BEYONTTRA® 356 mg Filmtabletten

BEYONTTRA ist indiziert zur Be­handlung der Wildtyp- oder hereditären Transthyretin-Amyloidose bei erwachsenen Patienten mit Kardiomyopathie (ATTR-CM).

Die Therapie sollte durch einen in der Be­handlung von Patienten mit Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) erfahrenen Arztes begonnen werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Acoramidis beträgt 712 mg (zwei Ta­blet­ten zu je 356 mg) oral, zweimal täglich, ent­sprechend ei­ner täglichen Gesamtdosis von 1 424 mg.

Für Patienten mit New York Heart Association (NYHA) Klasse IV liegen keine Daten zur Wirk­samkeit vor (siehe Abschnitt 5.1).

Bei vergessener Einnahme

Es sollte keine doppelte Dosis eingenommen werden, um eine vergessene Einnahme auszuglei­chen. Die Einnahme sollte zum nächsten geplanten Zeitpunkt fortgesetzt werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahren) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Aufgrund der geringen renalen Clearance von Acoramidis ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Es liegen keine Daten für Dialysepatienten vor. Daher sollte Acoramidis bei diesen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Le­berfunktionsstörung

Acoramidis wurde nicht bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung untersucht und wird daher bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet „Be­handlung der Wildtyp- oder hereditären Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie“ keine relevante Verwendung von Acoramidis bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Film­ta­blet­ten müssen im Ganzen geschluckt werden. BEYONTTRA kann mit Was­ser und unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Le­berfunktionsstörung

Acoramidis wurde nicht bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung untersucht und wird daher bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Für Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Es liegen keine Daten für Dialysepatienten vor. Daher sollte Acoramidis bei diesen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Hämodynamische Nierenparameter

Bei mit Acoramidis behandelten Patienten kam es im ersten Be­handlungsmonat zu ei­ner anfänglichen Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) und zu ei­nem ent­sprechenden Anstieg des ge­mes­senen Serumkreatinins (siehe Abschnitt 5.1).
Diese Veränderung der eGFR und des Serumkreatinins war nicht progredient und nicht mit ei­ner Nierenschädigung verbunden. Bei Patienten, deren Be­handlung unterbrochen wurde, waren die Ver­än­de­run­gen reversibel, ent­sprechend ei­nem renalen hämodynamischen Effekt.

Informationen zu sonstigen Be­stand­tei­len

Na­tri­um

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Wirkung von Acoramidis auf andere Arzneimit­tel

Transportsysteme

Basierend auf ei­ner klinischen Studie mit gesunden erwachsenen Probanden ist nicht zu erwarten, dass die Hemmung der or­ganischen Anionentransporter (OAT)-1 und -3 zu klinisch relevanten Arzneimit­telwechselwirkungen mit OAT-1- und OAT-3-Substraten führt (z. B. nicht­ste­ro­ida­len entzündungshemmenden Arzneimit­teln, Bumetanid, Fu­ro­se­mid, La­mi­vu­din, Me­tho­tre­xat, Osel­ta­mi­vir, Tenofovir, Gan­ci­clo­vir, Adefovir, Cidofovir, Zi­do­vu­din, Zalcitabin).

Basierend auf ei­ner in-vitro-Studie ist in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen keine Arzneimit­telwechselwirkung mit gleichzeitig an­ge­wendeten Substraten des Brustkrebs-Resistenz-Pro­te­ins (breast cancer resistant protein, BCRP) zu erwarten.

Basierend auf in-vitro-Studien ist es unwahrscheinlich, dass Acoramidis klinisch relevante Uridin-5'-diphos­pho-(UDP-)Glucuronosyltransferase-abhängige oder Cytochrom-P450-abhängige Wechselwirkungen verursacht. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass Acoramidis in vitro CYP2C8 und CYP2C9 inhibiert. Es wurde keine in-vivo-Studie durchgeführt. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von CYP2C8- und CYP2C9-Substraten mit enger therapeutischer Breite mit Vorsicht erfolgen.

Wirkung anderer Arzneimit­tel auf Acoramidis

Diuretika

Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen (PK) Analyse hat die gleichzeitige Anwendung von Diuretika bei Patienten keinen Einfluss auf die Steady-State-Plasmakon­zentrationen von Acoramidis.

Brustkrebs-Resistenz-Pro­te­in-In­hi­bi­toren

Acoramidis ist ein BCRP-Substrat. Basierend auf ei­ner in-vitro-Studie sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit BCRP-In­hi­bi­toren zu erwarten.

Arzneimit­tel zur Reduzierung der Magen­säu­re

Es wurde keine spezielle in-vivo-Interaktionsstudie mit Arzneimit­teln zur Reduzierung der Magen­säu­re durchgeführt. Daher ist der Einfluss dieser Arzneimit­tel auf die Pharmakokinetik von Acoramidis unbekannt. Trotz der ausgeprägten pH-abhängigen Löslichkeit von Acoramidis im physiologischen pH-Bereich, wurden in der Phase-3-Studie keine Unterschiede in der systemischen Acoramidis-Exposition oder im pharmakodynamischen Marker (TTR-Stabilisierung) zwischen Patienten, die Magen­säu­re-reduzierende Arzneimit­tel einnahmen, und Patienten, die keine Magen­säu­re-reduzierenden Arzneimit­tel einnahmen, be­ob­ach­tet.

Auswirkung auf Laboruntersuchungen

Acoramidis kann die Se­rum­kon­zen­tra­tionen des freien Thyroxins verringern, ohne gleichzeitige Veränderung des Thyreotropins (thyroid stimulating hormone, TSH). Klinische Befunde, die auf eine Schilddrüsenfunktionsstörung hindeuten, wurden nicht be­ob­ach­tet.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Acoramidis bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Entwicklungstoxizität bei ei­ner Dosis gezeigt, die auch eine maternale Toxizität verursachte (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Acoramidis während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Acoramidis oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.3). Acoramidis soll während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Auswirkung auf die menschliche Fertilität vor. Eine Beeinträchtigung der Fertilität wurde in präklinischen Studien bei supratherapeutischen Expositionen nicht be­ob­ach­tet.

BEYONTTRA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In der klinischen Studie waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Durchfall (11,6 %) und Gicht (11,2 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition von 421 Patienten mit ATTR-CM ge­genüber zweimal täglicher oraler Einnahme von 712 mg Acoramidis (zwei Ta­blet­ten zu je 356 mg) in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie mit ei­ner festgelegten Be­hand­lungs­dauer von 30 Monaten wider.

Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemor­ganklasse (SOC) gemäß MedDRA und Häufigkeitskategorien unter Verwendung der Standardkonvention aufgeführt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10) und ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100). Die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen stammen aus kumulativen klinischen Daten von Teilnehmern mit ATTR-CM.

Tabelle 1: Auflistung der Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die Mehrzahl der Fälle von Durchfall und Gicht waren nicht schwerwiegend und klangen wieder ab.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-
Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen keine klinischen Er­fahrungen mit Überdosierungen vor.

Im Verdachtsfall ei­ner Überdosis sollte eine symptomatische und unterstützende Be­handlung erfolgen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Herztherapie, sonstige kardiale Präparate. ATC-Code: C01EB25.

Wirkmechanismus

Die Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie wird durch die Dissoziation des Transthyretin-(TTR-)Tetramers in seine Mo­no­mere ausgelöst. Durch Fehlfaltung aggregieren diese zu oligomeren Amyloid-Vorläufern, die sich im Herzen ablagern, wo sie sich zu Amyloidfibrillen or­ganisieren.

Acoramidis ist ein spezifischer TTR-Stabilisator. Acoramidis bildet Was­serstoffbrückenbindungen mit benachbarten Se­rinresten innerhalb beider Thyroxin-Bindungsstellen des Tetramers und ahmt damit die Wirkweise der protektiven T119M Variante nach. Diese Wechselwirkung erhöht die Stabilität des Tetramers, hemmt seine Dissoziation in Mo­no­mere und verlangsamt so den amyloidogenen Prozess, der zu ATTR-CM führt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Unter Acoramidis wurde eine nahezu vollständige Transthyretin-Stabilisierung beim Wildtyp und bei allen getesteten amyloidogenen Genotypvarianten be­ob­ach­tet, einschließlich der am weitesten verbreiteten Genotypen V30M (p.V50M), T60A (p.T80A) und V122I (p.V142I). In der Studie ATTRibute‑CM wurde bei Patienten (Wildtyp- und hereditäre ATTR), die mit Acoramidis (zweimal täglich 712 mg) behandelt wurden, bei der ersten Messung nach Be­handlungsbeginn (Tag 28) eine nahezu vollständige (≥ 90 %) TTR-Stabilisierung be­ob­ach­tet, die über den gesamten Beobachtungszeitraum von 30 Monaten aufrechterhalten wurde. Bei allen Messungen nach Be­handlungsbeginn (von Tag 28 bis Monat 30) war der TTR-Spiegel in der Acoramidis-Grup­pe höher als in der Placebo-Grup­pe (in Monat 30 mittlere Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert 9,1 mg/dl unter Acoramidis ge­genüber 1,3 mg/dl unter Placebo).

In der Studie ATTRibute-CM fiel der Anstieg des N‑ter­mi­na­len Prohormons des natriuretischen Peptids Typ B (NT-proBNP) zugunsten von Acoramidis im Vergleich zu Placebo aus und betrug in Monat 30 et­wa die Hälfte. Darüber hinaus wurde ein geringerer Anstieg von Troponin I unter Acoramidis im Vergleich zu Placebo be­ob­ach­tet.

In der Studie ATTRibute-CM betrug das mittlere Serumkreatinin (und die eGFR) zu Studienbeginn 110,0 μmol/l (eGFR: 60,9 ml/min/1,73 m²) in der Acoramidis-Grup­pe und 109,0 μmol/l (eGFR: 61,0 ml/min/1,73 m²) in der Placebogruppe. An Tag 28 wurde eine Veränderung des mittleren Serumkreatinins (und der eGFR) ge­genüber dem Ausgangswert be­ob­ach­tet, die in der Acoramidis-Grup­pe größer war (an Tag 28 be­ob­ach­tete Serumkreatinin-Werte: 129,3 μmol/l, eGFR: 52,4 ml/min/1,73 m²) als in der Placebogruppe (an Tag 28 be­ob­ach­tete Serumkreatinin-Werte: 110,6 μmol/l, eGFR: 60,0 ml/min/1,73 m²). Nach Tag 28 blieb das Serumkreatinin (eGFR) in der Acoramidis-Grup­pe für den Rest der Studie stabil. In der Placebogruppe wurde ein progressiver Anstieg des Serumkreatinins und eine ent­sprechende progressive Abnahme der eGFR vom Ausgangswert bis Monat 30 be­ob­ach­tet. In Monat 30 betrug das Serumkreatinin für Acoramidis 123,4 μmol/l (eGFR: 55,1 ml/min/1,73 m²) bzw. für Placebo 117,2 μmol/l (eGFR: 57,2 ml/min/1,73 m²). Der be­ob­ach­tete Anstieg des Serumkreatinins und die ent­sprechende Abnahme der eGFR, die bei mit Acoramidis behandelten Patienten be­ob­ach­tet wurden, waren bei Unterbrechung der Therapie reversibel.

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie

Die höchste an gesunden erwachsenen Probanden untersuchte Einzeldosis von Acoramidis in Höhe von 1 780 mg hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die kardiale Leitung oder Repolarisation (es wurde kein Kon­zen­tra­tions-QTc-Effekt be­ob­ach­tet). Diese Beobachtungen deuten auf ein geringes Risiko für Proarrhythmie hin.

Klinische Wirk­samkeit

ATTRibute-CM war eine multizentrische, internationale, ran­do­mi­sier­te, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie, die an 632 Teilnehmern mit Wildtyp- oder hereditärer ATTR-CM (umfasst hereditär und de novo) und Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse I‑III, mit derzeit be­ste­henden oder früheren Symptomen von Herzinsuffizienz, durchgeführt wurde. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten 30 Monate lang zweimal täglich 712 mg Acoramidis (n = 421) oder ein ent­sprechendes Placebo (n = 211). Der Einschluss in die Be­handlungsgruppen wurde nach Vorliegen ei­ner hereditären ATTR-CM (ATTRv-CM) oder ei­ner Wildtyp-ATTR-CM (ATTRwt-CM), sowie nach dem Schweregrad der Er­krankung, d. h. dem NT-proBNP-Spiegel und der Nierenfunktion, definiert durch die eGFR, stratifiziert. Patienten mit ei­ner eGFR < 15 ml/min/1,73 m² wurden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.

Tabelle 2: Demografie und Baseline-Charakteristika (mITT-Population¹)

Abkürzungen: ATTRv = hereditäre Transthyretin-Amyloidose, ATTRwt = Wildtyp-Transthyretin-Amyloidose, NAC = National Amyloidosis Centre (London, Vereinigtes Königreich), NYHA = New York Heart Association, eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, NT-proBNP = N-ter­mi­na­les Prohormon des natriuretischen Peptids Typ B, TTR = Transthyretin
¹ mITT = mo­di­fi­zierte Intent-to-Treat (Baseline-eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²).
² Stratifizierungsfak­toren.
³ NAC-Stadium I (NT-proBNP ≤ 3 000 pg/ml und eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m²), Stadium II (NT-proBNP ≤ 3 000 pg/ml und eGFR < 45 ml/min/1,73 m² oder NT proBNP > 3 000 pg/ml und eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m²), Stadium III (NT-proBNP > 3 000 pg/ml und eGFR < 45 ml/min/1,73 m²).

Die Teilnehmer durften nach 12 Monaten in der Studie mit der offenen Einnahme von Ta­fa­mi­dis beginnen, wenn dieses als Begleitmedikation verschrieben wurde. Insgesamt erhielten 107 Teilnehmer Ta­fa­mi­dis, 61 (14,9 %) im Acoramidis-Studienarm und 46 (22,8 %) im Placebo-Studienarm.

Das primäre Ziel der Studie war der Nachweis der Überlegenheit von Acoramidis ge­genüber Placebo in Bezug auf einen hierarchischen Endpunkt, der die Gesamtmortalität und die kumulative Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen umfasste. Zu den sekundären Zielen gehörten die Bewertung der Gesamtmortalität, der kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen, des 6-Minuten-Gehtests, des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ)-Overall Summary Scores (ein Maß für die Lebensqualität), des Serum-TTR-Spiegels und des NT‑proBNP. Die wesentlichen Wirk­samkeitsanalysen wurden bei den 611 Teilnehmern der mo­di­fi­zierten Intent-to-Treat-(mITT‑)Population ohne Adjustierungen nach der unverblindeten Anwendung von Ta­fa­mi­dis durchgeführt.

Wirk­samkeitsanalyse

Die Wirk­samkeitsanalyse wandte den stratifizierten Finkelstein-Schoenfeld (F-S)-Test hierarchisch auf Gesamtmortalität und die kumulative Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen über die 30-monatige Studie an. Die Methode verglich jeden Patienten mit jedem anderen Patienten in jedem Stratum; dabei wurde paarweise auf hierarchische Weise vorgegangen, wobei zuerst die Gesamtmortalität gefolgt von der Häufigkeit der kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen, wenn eine Differenzierung der Patienten basierend auf Gesamtmortalität nicht möglich war, herangezogen wurde. Das Ergebnis dieser Analyse war statistisch signifikant (Tabelle 3).

Die Gesamtmortalität betrug 19,3 % bzw. 25,7 % in der Acoramidis- bzw. Placebogruppe. Die Mehrzahl (79 %) der Todesfälle war kardiovaskulär bedingt, wobei Acoramidis eine relative Risikoreduktion der kardiovaskulären Mortalität um 30 % im Vergleich zu Placebo zeigte. Kardiovaskuläre Mortalität wurde bei 14,9 % bzw. 21,3 % der Teilnehmer in der Acoramidis- bzw. Placebo-Grup­pe berichtet; Hazard Ratio: 0,709 (95 % KI: 0,476; 1,054; p = 0,0889; Cox-Regressionsmodell).

Eine Cox-Regressionsanalyse zeigte eine 35,5%ige Abnahme des Risikos für die Kombination aus Gesamtmortalität oder erstmaliger kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung (Hazard Ratio: 0,645 [95 % KI: 0,500; 0,832; p = 0,0008]). Die Kaplan-Meier-Kurven trennten sich ab Monat 3 und gingen danach bis Monat 30 stetig auseinander (Abbildung 1).

Die in der mITT-Population gezeigten Ergebnisse der Wirk­samkeitsanalyse in Bezug auf Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen wurden auch in der ITT-Population be­ob­ach­tet (alle ran­do­mi­sier­ten Probanden unabhängig von Baseline eGFR).

Tabelle 3: Ergebnisse der Wirk­samkeitsanalyse nach Finkelstein-Schoenfeld, Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingte Hospitalisierung bis Monat 30 in ATTRibute-CM (mITT-Population)

Abkürzungen: F-S = Finkelstein-Schoenfeld; ACM = Gesamtmortalität; CVH = kardiovaskulär bedingte Hospitalisierung; mITT = mo­di­fi­zierte Intent-to-Treat; KI = Konfidenzintervall
¹ Die F-S-Methode vergleicht jeden Patienten mit jedem anderen Patienten in jedem Stratum in ei­ner hierarchischen Weise, beginnend mit der Gesamtmortalität. Wenn eine Differenzierung basierend auf der Gesamtmortalität nicht möglich war, erfolgte die Differenzierung basierend auf der Häufigkeit der kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen.
² Herztransplantationen und Implantationen von Systemen zur mechanischen Unterstützung der Herzfunktion werden als Anzeichen für ein nahendes Endstadium angesehen. Aus diesem Grund werden diese Er­eignisse in der Analyse mit Todesfällen gleichgestellt. Daher werden solche Patienten nicht in die Zählung der „Anzahl der Patienten, die in Monat 30 noch lebten” einbezogen, selbst wenn die Patienten basierend auf der Folgeuntersuchung des Vitalstatus in Monat 30 noch am Leben sind. Der Vitalstatus in Monat 30 war bei allen Patienten bekannt.
³ Die Häufigkeit von kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen pro Patient und Jahr wird wie folgt berechnet: (Anzahl der gesamten kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen pro Patient)/(Dauer der Nachbeobachtung in Jahren) und umfasst Er­eignisse von klinischem Interesse (events of clinical interest, EOCI). EOCI ist definiert als Arztbesuche (z. B. Notaufnahme, Notfallambulanz, Tagesklinik) von < 24 Stunden für eine intravenöse Diuretikatherapie zur Be­handlung ei­ner dekompensierten Herzinsuffizienz.
⁴ Aus dem negativen binomialen Regressionsmodell.

Abbildung 1: Zeit bis zum Tod jeglicher Ursache oder der ersten kardiovaskulär bedingten Hospitalisierung

Distanz im 6-Minuten-Gehtest (6MWD) und KCCQ

Der Be­handlungseffekt von Acoramidis auf die Leistungsfähigkeit und den Gesundheitszustand wurde durch die 6MWD und mithilfe des KCCQ Overall Summary Score (KCCQ-OS; be­ste­hend aus den Domänen körperliche Beeinträchtigung, Symptome, soziale Beeinträchtigung und Lebensqualität) beurteilt (Tabelle 4). Ein Be­handlungseffekt zugunsten von Acoramidis wurde für die 6MWD und den KCCQ-OS erstmals in Monat 18 bzw. Monat 3 be­ob­ach­tet und hielt bis Monat 30 an.

Tabelle 4: Ergebnisse von 6MWD und KCCQ-OS

Abkürzungen: 6MWD = 6-Minuten-Gehtest; KI = Konfidenzintervall; KCCQ-OS = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary Score, KQ = kleinste Quadrate, SD = Standardabweichung, SE = Standardfehler
* Höhere Werte weisen auf einen besseren Gesundheitszustand hin.

Subgruppenanalyse

Die Ergebnisse des F-S-Tests, an­ge­wendet auf Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen (ergänzt durch die Win-Ratio), fielen über alle Stratifizierungsparameter (Wildtyp oder hereditär), NYHA-Klasse und ATTR-Stadium nach National Amyloidosis Centre (NAC) im Vergleich zu Placebo einheitlich zugunsten von Acoramidis aus (Abbildung 2).

Abbildung 2: Hierarchische Kombination aus Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung, Finkelstein-Schoenfeld- und Win-Ratio-Ergebnisse insgesamt und nach Subgruppe (mITT-Population)¹

Abkürzungen: ATTRwt-CM = Wildtyp ATTR-CM; ATTRv-CM = hereditäre ATTR-CM; F-S = Finkelstein-Schoenfeld; NAC = National Amyloidosis Centre (London, Vereinigtes Königreich); NYHA = New York Heart Association; NAC-Stadium I (NT-proBNP ≤ 3 000 pg/ml und eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m²), Stadium II (NT-proBNP ≤ 3 000 pg/ml und eGFR < 45 ml/min/1,73 m² oder NT proBNP > 3 000 pg/ml und eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m²), Stadium III (NT-proBNP > 3 000 pg/ml und eGFR < 45 ml/min/1,73 m²)
¹ Die Win-Ratio ist die Anzahl der Paare mit „Gewinnen“ des Acoramidis-behandelten Patienten dividiert durch die Anzahl der Paare mit „Gewinnen“ des Placebo-behandelten Patienten.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für BEYONTTRA eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen in ATTR-CM gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Der Anstieg der Expositionsparameter (Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve [AUC] und maximale Plasmakon­zentration [C_max]) war bei einmaliger (bis zu 1 780 mg) oder mehr­facher (bis zu 712 mg) zweimal täglicher Einnahme unterproportional zur Dosis.

Nach oraler Anwendung wird Acoramidis schnell resorbiert und die maximale Plasmakon­zentration von unverändertem Acoramidis in der Regel innerhalb von 1 Stunde erreicht. Bei Acoramidis-Dosierungen von 44,5 mg einmal täglich bis 712 mg einmal täglich wurde ein Anstieg der Plasmakon­zentration be­ob­ach­tet. Die Plasmaexposition erreichte bei Acoramidis-Dosierungen von 712 mg bis 1 068 mg eine Sättigung. Ein Steady-State-Zustand wird nach 10-tägiger Einnahme von 712 mg zweimal täglich erreicht, und eine wiederholte Einnahme führt zu ei­ner geringen (et­wa 1,3- bis 1,6‑fachen) Anreicherung von Acoramidis.

Die absolute Bioverfügbarkeit ist nicht bekannt; mindestens 75-80 % der oral an­ge­wendeten Einzeldosis von 712 mg werden jedoch auf der Grundlage ei­ner hu­manen ADME-Studie (Absorption, Verteilung, Metabolismus, Ausscheidung) resorbiert.

Das Gesamtausmaß der Resorption von Acoramidis wird nicht durch Nahrungsaufnahme beeinflusst.

Verteilung

Das scheinbare Steady-State-Verteilungsvolumen beträgt bei zweimal täglicher Einnahme von 712 mg Acoramidis 654 Liter. Die in-vitro-Bindung von Acoramidis an hu­mane Plas­ma­pro­tei­ne beträgt 96,4 %. Acoramidis bindet primär an TTR.

Biotransformation

Die Metabolisierung von Acoramidis wurde nach Anwendung ei­ner oralen Einzeldosis von [¹⁴C]-Acoramidis bei gesunden erwachsenen Probanden charakterisiert. Acoramidis wird überwiegend durch Glucuronidierung metabolisiert, wobei Acoramidis-β-D-Glucuronid (Acoramidis-AG) der vorherrschende Metabolit ist (7,6 % der gesamten zirkulierenden Radioaktivität). Acoramidis-AG weist eine et­wa 3‑fach geringere pharmakologische Ak­ti­vi­tät auf als Acoramidis, hat ein geringes Potenzial für kovalente Bindungen und trägt nicht wesentlich zur pharmakologischen Ak­ti­vi­tät bei.

Elimination

Die ter­mi­na­le Halbwertszeit von Acoramidis beträgt et­wa 27 Stunden nach ei­ner Einzeldosis. Im Steady-State-Zustand beträgt die scheinbare orale Clearance von Acoramidis 15,6 l/h.

Nach Anwendung ei­ner oralen Einzeldosis von [¹⁴C]-Acoramidis bei gesunden erwachsenen Probanden wurden et­wa 34 % der Dosis-Radioaktivität im Stuhl (mit Acoramidis als Hauptkomponente) und et­wa 68 % im Urin wiedergefunden. Der An­teil an unverändertem Acoramidis im Urin lag bei < 10 %.

Besondere Patientengruppen

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Acoramidis aufgrund des Alters (18,0-89,3 Jahre), der ethnischen Zugehörigkeit (einschließlich japanisch und nicht-japanisch), des Geschlechts oder ei­ner eingeschränkten Nierenfunktion (eGFR 25,4-157 ml/min/1,73 m²) be­ob­ach­tet.

Basierend auf dem Populations-PK-Modell war die AUC von Acoramidis im Steady-State-Zustand bei gesunden Probanden um 37 % höher als bei der Patientenpopulation. Im Vergleich zu wei­ßen Probanden war die AUC im Steady-State-Zustand bei schwarzen Probanden um 23 % höher und bei nicht-wei­ßen, nicht-schwarzen Probanden um 38 % höher. Diese Effekte liegen im Bereich der interindividuellen Variabilität (CV = 38 %). Das Modell sagte auch das Fehlen klinisch signifikanter Unterschiede in der Pharmakokinetik von Acoramidis aufgrund des Körpergewichts im Bereich von 50,9 bis 133 kg voraus.

Eine speziell angelegte Studie zu Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen wurde nicht durchgeführt, da Acoramidis nicht wesentlich über die Nieren eliminiert wird und der Hauptmetabolit (Acoramidis-AG) keinen klinisch relevanten Beitrag zur pharmakologischen Ak­ti­vi­tät in der untersuchten Population leistet. Daten für Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) sind begrenzt, und es liegen keine Daten für Dialysepatienten vor. Die Clearance des Acoramidis-Metaboliten Acoramidis-AG könnte durch eine schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung beeinträchtigt werden, was möglicherweise zu ei­ner hö­he­ren systemischen Exposition von Acoramidis-AG führt. Obwohl nicht zu erwarten ist, dass dieser po­ten­zielle Anstieg der Acoramidis-AG-Exposition einen klinisch relevanten Beitrag zur pharmakologischen Ak­ti­vi­tät leistet, sollte Acoramidis bei Patienten mit schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Acoramidis wurde nicht bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung untersucht.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential sowie zur Entwicklungs- und Repro­duktionstoxizität (Fertilität und em­bryofötale Entwicklung), lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurden nach Gabe von Acoramidis (1 000 mg/kg/Tag) an das Muttertier während der Gestation und Laktationszeit eine verringerte Überlebensrate der Jungtiere, ein re­du­ziertes Gewicht der Jungtiere und Lerndefizite be­ob­ach­tet. Bei dieser Dosis wurde auch eine schwere maternale Toxizität einschließlich Mortalität und Gewichtsverlust während der Organogenese be­ob­ach­tet. Der NOAEL-Wert (No-Observed-Adverse-Effect-Level) in prä- und postnatalen Entwicklungstoxizitätsstudien an Ratten wurde bei der getesteten Acoramidis-Dosierung von 350 mg/kg/Tag ermit­telt (die AUC-Werte betrugen das annähernd 21‑fache der Exposition beim Men­schen bei der klinischen Dosis von Acoramidis).

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Plazentagängigkeit und zur Milchexkretion durchgeführt.

Ta­blet­tenkern

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E 460)
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um (E 468)
Kolloidale hy­dra­ti­sierte Kieselsäure (E 551)
Ma­gne­si­um­stea­rat (E 470b)

Filmüberzug

Poly­vi­nyl­al­ko­hol-polyethy­lenglycol-Propfcopolymer (E 1209)
Tal­kum (E 553b)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Glycerylmonocaprylocap­rat, Typ I (E 471)
Poly­vi­nyl­al­ko­hol (E 1203)

Druckfarbe

Schwar­zes Ei­sen­oxid (E 172)
Pro­py­len­gly­col (E 1520)
Hypro­mel­lo­se 2910 (E 464)

Nicht zutreffend.

30 Monate

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Blisterpackungen – Thermogeformte Blister mit zwei Kavitäten aus PVC/PCTFE mit ei­ner Alu­mi­ni­um-Deckfolie

Packungsgrößen: 120 Ta­blet­ten in 6 Blisterstreifen mit je 10 Kavitäten (2 Ta­blet­ten pro Kavität)

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.