Selgamis 50 Mikrogramm/g Creme

Selgamis ist angezeigt zur lokalen Therapie der Acne vul­ga­ris im Gesicht und/oder am Rumpf bei Patienten ab 12 Jahren, wenn viele Komedonen, Papeln und Pusteln vorhanden sind.

Dosierung

Selgamis wird in ei­ner dünnen Schicht einmal täglich abends auf die betroffenen sauberen und tro­ckenen Gesichts- und/oder Körperregionen aufgetragen.
Es wird empfohlen, dass der Arzt nach drei Monaten den Be­handlungserfolg beim Patienten beurteilt.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Selgamis bei älteren Patienten ab 65 Jahren sind nicht erwiesen.

Patienten mit eingeschränkter Nieren-/Le­berfunktion
Selgamis wurde bei Patienten mit Nieren- oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Selgamis bei Kindern unter 12 Jahren sind nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Nur zur Anwendung auf der Haut.
Vor der ersten Verwendung des Pumpspenders muss dieser durch mehrmaliges Drücken (bis zu maximal 10 Hübe) so lange betätigt werden, bis eine kleine Men­ge an Creme abgegeben wird. Jetzt ist der Pumpspender einsatzbereit.

Selgamis wird in ei­ner dünnen Schicht einmal täglich abends auf die saubere und tro­ckene Haut der betroffenen Bereiche des Gesichts (Stirn, Nase, Kinn sowie rechte und linke Wange) und aller betroffenen Bereiche des Rumpfes auftragen:

• Ein Pumpstoß sollte aus­reichen, um das Gesicht (d. h. Stirn, Wangen, Nase und Kinn) zu bedecken.

• Zwei Pumpstöße sollten aus­reichen, um obere Körperregionen (d. h. erreichbare Bereiche des oberen Rückens, Schultern und Brustbereich) zu bedecken. Ein zusätzlicher Pumpstoß kann für den mittleren und unteren Rücken verwendet werden, falls in diesen Bereichen Akne vorhanden ist.

Die Patienten sind anzuweisen, den Kontakt mit Augen, Augenlidern, Lippen und Schleimhäuten zu vermeiden und ihre Hände nach dem Auftragen des Arzneimittels zu waschen.

Die Anwendung ei­ner Feuch­tigkeitscreme wird bei Bedarf ab Beginn der Be­handlung empfohlen, wobei vor und nach dem Auftragen von Selgamis der Haut genügend Zeit zum Trocknen gelassen werden sollte.

• Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

• Frauen, die eine Schwangerschaft planen

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Bei der Anwendung von Selgamis kann es zu Ery­themen, Abschuppung, Trockenheit und Stechen/Brennen kommen (siehe Abschnitt 4.8). Um das Risiko solcher Reaktionen zu verringern, sollten die Patienten angewiesen werden, ab Be­handlungsbeginn eine Feuch­tigkeitscreme zu verwenden und gegebenenfalls die Häufigkeit der Anwendung von Selgamis zu reduzieren oder die Anwendung vorübergehend zu unterbrechen. Wenn trotz dieser Linderungsmaßnahmen schwere Reaktionen be­stehen bleiben, muss die Be­handlung möglicherweise abgebrochen werden.

Das Arzneimittel soll nicht auf Schnittwunden, Abschürfungen sowie ekzematöse oder sonnenverbrannte Haut aufgetragen werden.

Wie bei anderen Retinoiden sollte das „Waxing“ als Enthaarungsmethode auf mit Selgamis behandelter Haut vermieden werden.

Beim Auftreten von Reaktionen, die auf eine Über­emp­find­lich­keit ge­gen einen der Be­stand­tei­le der Formulierung hindeuten, sollte die Anwendung von Selgamis abgebrochen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Kosmetika oder Aknemitteln mit abrasiven, hautreizenden oder austrocknenden Wirkungen ist Vorsicht geboten, da diese zu zusätzlichen hautreizenden Wirkungen führen kön­nen.

Selgamis darf nicht mit Augen, Augenlidern, Lippen oder Schleimhäuten in Kontakt kommen. Gelangt das Arzneimittel in die Augen, müssen die Augen unverzüglich und gründlich mit warmem Was­ser ausgespült werden.

Eine übermäßige Exposition ge­genüber Sonnenlicht, einschließlich Sonnenlampen oder Phototherapie, sollte während der Be­handlung vermieden werden. Lässt sich eine Exposition nicht vermeiden, wird die Verwendung ei­nes wasserfesten Breitspektrum-Sonnenschutzmittels mit ei­nem Lichtschutzfak­tor (LSF) von 30 oder höher und schützender Kleidung über den behandelten Bereichen empfohlen.

Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält Pro­py­len­gly­col (E1520). Pro­py­len­gly­col kann Hautreizungen hervorrufen.
Dieses Arzneimittel enthält 50 mg Al­ko­hol (Etha­nol) pro Gramm ent­sprechend 5% w/w. Bei geschädigter Haut kann es ein bren­nen­des Gefühl hervorrufen.
Dieses Arzneimittel enthält Poly­sor­bat 80 (E433). Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Wirkung von Selgamis auf andere Arzneimittel
Eine klinische Wechselwirkungsstudie hat gezeigt, dass die topische Anwendung von Trifaro­ten die Kon­zen­tra­tion oral verabreichter hormoneller Kon­tra­zep­ti­va (Ethinyl­es­tra­diol und Le­vo­nor­ges­trel) im Blut nicht beeinflusste.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Selgamis
Es wurden keine klinischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt, um die Wirkungen anderer Arzneimittel auf systemische Kon­zen­tra­tio­nen von Trifaro­ten zu untersuchen (siehe Abschnitt 5.2).
Es liegen keine Daten zum pharmakodynamischen Interaktionspotential von Trifaro­ten vor. Vorsicht ist geboten, wenn Kosmetika oder Arzneimittel zur Be­handlung der Akne mit abschuppender, reizender oder austrocknender Wirkung gleichzeitig mit diesem Arzneimittel angewandt werden, da sie eine zusätzliche reizende Wirkung hervorrufen kön­nen (siehe Abschnitt 4.4).

Die orale Anwendung von Retinoiden verursacht kongenitale Fehlbildungen. Bei bestimmungsgemäßer Anwendung wird bei topisch verabreichten Retinoiden generell angenommen, dass es aufgrund minimaler dermaler Absorption zu ei­ner nied­rigen systemischen Exposition kommt. Es kann jedoch individuelle Faktoren geben (z. B. verletzte Hautbarriere, übermä­ßi­ger Gebrauch), die zu ei­ner erhöhten systemischen Exposition beitragen kön­nen.

Schwangerschaft
Selgamis ist in der Schwangerschaft und bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
Tierexperimentelle Studien haben nach oraler Gabe von Trifaro­ten bei hoher systemischer Exposition Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Wird das Arzneimittel während der Schwangerschaft an­ge­wendet oder wird die Patientin während der Anwendung dieses Arzneimittels schwanger, muss die Be­handlung abgebrochen werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Trifaro­ten oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Trifaro­ten und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen (für Details, siehe Abschnitt 5.3).
Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Selgamis verzichtet werden soll oder die Be­handlung mit Selgamis zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Um das Risiko ei­ner Aufnahme durch den Säugling und/oder ei­ner Exposition des Säuglings durch direkten Kontakt zu vermeiden, sollte die stillende Mutter die Trifaro­ten Creme nicht auf die Brust und den Brustbereich auftragen.

Fertilität
Mit Selgamis wurden keine Fertilitätsstudien am Men­schen durchgeführt.
In Reproduktionsstudien zur oralen Ver­ab­rei­chung an Ratten wurden keine Auswirkungen von Trifaro­ten auf die Fertilität festgestellt. Nach oraler Ver­ab­rei­chung an Hunde wurden jedoch Befunde ei­ner Keimzelldegeneration be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Selgamis hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Lokale Hautreaktionen wie Ery­theme, Abschuppung, Trockenheit und Stechen/Brennen wurden getrennt von anderen unerwünschten Er­eignissen als Maß für die lokale Verträglichkeit erfasst. Diese Hautreaktionen sind sehr häufig und im Gesicht bei bis zu 39 %, 29,7 % bzw. 6,2 % der Patienten von leichter, mit­tel­schwe­rer bzw. schwerer Intensität. Am Rumpf hatten bis zu 32,9 %, 18,9 % bzw. 5,2 % der Patienten leichte, mit­tel­schwe­re bzw. schwere Reaktionen. Der maximale Schweregrad trat typischerweise nach ei­ner Woche im Gesicht und nach zwei bis vier Wochen am Rumpf auf und nahm bei fortgesetzter Anwendung des Arzneimittels ab (siehe Abschnitt 4.4).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, wie in der folgenden Tabelle 1 beschrieben, sind Rei­zun­gen an der Ap­pli­kationsstelle, Pruritus an der Ap­pli­kationsstelle und Sonnenbrand, die bei 1,2 % bis 6,5 % der in klinischen Studien mit Selgamis behandelten Patienten auftraten.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die in den 12‑wöchigen Vehikel-kontrollierten Phase‑III-Studien bei 1.220 mit Selgamis behandelten Patienten berichteten Nebenwirkungen (bei denen die Rate für Selgamis die Rate für die Vehikel-Creme überschritt) sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Bei den Häufigkeitsangaben nach Systemor­ganklasse werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 Nebenwirkungen

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Selgamis ist ausschließlich zur einmal täglichen Anwendung auf der Haut bestimmt.

Eine übermäßige Ap­pli­kation des Arzneimittels führt nicht zu schnelleren oder besseren Ergebnissen und kann übermäßige Rötung, Schuppung oder Hautbeschwerden verursachen. In diesem Fall muss die Anwendung unterbrochen und gewartet werden, bis die Haut sich erholt hat.

Bei versehentlicher Einnahme sind geeignete symptomatische Maßnahmen zu treffen. Die chronische Einnahme des Arzneimittels kann zu den glei­chen Nebenwirkungen führen wie die übermäßige Einnahme von Vi­ta­min A.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Retinoide zur topischen Anwendung bei Akne
ATC‑Code: D10AD06

Wirkmechanismus
Selgamis Creme enthält 50 Mi­kro­gramm (µg/g) (w/w) Trifaro­ten, ein chemisch stabiles Terphenylsäure-Derivat mit retinoidähnlicher Wirkung. Es ist ein stark wirksamer RARγ‑Agonist (Agonist des Retinsäurerezeptors γ), der durch seine hohe Spezifität zu diesem Rezeptor über RAR_α und RAR_β (50- bzw. 8‑fach höher ohne Retinoid‑X‑Rezeptor[RXR]-Aktivität) gekennzeichnet ist.
Darüber hinaus moduliert Trifaro­ten Retinoid-Zielgene (Differenzierung und Entzündungsprozesse) in immortalisierten Ke­ra­tinozyten und rekonstruierter Epidermis.

Pharmakodynamische Wirkungen
Trifaro­ten hat im Rhinomaus-Modell eine deutliche komedolytische Aktivität gezeigt mit Reduktion der Komedonenzahl und merklich erhöhter Dicke der Epidermis. In diesem Modell entfaltete Trifaro­ten die gleiche komedolytische Wirkung wie andere bekannte Retinoide mit ei­ner et­wa 10‑mal nied­ri­geren Do­sis.

Für Trifaro­ten wurden auch antientzündliche und depigmentierende Wirkungen nachgewiesen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Selgamis wurde in 2 ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, in Parallelgruppen durchgeführten, dop­pel­blinden, Vehikel-kontrollierten Studien mit identischem Design untersucht, in denen die Creme zwölf Wochen lang einmal täglich abends aufgetragen wurde. An diesen Studien nahmen insgesamt 2.420 Patienten ab neun Jahren mit mit­tel­schwe­rer Acne vul­ga­ris im Gesicht und am Rumpf teil.

Der Schweregrad der Akne wurde mit den 5‑Punkte-Skalen Investigator’s Global Assessment (IGA) für das Gesicht und Physician’s Global Assessment (PGA) für den Rumpf beurteilt, bei denen eine mit­tel­schwe­re Acne vul­ga­ris als ein Score von 3 definiert ist (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2 Die Skalen Investigator’s Global Assessment und Physician’s Global Assessment

Es gab drei identische primäre Wirk­samkeitsendpunkte in beiden Zulassungsstudien:
1) die Erfolgsrate auf Ba­sis des IGA- und PGA‑Ergebnisses (Prozentsatz der Patienten mit „abgeheilter“ und „fast abgeheilter“ Akne und mit mindestens ei­ner Veränderung von 2 Stufen ge­genüber dem Ausgangswert) sowie die absolute und prozentuale Veränderung der Anzahl 2) entzündlicher und 3) nicht-entzündlicher Läsionen ge­genüber dem Ausgangswert nach zwölf Wochen.

Insgesamt 87 % der Patienten waren weiß und 55 % waren weiblich. 34 (1,4 %) Patienten waren neun bis elf Jahre alt, 1.128 (47 %) Patienten waren zwölf bis 17 Jahre alt und 1.258 (52 %) Patienten waren 18 Jahre und älter. Alle Patienten hatten eine mit­tel­schwe­re Acne vul­ga­ris im Gesicht und 99 % am Rumpf. Vor Therapiebeginn hatten die Patienten zwischen 7 und 200 (im Durchschnitt 36) entzündliche Läsionen im Gesicht sowie zwischen 0 und 220 (im Durchschnitt 38) am Rumpf. Außerdem hatten die Patienten 21 bis 305 (im Durchschnitt 52) nicht entzündliche Läsionen im Gesicht und 0 bis 260 (im Durchschnitt 46) am Rumpf.

Die IGA- und PGA‑Erfolgsraten sowie die mittlere absolute und prozentuale Reduktion der Anzahl der Akneläsionen ge­genüber dem Ausgangswert nach 12‑wöchiger Be­handlung sind in den folgenden Tabellen aufgeführt:

Tabelle 3 Verbesserung der Akne im Gesicht anhand der Investigator’s Global Assessment Skala sowie Veränderung der Anzahl an Läsionen nach 12 Wochen (Intent‑to‑Treat; multiple Imputation)

Tabelle 4 Verbesserung der Akne am Rumpf anhand der Physician’s Global Assessment Skala sowie Veränderung der Anzahl an Läsionen nach 12 Wochen (Intent‑to‑Treat; multiple Imputation)

Kinder und Jugendliche

Altersgruppe 9 bis 11 Jahre: In den Phase III-Studien waren insgesamt nur 34 Kinder dieser Altersgruppe eingeschlossen – 19 davon in Studie 18251 und 15 in Studie 18252. In dieser Altersgruppe war die Patientenanzahl gering und es konnte keine Wirk­samkeit gezeigt werden.

Altersgruppe 12 bis 17 Jahre:
In den Phase III-Studien waren insgesamt 1128 Kinder im Alter zwischen 12 und 17 Jahren eingeschlossen: davon 573 in Studie 18251 und 555 Kinder in Studie 18252.
Die IGA und PGA Erfolgsraten, Mittelwert und mittlere prozentuale Reduktion der Akneläsionen ge­genüber dem Ausgangswert nach 12 Wochen Be­handlung werden in den folgenden Tabellen dargestellt:

Tabelle 5 Verbesserung der Akne im Gesicht anhand der Investigator’s Global Assessment Skala sowie Veränderung der Anzahl an Läsionen nach 12 Wochen bei der Altersgruppe zwölf bis 17 Jahre (Intent to Treat; multiple Imputation)

Tabelle 6 Verbesserung der Akne am Rumpf anhand der Physician’s Global Assessment Skala sowie Veränderung der Anzahl an Läsionen nach 12 Wochen bei der Altersgruppe zwölf bis 17 Jahre (Intent to Treat; multiple Imputation)

Langzeitwirksamkeit
In Studie 3, ei­ner einjährigen offenen Sicherheitsstudie mit 453 Patienten ab 9 Jahren mit mit­tel­schwe­rer Acne vul­ga­ris im Gesicht und am Rumpf, führte Selgamis zu ei­ner klinisch bedeutsamen Besserung, indem die IGA- und PGA‑Erfolgsraten wie folgt zunahmen:

• von 26,6 % bei dem Kontrolltermin in Woche 12 auf 65,1 % bei dem Kontrolltermin in Woche 52 für die Akne im Gesicht und

• von 38,6 % bei dem Kontrolltermin in Woche 12 auf 66,9 % bei dem Kontrolltermin in Woche 52 für die Akne am Rumpf.

Die IGA- und PGA‑Erfolgsraten bei demselben Patienten stiegen von 22,0 % in Woche 12 auf 57,9 % in Woche 52 an.

START-Studie
Der Effekt von Selgamis auf Aknenarben während der Be­handlung von Acne vul­ga­ris wurde in der Studie START untersucht.
Die Studie START ist eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, Vehikel-kontrollierte Studie mit intraindividuellem Vergleich (rechte Gesichtshälfte versus linke Gesichtshälfte), in der die Anzahl atropher Narben über 24 Wochen Be­handlung untersucht wurde.
Die Studie START bestand größtenteils aus Patienten mit mit­tel­schwe­rer Akne zu Baseline (über 90% der Patienten hatten einen IGA Score von 3).
Die 121 eingeschlossenenen Patienten wiesen atrophe Aknenarben auf beiden Gesichtshälften auf, die als überwiegend leicht oder mittelschwer nach dem Investigator Scar Global Assessment eingestuft wurden.
Das Durchschnittsalter aller Patienten betrug 22 Jahre, (mit ei­nem Mi­ni­mum von 17 Jahren, Maximum von 34 Jahren). Die Mehrheit der Patienten (102 [84.3%]) waren Erwachsene (≥18 Jahre), weiblich (88 [72.7%], weiß (97 [80.2%]), und nicht-hispanisch oder Latino (95 [78.5%])).
Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die absolute Veränderung der Anzahl an atrophen Aknenarben pro Gesichtshälfte in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert. Die Gesamtzahl atropher Aknenarben nahm mit Selgamis verglichen zu Vehikel signifikant stärker ab (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Veränderung der Gesamtzahl atropher Aknenarben ge­genüber dem Ausgangswert in Woche 24 durch Imputation fehlender Daten mittels multipler Imputation (MI) unter der Annahme, dass die Daten nach dem Zufallsprinzip fehlen (ITT-Population)

Die deskriptive Statistik zeigte, dass Selgamis numerisch besser bei atrophen Narben mit 2-4 mm verglichen mit > 4 mm abschnitt.

Resorption
Die Resorption von Trifaro­ten aus Selgamis wurde bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen (10‑17 Jahre) mit Acne vul­ga­ris untersucht. Die Probanden wurden 30 Tage lang einmal täglich mit 2 g/Tag Selgamis behandelt, das auf Gesicht, Schultern, Brust und oberen Rücken aufgetragen wurde.
Insgesamt war der Grad der systemischen Exposition gering und zwischen den erwachsenen und pä­di­atrischen Populationen vergleichbar.
Nach 4‑wöchiger Be­handlung hatten sieben von neunzehn (37 %) erwachsenen Probanden quantifizierbare Trifaro­ten-Plasmaspiegel. Die C_max reichte von unterhalb der Bestimmungsgrenze (LOQ < 5 pg/ml) bis 10 pg/ml und die AUC_0-24h von 75 bis 104 pg·h/ml.

Drei der siebzehn (18 %) pä­di­atrischen Probanden hatten eine quantifizierbare systemische Exposition. Die C_max reichte von unterhalb der Bestimmungsgrenze (LOQ < 5 pg/ml) bis 9 pg/ml und die AUC_0-24h von 89 bis 106 pg·h/ml.
Steady‑State-Bedingungen wurden sowohl bei den erwachsenen als auch bei den pä­di­atrischen Probanden nach 2‑wöchiger topischer Ap­pli­kation erreicht. Bei Langzeitanwendung ist keine Arzneimittelkumulation zu erwarten.

Verteilung
Trifaro­ten penetriert in die Haut mit ei­ner Exponentialverteilung vom Stratum corneum zur Epidermis und Dermis.
In ei­ner in‑vitro-Studie wurde nachgewiesen, dass Trifaro­ten zu mehr als 99,9 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den ist. Es wurde keine signifikante Bindung von Trifaro­ten an Ery­thro­zy­ten be­ob­ach­tet.

Biotransformation
In‑vitro-Studien unter Verwendung hu­maner hepatischer Mikrosomen und re­kom­bi­nan­ter CYP450‑En­zy­me haben gezeigt, dass Trifaro­ten haupt­säch­lich durch CYP2C9, CYP3A4, CYP2C8 und in geringerem Ausmaß durch CYP2B6 metabolisiert wird.

Pharmakokinetisches Wechselwirkungspotenzial
In‑vitro-Studien zeigen, dass Selgamis in Kon­zen­tra­tio­nen, die systemisch nach topischer Ap­pli­kation erreicht werden, nicht die CYP450-Isoenzyme CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 hemmt und CYP1A2, 2B6 oder 3A4 nicht induziert.
In‑vitro-Studien haben gezeigt, dass Selgamis in Kon­zen­tra­tio­nen, die systemisch nach topischer Ap­pli­kation erreicht werden, weder die Aufnahmetransporter MATE, OATP, OAT oder OCT noch die Effluxtransporter BCRP, PgP, BSEP oder MPR hemmte.

Hinweis: Die Berechnung der systemischen Exposition im Tiermodell (als Vielfaches der hu­manen Expositionslevel) erfolgten basierend auf der Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve (AUC) für eine topische Do­sis beim Men­schen von 2 g, die einmal täglich aufgetragen wurden.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter oraler Gabe, Genotoxizität oder zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

In dermalen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Minischweinen für bis zu neun Monaten war die systemische Exposition ge­genüber Trifaro­ten sehr gering und lag im Allgemeinen unter der Bestimmungsgrenze. Es kam zu keinen systemischen Wirkungen und der einzige nennenswerte Befund bestand aus ei­ner reversiblen Hautreizung an den Ap­pli­kationsstellen.

In tierexperimentellen Reproduktionsstudien war die orale Ver­ab­rei­chung von Trifaro­ten an trächtige Ratten und Ka­nin­chen während der Organogenese bei Expositionen (AUC) teratogen und em­bryotoxisch, die 1.614- bis 18.245‑mal bzw. 800- bis 4.622‑mal höher waren als jene, die beim Men­schen bei der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von 2 g be­ob­ach­tet werden.

Trifaro­ten war bei Ratten und Ka­nin­chen bei systemischen Expositionen, die dem 534- bzw. 98‑Fachen der Expositionen ent­sprachen, die bei Men­schen be­ob­ach­tet werden, nicht teratogen.

Trifaro­ten hatte bei Ratten bis zu den höchsten getesteten oralen Dosen, die systemischen Expositionen (AUC) ent­sprachen, die 595- bis 1.877‑mal höher waren als jene, die beim Men­schen be­ob­ach­tet werden, keine Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung.

Oral verabreichtes Trifaro­ten zeigte bei Ratten bei Expositionen, die et­wa dem 1.754‑Fachen (männliche Ratten) und dem 1.877‑Fachen (weibliche Ratten) von jener der 2‑g‑Do­sis beim Men­schen ent­sprachen, keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität. Nach oraler Ver­ab­rei­chung an Hunde kam es jedoch ab der nied­rigsten getesteten Do­sis von 0,2 mg/kg/Tag, die ei­ner 1.170‑mal hö­he­ren systemischen Exposition als der beim Men­schen be­ob­ach­teten ent­sprach, zu ei­ner Keimzelldegeneration mit pyknotischen/apoptotischen Keimzellen. Alle Tiere mit diesem Befund zeigten auch Hypospermatogenese und Debris in den Epididymiden. Diese Befunde hatten sich nach 8 Wochen nicht vollständig zurückgebildet, was auf eine ausgedehnte und möglicherweise chronische Wirkung hinweist. Da diese Wirkungen auch bei den nied­rigsten getesteten Dosen be­ob­ach­tet wurden, ist die Relevanz dieser Befunde für nied­ri­gere Dosen nicht bekannt.

Studien mit oraler Ver­ab­rei­chung an Ratten haben gezeigt, dass Trifaro­ten und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Allan­to­in
Simulgel 600 PHA (Poly[prop-2-enamid-co-natri­um-2-me­thyl-2-(prop-2-enamido)pro­pan-1-sul­fo­nat], Hep­ta­me­thyl­no­nan, Poly­sor­bat 80 (E433), Sor­bi­tan­oleat)
Cy­clo­me­thi­con
Etha­nol 96%
Phen­oxy­etha­nol (Ph. Eur.)
Pro­py­len­gly­col (E1520)
Mit­tel­ketti­ge Tri­gly­ceride
Ge­rei­nig­tes Was­ser

Nicht zutreffend.

2 Jahre
Nach dem ersten Öffnen: innerhalb von 6 Monaten verwenden.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Tube [5 g]
Weiße Laminattuben aus Low-Density-Poly­ethy­len (LDPE)/Alu­mi­ni­um (Al)/High-Density-Poly­ethy­len (HDPE) mit ei­nem wei­ßen Tubenkopf aus High-Density-Poly­ethy­len (HDPE) und ei­nem wei­ßen Verschluss aus Polypropylen (PP).

Mehrdosenbehältnis mit gasfreiem Pumpsystem [15 g, 30 g, 75 g]
Weiße gasfreie Flasche aus Polypropylen (PP)/High-Density-Poly­ethy­len (HDPE), verschlossen mit ei­nem wei­ßen Pumpspender aus Polypropylen (PP) und ei­ner wei­ßen Verschlusskappe aus Polypropylen (PP).

Pa­ckungs­grö­ßen: 1 Tube mit 5 g; 1 Flasche mit 15 g, 30 g oder 75 g.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.