemluvio wird zur Be­handlung von mit­tel­schwe­rer bis schwerer atopischer Dermatitis bei Patienten ab 12 Jahren an­ge­wendet, die für eine systemische Therapie in Betracht kommen.

Prurigo nodularis (PN)

Nemluvio wird zur Be­handlung von Erwachsenen mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Prurigo nodularis an­ge­wendet, die für eine systemische Therapie in Betracht kommen.

Die Be­handlung mit Nemolizumab sollte von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die in der Di­a­gno­se und Be­handlung von Er­krankungen erfahren sind, für die Nemolizumab an­ge­wendet wird.

Dosierung

Atopische Dermatitis (AD)

Die empfohlene Dosis ist:

• Eine Anfangsdosis von 60 mg (zwei 30-mg-In­jektionen), gefolgt von 30 mg alle 4 Wochen (Q4W)

• Nach 16 Be­handlungswochen beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis für Patienten, die ein klinisches Ansprechen erreichen, 30 mg alle 8 Wochen (Q8W).

Nemolizumab kann mit oder ohne topische Cor­ti­co­ste­roide (TCS) an­ge­wendet werden. Topische Calcineurin-In­hi­bi­toren (TCI) kön­nen an­ge­wendet werden, sollten aber nur auf die Problemzonen wie Gesicht, Hals, intertriginöse Bereiche und Genitalbereiche be­schränkt bleiben. Jede Anwendung topischer Therapien sollte ausgeschlichen und anschließend abgesetzt werden, wenn eine aus­reichende Besserung der Er­krankung erreicht wurde.

Bei Patienten, die nach 16 Wochen Be­handlung der atopischen Dermatitis kein Ansprechen gezeigt haben, sollte ein Abbruch der Be­handlung in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit ei­nem anfänglichen par­tiel­len Ansprechen kann sich der Zustand durch eine fortgesetzte Be­handlung über 16 Wochen hinaus weiter verbessern.
Sobald ein klinisches Ansprechen erreicht ist, beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Nemolizumab 30 mg alle 8 Wochen.

Prurigo nodularis (PN)

Die empfohlene Dosis für Patienten mit ei­nem Gewicht von < 90 kg ist eine Anfangsdosis von 60 mg (zwei 30-mg-In­jektionen), gefolgt von 30 mg alle 4 Wochen (Q4W).

Die empfohlene Dosis für Patienten mit ei­nem Gewicht von ≥ 90 kg ist eine Anfangsdosis von 60 mg (zwei 30-mg-In­jektionen), gefolgt von 60 mg alle 4 Wochen (Q4W).

Bei Patienten, die nach 16 Wochen Be­handlung der Prurigo nodularis kein adäquates Pruritus-Ansprechen gezeigt haben, sollte ein Abbruch der Be­handlung in Betracht gezogen werden.

Ausgelassene Dosis

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte sie so bald wie möglich nachgeholt werden. Danach sollte die Dosisgabe zum geplanten Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Für ältere Patienten wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Le­ber- und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Atopische Dermatitis
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nemolizumab bei Kindern unter 12 Jahren mit ei­nem Körpergewicht von < 30 kg sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Prurigo nodularis
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nemolizumab bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Subkutane Anwendung.

Die subkutane In­jektion sollte oben vorne in den Oberschenkel oder in den Bauch verabreicht werden, wobei ein Bereich von 5 cm um den Bauchnabel auszusparen ist. Die In­jektion in den Oberarm darf nur von ei­ner Pflegeperson oder ei­ner me­di­zi­ni­schen Fachkraft durchgeführt werden.

Für nachfolgende Dosen wird empfohlen, die In­jektionsstelle bei jeder Dosis zu wechseln. Nemolizumab darf nicht in Hautbereiche injiziert werden, die schmerzempfindlich, entzündet, geschwollen, geschädigt sind oder blaue Flecken, Narben oder offene Wunden aufweisen.

Nemolizumab ist für die Anwendung unter Anleitung ei­nes Arztes bestimmt. Ein Patient kann sich Nemolizumab selbst injizieren oder die Pflegeperson des Patienten kann Nemolizumab verabreichen, wenn der behandelnde Arzt dies für ange­mes­sen hält. Vor der ersten In­jektion sollen die Patienten und/oder Pflegepersonen eine ent­sprechende Schulung zur Vorbereitung und Ver­ab­rei­chung von Nemolizumab ent­sprechend der Gebrauchsanleitung am Ende der Pa­ckungs­bei­lage erhalten.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Über­emp­find­lich­keit

Es wurden Fälle von Über­emp­find­lich­keit vom Typ 1, einschließlich Angioödem, berichtet. Wenn eine systemische Über­emp­find­lich­keitsreaktion (sofort oder verzögert) auftritt, muss die Ver­ab­rei­chung von Nemolizumab sofort abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Verschlechterung des Asthmas (einschließlich Abnahme des exspiratorischen Spitzenflusses)

Bei der Population der Studienteilnehmer mit PN und vorbe­ste­hendem Asthma wurde nach Beginn der Be­handlung mit Nemolizumab über eine leichte bis mit­tel­schwe­re Verschlechterung des Asthmas (Worsening of Asthma, WOA) berichtet. Dies wurde häufiger bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von > 90 kg be­ob­ach­tet, die alle 4 Wochen 60 mg Nemolizumab erhielten, im Vergleich zu Patienten mit ei­nem Körpergewicht von < 90 kg, die alle 4 Wochen 30 mg Nemolizumab erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit ei­ner Asthma-Exazerbation, die in den vorangegangenen 12 Monaten einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machte, Patienten mit unkontrolliertem Asthma in den vorangegangenen 3 Monaten und Patienten mit ei­ner aktuellen me­di­zi­ni­schen Vorgeschichte von COPD und/oder chronischer Bronchitis wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Es liegen keine Informationen über die Wirk­samkeit oder Sicherheit von Nemolizumab bei diesen Patienten vor.

Impfungen

Es wird empfohlen, dass Patienten alle altersgemäßen Impfungen in Über­ein­stimmung mit den aktuellen Impfrichtlinien vor Beginn der Be­handlung abschließen. Die gleichzeitige Anwendung von Le­bend­impf­stof­fen bei Patienten, die mit Nemolizumab behandelt werden, soll vermieden werden. Es ist nicht bekannt, ob die Ver­ab­rei­chung von Le­bend­impf­stof­fen während der Be­handlung die Sicherheit oder Wirk­samkeit dieser Impf­stoffe beeinflusst. Es liegen keine Daten über die Reaktion auf Tot­impf­stoffe vor.

Lebendimpfstoffe

Die Sicherheit und Wirk­samkeit der gleichzeitigen Anwendung von Nemolizumab mit atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen wurde nicht untersucht. Lebendimpfstoffe sollen nicht gleichzeitig mit Nemolizumab verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Tot­impf­stoffe

Die Sicherheit und Wirk­samkeit der gleichzeitigen Anwendung von Nemolizumab mit Tot­impf­stoffen wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4)

Wechselwirkungen mit Cytochrom P450

Die Wirkungen von Nemolizumab auf die Pharmakokinetik von Mi­da­zo­lam (CYP3A4/5-Substrat), War­farin (CYP2C9-Substrat), Ome­pra­zol (CYP2C19-Substrat), Metoprolol (CYP2D6-Substrat) und Koffein (CYP1A2-Substrat) wurden in ei­ner Studie bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer AD untersucht. Es wurden keine klinisch signifikanten Ver­än­de­run­gen der Exposition ge­genüber CYP450-Substraten im Vergleich zu vor der Nemolizumab-Be­handlung be­ob­ach­tet. Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Nemolizumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Nemolizumab während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es gibt keine Informationen darüber, ob Nemolizumab in die Muttermilch übergeht. Beim Men­schen kommt es in den ersten Tagen nach der Geburt zur Ausscheidung von IgG-Antikörpern in die Muttermilch, die bald nach der Geburt auf nied­rige Kon­zen­tra­tio­nen absinken. Infolgedessen kann es in den ersten Tagen zu ei­ner Übertragung von IgG-Antikörpern auf das Neugeborene über die Muttermilch kommen. In diesem kurzen Zeitraum kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Danach könnte Nemolizumab während der Stillzeit an­ge­wendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben keine Beeinträchtigung der Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Nemluvio hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen bei atopischer Dermatitis und Prurigo nodularis sind Typ-I-Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (1,1 %; umfasst Urtikaria 1,0 % und Angioödem 0,1 %) und Reaktionen an der In­jektionsstelle (1,2 %) (siehe Abschnitt 4.4). Weitere Nebenwirkungen wie Kopf­schmerzen (7,0 %), atopische Dermatitis (4,6 %), Ek­zem (3,8 %) und num­muläres Ek­zem (3,5 %) wurden bei Prurigo nodularis berichtet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 1 sind alle in klinischen Studien be­ob­ach­teten Nebenwirkungen nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit unter Verwendung der folgenden Kategorien aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Tabelle 1: Auflistung der Nebenwirkungen

^†Aufgetreten in Studien zu atopischer Dermatitis
*Aufgetreten in Studien zu Prurigo nodularis
^#Zu den oberflächlichen Pilz­in­fek­tio­nen gehören: Tinea corporis, Tinea pedis, Onychomykose, Pilz­in­fektion, Tinea ver­si­co­lor, Tinea cruris, Hautpilzinfektion und Fußpilzinfektion

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Über­emp­find­lich­keit
Über­emp­find­lich­keitsreaktionen vom Typ 1 (Ig-E-vermit­telte Reaktionen), einschließlich leichter Urtikaria und leichter (periokulärer) Angio­ödeme im Gesicht, wurden in den klinischen Studien häufig bei Patienten be­ob­ach­tet, die mit Nemolizumab behandelt wurden. Diese Reaktionen führten nicht zum Abbruch der Be­handlung (siehe Abschnitt 4.4).

Kopf­schmerzen
Bei Patienten mit Prurigo nodularis wurden Kopf­schmerzen bei Patienten, die mit Nemolizumab behandelt wurden (7,0 %), häufiger berichtet als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. In beiden Grup­pen wurden Kopf­schmerzen bei Frauen häufiger be­ob­ach­tet. In der Nemolizumab‑Grup­pe waren Kopf­schmerzen meist leicht oder mit­telschwer und führten nicht zum Abbruch der Be­handlung.

Verschlechterung des Asthmas
Bei PN-Patienten mit vorbe­ste­hendem Asthma (n = 51) kam es bei 8 (15,7 %) Patienten nach Beginn der Be­handlung mit Nemolizumab zu ei­ner Verschlechterung des Asthmas (Worsening of Asthma, WOA), von denen 5 ein Körpergewicht von > 90 kg hatten und alle 4 Wochen 60 mg Nemolizumab erhielten. In der Population der PN-Patienten mit vorbe­ste­hendem Asthma war WOA bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von > 90 kg, die alle 4 Wochen 60 mg Nemolizumab erhielten, dreimal häufiger als bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von < 90 kg, die alle 4 Wochen 30 mg Nemolizumab erhielten.

Die meisten WOA-Er­eignisse traten innerhalb der ersten zwei Monate nach Beginn der Be­handlung auf und alle wurden als leicht oder mit­telschwer gemeldet. Bei den meisten Patienten trat während der Be­handlung ein einzelnes WOA-Er­eignis auf, das mit Standard-Asthmamedikamenten (Inhalatoren) ohne systemische Steroide behandelt werden konnte. Kei­nes der Er­eignisse führte zu ei­nem dauerhaften Abbruch der Be­handlung. Die Inzidenz von WOA stieg in der offenen Langzeitverlängerungsstudie bei PN mit längerfristiger Exposition ge­genüber Nemolizumab (bis Woche 52) nicht an.

Ek­zematöse Reaktionen
Bei Patienten mit Prurigo nodularis wurden ekzematöse Reaktionen wie atopische Dermatitis, num­muläres Ek­zem oder Ek­zem bei mit Nemolizumab behandelten Patienten häufiger berichtet als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden: Atopische Dermatitis (4,6 %), Ek­zem (3,8 %) und num­muläres Ek­zem (3,5 %). Diese ekzematösen Reaktionen waren leicht oder mit­telschwer. Atopische Dermatitis führte bei 2 (0,5 %) Patienten zum Absetzen von Nemolizumab. Bei Patienten im Alter von > 65 Jahren war die Rate ekzematöser Reaktionen höher.

Eosinophilie
Der An­teil der Patienten mit klinisch signifikant erhöhten Eosinophilen (> 700 Zel­len/mcl) betrug 10,2 % in der AD-Population (in der Anfangsphase) und 5,5 % in der PN-Population. Eine schwere Eosinophilie (> 5000 Zel­len/mcl) wurde bei AD-Patienten, die mit Nemolizumab behandelt wurden, in der ersten Be­handlungsphase nicht be­ob­ach­tet. Unerwünschte Reaktionen in Form von Eosinophilie wurden bei 0,2 % der AD-Patienten, die während der ersten Be­handlungsphase bis Woche 16 mit Nemolizumab behandelt wurden, gemeldet. Alle Er­eignisse bei den AD-Studienteilnehmern waren von leichter Intensität und nicht mit klinischen Symptomen verbunden. Kein therapieassoziiertes unerwünschtes Er­eignis von Eosinophilie führte zum Abbruch der Be­handlung. Abgesehen von ei­nem Fall von eosinophiler Kolitis bei ei­nem AD-Studienteilnehmer mit anderen atopischen Komorbiditäten gab es keine wei­te­ren Berichte über eosinophile Störungen.

Kinder und Jugendliche

Atopische Dermatitis

Jugendliche (12 bis 17 Jahre)
Die Sicherheit von Nemolizumab wurde bei 176 pä­di­atrischen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer atopischer Dermatitis untersucht, die in die Studien ARCADIA 1 und ARCADIA 2 aufgenommen wurden. Das Sicherheitsprofil von Nemolizumab bei diesen Patienten war bis Woche 16 vergleichbar dem Sicherheitsprofil, das bei Erwachsenen mit atopischer Dermatitis be­ob­ach­tet wurde.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de anzuzeigen.

Es gibt keine spezifische Be­handlung für eine Nemolizumab-Überdosierung. Im Falle ei­ner Überdosierung soll der Patient auf Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden, und es soll umgehend eine geeignete symptomatische Be­handlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Dermatika, Mittel zur Be­handlung der Dermatitis, exkl. Cor­ti­co­ste­roide, ATC-Code: D11AH12

Wirkmechanismus

Nemolizumab ist ein hu­manisierter monoklonaler IgG2-Antikörper, der die Interleukin-31-(IL-31-)-Signaltransduktion hemmt, indem er selektiv an den Interleukin-31-Rezeptor alpha (IL-31 RA) bindet. IL-31 ist ein na­tür­lich vorkommendes Zytokin, das an Pruritus, Entzündung, epidermaler Dysregulation und Fibrose beteiligt ist. Nemolizumab hemmt IL-31-induzierte Reaktionen, einschließlich der Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen.

In klinischen Studien zu atopischer Dermatitis wurde festgestellt, dass Nemolizumab die Genexpression moduliert, die mit der Pathophysiologie der atopischen Dermatitis zusammenhängt, mit primärer Wirkung auf die Prozesse des Immunsystems, indem es das inflammatorische und proliferative Profil spezifischer Immunzellen (T-Zel­len und Mo­nozyten/Makrophagen) re­du­ziert, ohne zu ei­ner Immunsuppression zu führen.

In klinischen Studien zu Prurigo nodularis wurde festgestellt, dass Nemolizumab molekulare Prozesse moduliert, die mit der Pathophysiologie von Prurigo nodularis zusammenhängen, mit Auswirkungen auf Pruritus, Entzündung, epidermale Differenzierung und Fibrose.

Pharmakodynamische Wirkung

Immunogenität
Anti-Wirkstoff-Antikörper (anti-drug antibodies, ADA) wurden sehr häufig nachgewiesen. Es wurden keine Anzeichen für einen ADA‑Einfluss auf die Pharmakokinetik, Wirk­samkeit oder Sicherheit be­ob­ach­tet.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit bei atopischer Dermatitis

Erwachsene und Jugendliche mit atopischer Dermatitis

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Nemolizumab mit be­glei­ten­der topischer Hintergrundtherapie wurde in zwei ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, placebokontrollierten Zulassungsstudien (ARCADIA 1 und ARCADIA 2) untersucht, in die insgesamt 1 728 Studienteilnehmer ab 12 Jahren mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer atopischer Dermatitis aufgenommen wurden, die durch topische Be­handlungen nicht aus­reichend kontrolliert werden konnte. Der Schweregrad der Er­krankung wurde durch einen IGA-(Investigator's Global Assessment)Score von 3 (mit­telschwer) und 4 (schwer) in der Gesamtbeurteilung der atopischen Dermatitis, einen EASI-(Eczema Area and Severity Index)Score von ≥ 16, eine minimale betroffene Körperoberfläche von ≥ 10 % und einen PP-NRS-(Peak Pruritus Numeric Rating Scale)Score von ≥ 4 definiert.

Die Patienten in den Studien erhielten entweder eine erste subkutane In­jektion von Nemolizumab 60 mg gefolgt von 30 mg In­jektionen alle 4 Wochen (Q4W) oder ent­sprechendes Placebo. Begleitende TCS mit nied­ri­ger und/oder mittlerer Wirkstärke und/oder TCI wurden sowohl in den Nemolizumab, als auch in den Placebo-Grup­pen für mindestens 14 Tage vor Baseline verabreicht und während der Studie fortgesetzt. Je nach Krankheitsaktivität konnten diese Begleittherapien nach Ermessen des Prüfarztes ausgeschlichen und/oder abgesetzt werden.

Nach 16 Wochen fuhren die Patienten, die entweder EASI-75 oder IGA erreicht hatten, für wei­te­re 32 Wochen mit dem Erhaltungszeitraum der Studie fort, um die Aufrechterhaltung des in Woche 16 erreichten Ansprechens zu untersuchen. Die Nemolizumab-Responder wurden erneut randomisiert und erhielten entweder 30 mg Nemolizumab alle 4 Wochen, 30 mg Nemolizumab alle 8 Wochen oder Placebo alle 4 Wochen (alle Grup­pen setzten die Hintergrundtherapie mit TCS/TCI fort). Patienten, die im anfänglichen Be­handlungszeitraum auf Placebo randomisiert wurden und in Woche 16 das gleiche klinische Ansprechen erreichten, erhielten weiterhin Placebo alle 4 Wochen. Non-Responder in Woche 16, Patienten, deren klinisches Ansprechen während des Erhaltungszeitraums verloren ging, und Patienten, die den Erhaltungszeitraum abschlossen, hatten die Möglichkeit, in die offene Studie (ARCADIA LTE) aufgenommen zu werden und bis zu 200 Wochen lang alle 4 Wochen eine Be­handlung mit Nemolizumab 30 mg zu erhalten.

Endpunkte

Sowohl ARCADIA 1 als auch ARCADIA 2 untersuchte die folgenden primären Endpunkte:

• An­teil der Patienten mit IGA-Erfolg (definiert als IGA 0 [erscheinungsfrei] oder 1 [beinahe erscheinungsfrei] und Reduktion um ≥ 2 Punkte ge­genüber Baseline) in Woche 16

• An­teil der Patienten mit EASI-75 (≥ 75 % Verbesserung des EASI ge­genüber Baseline) in Woche 16

Sekundäre Hauptendpunkte waren PP-NRS-Verbesserung ≥ 4 gegenüber Baseline in den Wochen 1, 2, 4 und 16, PP-NRS < 2 in Woche 4 und Woche 16, Verbesserung auf der SD-NRS (Sleep Disturbance Numeric Rating Scale) ≥ 4 gegenüber Baseline in Woche 16, Patienten mit ei­ner Verbesserung sowohl des EASI-75 als auch des PP-NRS ≥ 4 gegenüber Baseline in Woche 16 und Patienten mit sowohl IGA-Erfolg als auch Verbesserung des PP-NRS ≥ 4 gegenüber Baseline in Woche 16.

Baseline-Merkmale

In diesen Studien waren zu Studienbeginn 51,0 % der Patienten männlich, 79,9 % waren kaukasisch und das mittlere Gewicht betrug 75,0 kg. Das Durchschnittsalter lag bei 34,1 Jahren, 15,4 % der Patienten waren Jugendliche (12–17 Jahre) und 5,3 % waren 65 Jahre alt oder älter. 70 % der Patienten hatten einen Baseline-IGA-Score von 3 (mit­tel­schwe­re AD) und 30 % der Patienten hatten einen Baseline-IGA-Score von 4 (schwere AD). Der mittlere (SD) EASI-Ausgangswert betrug 27,5 (10,5), der wöchentliche durchschnittliche (SD) PP-NRS-Ausgangswert betrug 7,1 (1,5) (schwerer Juckreiz) und der wöchentliche durchschnittliche (SD) SD-NRS-Ausgangswert betrug 5,8 (2,2). Insgesamt erhielten 63,3 % der Patienten andere vorherige systemische Be­handlungen für atopische Dermatitis.

Klinisches Ansprechen

ARCADIA 1 und ARCADIA 2 – Erwachsene und Jugendliche – Induktionsphase, Woche 0 bis Woche 16

Nemolizumab war Placebo hinsichtlich der hautbezogenen co-primären Endpunkte IGA-Erfolg und EASI-75 über 16 Wochen statistisch signifikant überlegen (Tabelle 2). Die Ergebnisse für beide co-primären Endpunkte waren in der Population mit schwerem Pruritus konsistent (Baseline-PP-NRS ≥ 7).

Tabelle 2 – Wirk­samkeitsergebnisse für Nemolizumab (30 mg Q4W) mit be­glei­ten­dem TCS/TCI in ARCADIA 1 und ARCADIA 2 in Woche 16

^a Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder für die Daten fehlten, galten als Non-Responder
*p-Wert < 0,0001, ^#p-Wert < 0,001
Der p-Wert nach Strata basiert auf dem CMH-Test, stratifiziert nach PP-NRS und IGA-Score bei Baseline

Abbildung 1 – An­teil der Patienten mit IGA-Erfolg und EASI-75 von Baseline bis Woche 16 in ARCADIA 1 und ARCADIA 2

Abbildung 1a. IGA-Erfolg

Abbildung 1b. EASI-75

Eine signifikante Besserung des Pruritus bei Patienten, die in ARCADIA 1 und ARCADIA 2 mit Nemolizumab behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo, basierend auf PP-NRS-Verbesserungen ≥ 4 und prozentualer Veränderung auf der PP-NRS ge­genüber Baseline wurde ab Woche 1 be­ob­ach­tet und blieb bis Woche 16 erhalten (Tabelle 3 und Abbildung 2). Die Ergebnisse waren in der Population mit schwerem Pruritus konsistent (Baseline-PP-NRS ≥ 7).

Tabelle 3 – Wirk­samkeitsergebnisse zu Juckreiz bei Nemolizumab mit be­glei­ten­dem TCS/TCI in ARCADIA 1 und ARCADIA 2 bis Woche 16

^a Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder für die Daten fehlten, galten als Non-Responder
*p-Wert < 0,0001, ^§p-Wert < 0,05
Der p-Wert nach Strata basiert auf dem CMH-Test, stratifiziert nach PP-NRS und IGA-Score bei Baseline

Abbildung 2 –An­teil der Patienten mit PP-NRS-Verbesserung von ≥ 4 von Baseline bis Woche 16 in ARCADIA 1 und ARCADIA 2

Bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 90 kg gab es in ei­ner Post-hoc-Analyse in jeder der Zulassungsstudien in Woche 16 keinen Unterschied im anti­in­flam­ma­to­ri­schen Ansprechen (IGA 0 oder 1 und EASI-75) zwischen den Nemolizumab- und den Placebo-Armen, obwohl die Wirkung bei der Verringerung des Juckreizes (PP NRS) be­ob­ach­tet wurde.

Die numerische Rating-Skala für Schlaf­stö­run­gen (SD-NRS, Sleep Disturbance Numeric Rating Scale) ist eine Skala, anhand derer die Patienten täglich den Grad ihres Schlafverlusts im Zusammenhang mit atopischer Dermatitis berichten. Eine signifikante Besserung der Schlaf­stö­run­gen im Vergleich zu Placebo wurde in Woche 16 be­ob­ach­tet (Tabelle 4). Die Ergebnisse waren in der Population mit schwerem Pruritus konsistent (Baseline-PP-NRS ≥ 7).

Tabelle 4 – Wirk­samkeit bei Schlaf­stö­run­gen für Nemolizumab mit be­glei­ten­dem TCS/TCI in ARCADIA 1 und ARCADIA 2 in Woche 16

^a Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder für die Daten fehlten, galten als Non-Responder
*p-Wert < 0,0001
Der p-Wert nach Strata basiert auf dem CMH-Test, stratifiziert nach PP-NRS und IGA-Score bei Baseline

Jugendliche mit atopischer Dermatitis (12 bis 17 Jahre)

Die Wirk­samkeitsergebnisse aus den Studien ARCADIA 1 und ARCADIA 2 in Woche 16 für pä­di­atrische Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren sind in Tabelle 5 dargestellt. Die Ergebnisse in der pä­di­atrischen Patientenpopulation stimmten im Allgemeinen mit den Ergebnissen in der erwachsenen Patientenpopulation überein. Die Ergebnisse der co-primären und sekundären Hauptendpunkte waren in der Population mit schwerem Pruritus konsistent (Baseline-PP-NRS ≥ 7).

Tabelle 5 – Wirk­samkeitsergebnisse für Nemolizumab (30 mg Q4W) mit be­glei­ten­dem TCS/TCI in ARCADIA 1 und ARCADIA 2 in Woche 16 bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren

^a Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder für die Daten fehlten, galten als Non-Responder
^≠p-Wert < 0,0001, ^#p-Wert < 0,001, *p-Wert < 0,05, ^∞p-Wert = 0,0591, ^§p-Wert = 0,1824
Der p-Wert nach Strata basiert auf dem CMH-Test, stratifiziert nach PP-NRS und IGA-Score bei Baseline

ARCADIA 1 und ARCADIA 2 – Erwachsene und Jugendliche – Erhaltungszeitraum, Woche 16 bis Woche 48

Das klinische Ansprechen bei Nemolizumab-Respondern (IGA 0/1 oder EASI-75 in Woche 16) wurde in den Studien ARCADIA 1 und ARCADIA 2 zwischen Woche 16 und Woche 48 beurteilt. Für den Zeitraum der Erhaltungstherapie wurden 507 Nemolizumab-Responder erneut randomisiert und erhielten entweder Nemolizumab 30 mg Q4W, Nemolizumab 30 mg Q8W oder Placebo Q4W (Ausschleichen von Nemolizumab) mit be­glei­ten­dem TCS/TCI. Die gepoolten Wirk­samkeitsergebnisse mit deskriptiver Analyse nur für diesen Zeitraum in den Zulassungsstudien (ARCADIA 1 und ARCADIA 2) mit Nemolizumab in Woche 48 sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6 –Gepoolte Wirk­samkeitsergebnisse für den Erhaltungszeitraum für Nemolizumab mit be­glei­ten­dem TCS/TCI in ARCADIA 1 und ARCADIA 2 in Woche 48

^a Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder für die Daten fehlten, galten als Non-Responder

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit bei Erwachsenen mit Prurigo nodularis

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Nemolizumab als Mo­notherapie wurde in zwei ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, placebokontrollierten Zulassungsstudien (OLYMPIA 1 und OLYMPIA 2) untersucht, in die insgesamt 560 Patienten ab 18 Jahren mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Prurigo nodularis aufgenommen wurden. Der Schweregrad der Er­krankung wurde anhand der IGA-(Investigator's Global Assessment)Skala zur Gesamtbeurteilung der Prurigo-nodularis-Läsionen auf ei­ner Schweregradskala von 0 bis 4 definiert. Die in diese beiden Studien aufgenommenen Patienten hatten einen IGA-Score von ≥ 3, schweren Pruritus, definiert als wöchentlicher Durchschnitt des PP-NRS-(Peak Pruritus Numeric Rating Scale)Scores von ≥ 7 auf ei­ner Skala von 0 bis 10 und mindestens 20 noduläre Läsionen. OLYMPIA 1 und OLYMPIA 2 untersuchten die Wirkung der Nemolizumab-Mo­notherapie auf die Prurigo-nodularis-Symptome und zielten auf eine Besserung der Hautläsionen und des Pruritus über 16 Wochen ab. OLYMPIA 1 hatte einen 24-wöchigen Be­handlungszeitraum und OLYMPIA 2 einen 16-wöchigen Be­handlungszeitraum.

In der Nemolizumab-Be­handlungsgruppe erhielten Patienten mit ei­nem Gewicht von weni­ger als 90 kg subkutane In­jektionen von Nemolizumab 60 mg (2 In­jektionen zu 30 mg) in Woche 0, gefolgt von 30-mg-In­jektionen alle 4 Wochen, und Patienten mit ei­nem Gewicht von 90 kg oder mehr erhielten subkutane In­jektionen von Nemolizumab 60 mg (2 In­jektionen zu 30 mg) in Woche 0 und alle 4 Wochen.

Endpunkte

Sowohl OLYMPIA 1 als auch OLYMPIA 2 bewerteten dieselben zwei primären Endpunkte:

• An­teil der Patienten mit ei­ner Verbesserung von ≥ 4 gegenüber Baseline in der PP-NRS (Peak Pruritus Numeric Rating Scale) in Woche 16

• An­teil der Patienten mit IGA-Erfolg (definiert als IGA von 0 [erscheinungsfrei] oder 1 [beinahe erscheinungsfrei] und ei­ner Verbesserung um ≥ 2 Punkte ge­genüber Baseline) in Woche 16

Sekundäre Hauptendpunkte waren eine PP-NRS-Verbesserung ≥ 4 von Baseline bis Woche 4, eine PP-NRS < 2 in Woche 4 und Woche 16, eine Verbesserung in der SD-NRS (Sleep Disturbance Numeric Rating Scale) ≥ 4 gegenüber Baseline in Woche 4 und 16.

Baseline-Merkmale

In diesen Studien waren vor Be­handlungsbeginn 59,6 % der Patienten weiblich, 81,4 % waren kaukasisch, das mittlere Gewicht betrug 82,6 kg, das mittlere Alter lag bei 55,2 Jahren und 25,4 % der Patienten waren älter als 65 Jahre. Der wöchentliche durchschnittliche PP-NRS-Score bei Baseline lag im Mittel (SD) bei 8,4 (0,9). Achtundfünfzig (58) Prozent der Patienten hatten einen Baseline-IGA-Score von 3 (mit­tel­schwe­re PN) und 42 % der Patienten hatten einen Baseline-IGA von 4 (schwere PN).

Klinisches Ansprechen

Pivotstudien (OLYMPIA 1 und OLYMPIA 2) – Woche 0 bis Woche 16

Die Ergebnisse der Zulassungsstudien zur Beurteilung der Be­handlung mit Nemolizumab in OLYMPIA 1 und OLYMPIA 2 sind in Tabelle 7 dargestellt und zeigen eine signifikante Verbesserung bei mit Nemolizumab behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo für beide primären Endpunkte (Abbildung 3 und Abbildung 4).

Tabelle 7 – Wirk­samkeitsergebnisse für Nemolizumab-Mo­notherapie (Q4W) in OLYMPIA 1 und OLYMPIA 2

^a Wenn ein Patient eine Rescue-Therapie erhielt, wird eine Strategie der zu­sam­men­ge­setzten Variablen an­ge­wendet, die zugrunde liegenden Daten bei/nach Erhalt der Rescue-Therapie werden als schlechtestmöglicher Wert angenommen und das Ansprechen wird aus dem zugrunde liegenden Datenwert ab­ge­lei­tet. Patienten mit fehlenden Ergebnissen gelten als Non-Responder.

*p-Wert < 0,0001, ^#p-Wert = 0,0025 Strata-bereinigt anhand der ran­do­mi­sier­ten Stratifizierungsvariablen (Analysenzentrum und Körpergewicht bei Baseline (< 90 kg, ≥ 90 kg)

Abbildung 3 – An­teil der Patienten mit PP-NRS-Verbesserung ≥ 4 von Baseline bis Woche 16

Abbildung 4 – An­teil der IGA-Responder von Baseline bis Woche 16

Resorption

Bei Patienten mit AD oder PN betrug nach ei­ner anfänglichen subkutanen Dosis von 60 mg die geschätzte mittlere (SD) populationspharmakokinetische Spitzenkon­zentration (C_max) 6,7 (2,20) µg/ml et­wa 6 Tage nach der Dosis.

Nach mehreren Dosen bei Patienten mit atopischer Dermatitis betrugen die geschätzten mittleren (SD) populationspharmakokinetischen Steady-State-Talkon­zentrationen von Nemolizumab 2,63 (1,27) µg/ml für 30 mg bei Q4W-Ver­ab­rei­chung und 0,74 (0,44) µg/ml für 30 mg bei Q8W-Ver­ab­rei­chung.

Nach mehreren Dosen bei Patienten mit Prurigo nodularis betrugen die geschätzten mittleren (SD) populationspharmakokinetischen Steady-State-Talkon­zentrationen von Nemolizumab 3,04 (1,23) µg/ml bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von < 90 kg bei 30 mg Q4W und 3,66 (1,63) µg/ml bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 90 kg bei 60 mg Q4W.

Sowohl in der atopischen-Dermatitis- als auch in der Prurigo-nodularis-Population wurden Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen von Nemolizumab nach ei­ner Aufsättigungsdosis von 60 mg in Woche 4 und ohne Aufsättigungsdosis in Woche 12 erreicht.

Eine Aufsättigungsdosis wird für Patienten mit PN mit ei­nem Körpergewicht < 90 kg vorgeschlagen. Für Patienten mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 90 kg wird jedoch keine Aufsättigungsdosis vorgeschlagen, da die 60-mg-Dosis aus­reichte, um vergleichbare Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen von Nemolizumab zu erreichen wie die 30-mg-Dosis (mit 60-mg-Aufsättigungsdosis) nach der zweiten Dosis (in Woche 8).

Verteilung

Auf der Grundlage ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse betrug das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) 7,67 l.

Biotransformation

Da es sich bei Nemolizumab um ein Pro­te­in handelt, wurden keine besonderen Studien zur Verstoffwechslung durchgeführt. Es wird erwartet, dass Nemolizumab durch katabole Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden metabolisiert wird.

Elimination

Es wird erwartet, dass Nemolizumab auf die gleiche Weise abgebaut wird wie endogenes IgG. In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die ter­mi­na­le Halbwertszeit (SD) von Nemolizumab auf 18,9 (4,96) Tage und die scheinbare systemische Clearance (Cl/F) auf 0,26 l/Tag geschätzt.

Linearität/Nicht-Linearität

Nach ei­ner Einzeldosis zeigte Nemolizumab eine lineare Pharmakokinetik, wobei die Expositionen zwischen 0,03 und 3 mg/kg dosisproportional anstiegen.

Nach mehreren Dosen stieg die systemische Exposition von Nemolizumab im gesamten subkutanen Dosisbereich bis zu 30 mg ungefähr dosisproportional an. Bei der subkutanen Dosis von 60 mg kam es zu ei­ner leichten Abnahme der Bioverfügbarkeit um 9 %.

Besondere Patientengruppen

Geschlecht, Alter und ethnische Herkunft
Geschlecht, Alter (Bereich 12 bis 85 Jahre für AD und 18 bis 84 Jahre für PN) und ethnische Herkunft hatten keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Nemolizumab.

Le­berfunktionsstörung
Es wird nicht erwartet, dass Nemolizumab als monoklonaler Antikörper in nennenswertem Umfang über die Le­ber eliminiert wird. Es wurden keine klinischen Studien zur Beurteilung der Wirkung ei­ner Le­berfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Nemolizumab durchgeführt. Eine leichte bis mit­tel­schwe­re Le­berfunktionsstörung beeinflusste die mit­tels populationspharmakokinetischer Analyse ermit­telte PK von Nemolizumab nicht. Für Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Es wird nicht erwartet, dass Nemolizumab als monoklonaler Antikörper in nennenswertem Umfang über die Nieren eliminiert wird. Es wurden keine klinischen Studien zur Beurteilung der Wirkung ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung auf die Pharmakokinetik von Nemolizumab durchgeführt. In der populationspharmakokinetischen Analyse hatte eine leichte oder mit­tel­schwe­re Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die systemische Nemolizumab-Exposition. Für Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung liegen nur sehr begrenzte Daten vor.

Körpergewicht
Die Nemolizumab-Exposition war bei Patienten mit hö­he­rem Körpergewicht geringer.

Atopische Dermatitis
Der durch das Körpergewicht bedingte Unterschied in der systemischen Exposition hatte keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Wirk­samkeit. Eine Dosis­an­pas­sung aufgrund des Körpergewichts ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Prurigo nodularis
Die Variabilität der systemischen Exposition aufgrund des Körpergewichts hatte eine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Wirk­samkeit bei Hautläsionen, beurteilt anhand des IGA-Ansprechens, jedoch nicht auf die Besserung des Pruritus. Eine Dosis­an­pas­sung ist daher bei Patienten mit PN erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Atopische Dermatitis
Aus der populationspharmakokinetischen Analyse ergibt sich kein klinisch relevanter Unterschied in der Pharmakokinetik von Nemolizumab zwischen pä­di­atrischen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren und Erwachsenen. Eine Dosis­an­pas­sung in dieser Population wird nicht empfohlen.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Das mutagene Potenzial von Nemolizumab wurde nicht untersucht; es ist jedoch nicht zu erwarten, dass monoklonale Antikörper die DNA oder Chromosomen verändern.

Mit Nemolizumab wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt. Die Auswertung der verfügbaren Erkenntnisse in Bezug auf die IL-31-Hemmung und tierexperimentellen Toxikologiedaten deutet nicht auf ein kanzerogenes Potential hin.

Bei geschlechtsreifen Javaneraffen wurden nach langfristigen subkutanen Be­handlungen mit Nemolizumab keine Auswirkungen auf Fruchtbarkeitsparameter be­ob­ach­tet. In der Grup­pe der Muttertiere, die von der frühen Organogenese bis zur Geburt alle zwei Wochen mit 25 mg/kg Nemolizumab behandelt wurden, wurde eine leicht erhöhte Inzidenz von Todesfällen bei den Nachkommen in der frühen postnatalen Phase be­ob­ach­tet. Die Expositionen der Muttertiere (AUC) waren 43- bzw. 34-mal höher als die beim Men­schen empfohlene Höchstdosis bei AD- bzw. PN-Patienten. Ein Zusammenhang zwischen diesem Befund und Nemolizumab kann nicht ausgeschlossen werden.

Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung

Sac­cha­ro­se
Tro­me­ta­mol
Tro­me­ta­mol­hy­dro­chlorid (zur Einstellung des pH-Werts)
Ar­gi­nin­hy­dro­chlo­rid
Po­lo­xa­mer 188

Lö­sungs­mit­tel

Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Nemluvio 30 mg Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung im Fertigpen

30 Monate

Nemluvio 30 mg Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze

3 Jahre

Nach erfolgter Rekonstitution muss Nemluvio innerhalb von 4 Stunden verwendet oder entsorgt werden.

Falls erforderlich, kann der Umkarton mit dem Fertigpen oder der Fertigspritze aus dem Kühlschrank genommen und für einen einzelnen Zeitraum von bis zu 90 Tagen bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) aufbewahrt werden. Das Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank ist in dem dafür vorgesehenen Feld auf dem Umkarton zu vermerken. Nemluvio darf nicht an­ge­wendet werden, wenn das Verfalldatum überschritten ist oder Nemluvio länger als 90 Tage außerhalb des Kühlschranks aufbewahrt wurde (je nachdem, was früher eintritt).

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Nemluvio 30 mg Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung im Fertigpen

Einweg-Zweikammer-Ampulle aus Typ-1-Borosilikatglas in ei­nem Autoinjektor mit integrierter („staked“) Edelstahlnadel.

Packungsgröße: 1 Fertigpen, Bündelpackung mit 2 (2 Packungen zu je 1) Fertigpens, Bündelpackung mit 3 (3 Packungen zu je 1) Fertigpens.

Nemluvio 30 mg Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze

Doppelkammer-Einweg-Fertigspritze aus Typ-1-Borosilikatglas, mitgelieferte 27G-Nadel (Edelstahl) mit Schutzabdeckung.

Packungsgröße: 1 Fertigspritze

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Umfassende Anweisungen für die Ver­ab­rei­chung von Nemluvio in ei­nem Fertigpen oder in ei­ner Fertigspritze finden Sie am Ende der Pa­ckungs­bei­lage.

Nemluvio muss 30–45 Min. vor der Rekonstitution aus dem Kühlschrank genommen werden.

Nemluvio muss vor der Rekonstitution ei­ner Sichtprüfung unterzogen werden. Es darf nicht an­ge­wendet werden, wenn das Pul­ver nicht weiß ist oder wenn die Flüs­sig­keit trüb ist oder Schwebstoffe sichtbar sind. Überprüfen Sie vor der Ver­ab­rei­chung, ob die Lö­sung klar und farblos bis leicht gelblich ist und keine Schwebstoffe enthält.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.