Detrusitol® retard 4 mg Hartkapsel

Symptomatische Be­handlung von Dranginkontinenz und/oder Pollakisurie und imperativem Harndrang, wie sie bei Patienten mit dem Syn­drom der überaktiven Blase vorkommen kön­nen.

Erwachsene (einschließlich ältere Patienten)
Die empfohlene Dosis ist einmal täglich 4 mg. Bei Unverträglichkeiten kann die Dosis auf einmal täglich 2 mg re­du­ziert werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion oder stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR ≤30 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis einmal täglich 2 mg (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Retardkapseln kön­nen mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Sie müssen unzerkaut geschluckt werden.

Der Be­handlungserfolg sollte nach 2 bis 3 Monaten überprüft werden (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche
Die Wirk­samkeit von Detrusitol re­tard ist bei Kindern nicht nachgewiesen worden (siehe Abschnitt 5.1). Daher wird Detrusitol re­tard für Kinder nicht empfohlen.

Tol­te­ro­din darf nicht an­ge­wendet werden bei Patienten mit

• Harnretention,

• unbehandeltem Eng­win­kel­glau­kom,

• Myasthenia gravis,

• bekannter Über­emp­find­lich­keit ge­gen Tol­te­ro­din oder einen der Hilfsstoffe (siehe Abschnitt 6),

• schwerer Colitis ulcerosa,

• toxischem Megakolon.

Tol­te­ro­din soll nur mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten mit

• obstruktiven Harn­ab­fluss­stö­run­gen verbunden mit dem Risiko des Harnverhalts,

• obstruktiven Störungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts, z. B. Py­lo­rus­ste­no­se,

• eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2),

• Le­bererkrankungen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2),

• autonomer Neu­ropathie,

• Hiatushernie,

• Neigung zu Darmträgheit.

Es hat sich gezeigt, dass nach oraler Mehrfachgabe ei­ner Tagesdosis von 4 mg (therapeutische Dosis) und 8 mg (supratherapeutische Dosis) schnell freisetzendem Tol­te­ro­din das QT-Intervall verlängert wird (siehe Abschnitt 5.1). Die klinische Relevanz dieser Veränderung ist unklar und dürfte von den individuellen Risikofak­toren und Anfälligkeiten des Patienten abhängen. Tol­te­ro­din sollte bei Patienten mit bekannten Risikofak­toren für eine QT-Verlängerung vorsichtig eingesetzt werden. Dies kön­nen u. a. sein

• angeborene oder erworbene QT-Verlängerung,

• Elek­tro­lyt­stö­run­gen, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypo­kalz­ämie,

• Bradykardie,

• manifeste, vorbe­ste­hende Herzerkrankungen (z. B. Kardiomyopathie, ischämische Herzkrankheit, Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz),

• gleichzeitige Be­handlung mit Arzneimit­teln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, einschließlich Anti­ar­rhyth­mika der Klassen IA (z. B. Chinidin, Pro­cainamid) und III (z. B. Amio­da­ron, So­ta­lol).

Dies gilt ganz besonders, wenn stark wirksame CYP3A4-In­hi­bi­toren eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.1). Eine gleichzeitige Be­handlung mit stark wirksamen CYP3A4-In­hi­bi­toren sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Harnverhalt

Wie bei allen medikamentösen Be­handlungen für imperativen Harndrang und Dranginkontinenz sollen or­ganische Ursachen vor der Be­handlung ausgeschlossen werden.

Sonstige Be­stand­tei­le

Patienten mit der seltenen hereditären Fruc­to­se-Intoleranz, Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion oder Sucrase-Iso­maltase-Mangel sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Die gleichzeitige systemische Be­handlung mit stark wirksamen CYP3A4-In­hi­bi­toren wie Makro­lid­an­ti­bi­o­ti­ka (z. B. Ery­thro­my­cin und Clari­thro­mycin), Antimykotika (z. B. Ke­to­con­azol und Itra­cona­zol) und Antiproteasen wird nicht empfohlen, da aufgrund der erhöhten Tol­te­ro­din-Kon­zen­tra­tio­nen im Serum bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern ein da­raus folgendes erhöhtes Risiko ei­ner Überdosierung be­steht (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Be­handlung mit anderen Arzneimit­teln mit antimuscarinerger Wirkung kann möglicherweise die therapeutische Wirkung und Nebenwirkungen verstärken. Umgekehrt kann die therapeutische Wirkung von Tol­te­ro­din durch gleichzeitige Gabe von cho­linergen Muscarinrezeptor-Agonisten vermindert werden.

Die Wirkung von motilitätsanregenden Arzneimit­teln wie Me­to­clo­pra­mid und Cisaprid kann durch Tol­te­ro­din vermindert werden.

Gleichzeitige Gabe von Fluo­xe­tin (ein starker In­hi­bi­tor von CYP2D6) bewirkt jedoch keine klinisch relevante Wechselwirkung, da Tol­te­ro­din und sein CYP2D6-abhängiger Metabolit, 5-Hy­dro­xyme­thyltolterodin, äquipotent sind.

In Interaktionsstudien zeigte sich kein Hinweis auf Wechselwirkungen mit War­farin oder kombinierten oralen Kon­tra­zep­ti­va (Ethinyl­es­tra­diol/Le­vo­nor­ges­trel).

In ei­ner klinischen Studie wurde nachgewiesen, dass es sich bei Tol­te­ro­din nicht um einen metabolischen In­hi­bi­tor von CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 oder 1A2 handelt. Deshalb ist ein Anstieg der Plasmaspiegel von Arzneimit­teln, die durch diese Isoenzyme metabolisiert werden, bei gleichzeitiger Anwendung mit Tol­te­ro­din nicht zu erwarten.

Schwangerschaft
Zur Anwendung von Tol­te­ro­din bei Schwangeren liegen keine aus­rei­chen­den Daten vor.
Tierstudien haben Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko beim Men­schen ist nicht bekannt.
Deshalb wird die Anwendung von Detrusitol während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit
Es liegen keine Daten zum Übergang von Tol­te­ro­din in die Muttermilch vor. Die Anwendung von Tol­te­ro­din sollte in der Stillzeit vermieden werden.

Dieses Arzneimit­tel kann Ak­kom­mo­da­ti­ons­störungen hervorrufen und die Reaktionszeit beeinflussen. Deshalb sind negative Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen möglich.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Aufgrund sei­ner pharmakologischen Eigenschaften kann Tol­te­ro­din leichte bis mäßige antimuscarinerge Nebenwirkungen wie Mundtro­ckenheit, Dyspepsie und tro­ckene Augen verursachen.

Tabelle 1 reflektiert Nebenwirkungen aus klinischen Prüfungen sowie nach Anwendung seit Zulassung von Detrusitol re­tard. Die am häufigsten genannte Nebenwirkung war Mundtro­ckenheit bei 23,4 % der mit Detrusitol re­tard und bei 7,7 % der mit Plazebo behandelten Patienten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die untenstehende Tabelle 1 zeigt alle Nebenwirkungen geordnet nach Systemor­ganklasse (SOC) und Häufigkeit: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1 Nebenwirkungen

Bei Patienten, die Cho­lin­es­te­ra­sehemmer zur Be­handlung ei­ner Demenzerkrankung einnahmen, wurden Fälle ei­ner Verschlechterung von Demenzsymptomen (z. B. Verwirrung, Orientierungsstörung, Wahnvorstellungen) nach Therapiebeginn mit Tol­te­ro­din berichtet.

Kinder und Jugendliche
In zwei ran­do­mi­sier­ten, plazebokontrollierten, doppelblinden pä­di­atrischen Phase-III-Studien bei insgesamt 710 Kindern über 12 Wochen war der An­teil der Patienten mit Harn­wegs­in­fek­tio­nen, Durchfall oder Verhaltensstörungen in der mit Tol­te­ro­din behandelten Patientengruppe höher als in der Plazebogruppe (Harn­wegs­in­fek­tio­nen: Tol­te­ro­din 6,8 %, Plazebo 3,6 %; Durchfall: Tol­te­ro­din 3,3 %, Plazebo 0,9 %; Verhaltensstörungen: Tol­te­ro­din 1,6 %, Plazebo 0,4 %) (siehe Abschnitt 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Als höchste Einzeldosis wurde gesunden Probanden 12,8 mg Tol­te­ro­din[(R,R)-tartrat] in der schnell freisetzenden Darreichungsform verabreicht. Als schwerwiegendste Nebenwirkungen wurden daraufhin Ak­kom­mo­da­ti­ons­störungen und Miktionsbeschwerden be­ob­ach­tet.

Bei ei­ner Überdosierung von Tol­te­ro­din sollte eine Magenspülung durchgeführt und Ak­tiv­koh­le verabreicht werden. Die Symptome sollten fol­gen­dermaßen behandelt werden:

• Schwere anticho­linerge Symptome des ZNS (z. B. Halluzinationen, schwere Erregungszustände): Ver­ab­rei­chung von Phy­so­stig­min.

• Krampfanfälle oder starke Erregungszustände: Ver­ab­rei­chung von Benzodiazepinen.

• Respiratorische Insuffizienz: Intubation und Beatmung.

• Tachykardie: Ver­ab­rei­chung von Be­ta­blo­ckern.

• Harnverhalt: Katheterisierung.

• My­dri­asis: Be­handlung mit pilocarpinhaltigen Augentropfen und/oder Unterbringung des Patienten in ei­nem dunklen Raum.

Bei Einnahme ei­ner Tagesdosis von 8 mg schnell freisetzendem Tol­te­ro­din (ent­spricht dem Doppelten der empfohlenen Tagesdosis der schnell freisetzenden Darreichungsform bzw. der dreifachen Plasmamaximalkon­zentration der Kapsel-Retardformulierung) über 4 Tage wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls be­ob­ach­tet. Bei ei­ner Überdosierung mit Tol­te­ro­din sollten die zur Be­handlung ei­ner QT-Verlängerung üblichen un­ter­stüt­zen­den Standardmaßnahmen eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Urologisches Spasmolytikum
ATC-Code: G04B D07

Wirkmechanismus
Tol­te­ro­din ist ein kompetitiver, spezifischer Muscarinrezeptor-Antagonist mit ei­ner in vivo hö­he­ren Selektivität für die Harnblase als für die Speicheldrüse.

Pharmakodynamische Wirkungen
Der 5-Hy­dro­xyme­thyl-Metabolit gleicht in sei­ner pharmakologischen Wirkung der Ausgangssubstanz. Diese Substanz trägt bei schnellen Metabolisierern wesentlich zum therapeutischen Effekt von Tol­te­ro­din bei (siehe Abschnitt 5.2).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Ein Wirkungseintritt ist innerhalb von 4 Wochen zu erwarten.

In den Phase-III-Studien war der primäre Endpunkt die Reduktion der Inkontinenzereignisse pro Woche und die sekundären Endpunkte waren die Herabsetzung der Anzahl der Miktionen in 24 Stunden sowie der Anstieg des mittleren Miktionsvolumens pro Miktion. Diese Parameter sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

Wirkung von Detrusitol re­tard 4 mg einmal täglich nach 12 Wochen, im Vergleich zu Plazebo. Absolute und prozentuale Änderungen bezogen auf die Ausgangswerte. Be­handlungsunterschiede Detrusitol versus Plazebo: Varianzanalyse über die Mittelwertsunterschiede und 95 %-Konfidenzintervall.

*) 97,5 %-Konfidenzintervall nach Bonferroni

Nach 12-wöchiger Be­handlung gaben 23,8 % (121/507) der mit Detrusitol re­tard behandelten Patienten und 15,7 % (80/508) der mit Plazebo behandelten Patienten an, dass sie keine bzw. geringe Blasenprobleme haben.

Die Wirkung von Tol­te­ro­din wurde bei Patienten untersucht, die – abhängig vom Ergebnis der urodynamischen Untersuchung bei Studieneintritt – ei­ner “urodynamisch positiven" (mo­to­ri­scher Drang) oder ei­ner "urodynamisch negativen" (sensorischer Drang) Grup­pe zugeordnet wurden. In jeder Grup­pe wurde bezüglich Tol­te­ro­din- bzw. Plazebo-Gabe randomisiert. Die Studie konnte bei Patienten mit sensorischem Drang keine eindeutigen Belege für eine Überlegenheit von Tol­te­ro­din ge­genüber Plazebo erbringen.

Die klinische Auswirkung von Tol­te­ro­din auf das QT-Intervall wurde anhand von EKG-Auswertungen untersucht, die von mehr als 600 behandelten Patienten stammen, einschließlich älterer Patienten und Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen. Die Ver­än­de­run­gen des QT-Intervalls unterschieden sich nicht signifikant in der Plazebo- und Be­handlungsgruppe.

Weiterhin wurde die Auswirkung von Tol­te­ro­din auf die QT-Verlängerung an 48 gesunden männlichen und weib­li­chen Probanden im Alter von 18 bis 55 Jahren untersucht. Die Probanden erhielten je­weils zweimal täglich 2 mg und 4 mg Tol­te­ro­din in der schnell freisetzenden Formulierung. Bei maximaler Tol­te­ro­din-Plasmakon­zentration (nach 1 Stunde) ergaben die Fridericia-korrigierten Werte eine durchschnittliche Verlängerung des QT_c-Intervalls um 5,0 und 11,8 msec bei ei­ner Tol­te­ro­din-Dosis von zweimal täglich 2 mg bzw. 4 mg und um 19,3 msec bei 400 mg Mo­xi­flo­xa­cin, das als aktive, interne Kontrolle verwendet wurde. Auf der Ba­sis ei­nes pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Modells kann man davon ausgehen, dass bei Personen, die zu der Grup­pe der “langsamen Metabolisierer“ (keine CYP2D6-Ak­ti­vi­tät) gehören, die Verlängerung des QT-Intervalls bei zweimal täglich 2 mg Tol­te­ro­din mit der vergleichbar ist, wie sie unter zweimal täglich 4 mg Tol­te­ro­din bei “schnellen Metabolisierern“ be­ob­ach­tet wurde. Bei beiden Tol­te­ro­din-Dosierungen kam es bei kei­nem Probanden, unabhängig von dessen metabolischen Profil, zu ei­ner Überschreitung der absoluten QT_cF-Werte von 500 msec oder von 60 msec ge­genüber dem Ausgangswert. Diese Verlängerungen werden als besorgniserregende Schwellenwerte angesehen. Eine Dosierung von zweimal täglich 4 mg ent­spricht dem Dreifachen der maximalen Plasmakon­zentration (C_max), wie sie mit der Maximaldosis von Detrusitol-Retardkapseln erreicht wird.

Kinder und Jugendliche
Die Wirk­samkeit bei Kindern ist nicht nachgewiesen worden. Zwei ran­do­mi­sier­te, plazebokontrollierte, doppelblinde pä­di­atrische Phase-III-Studien über 12 Wochen wurden mit Tol­te­ro­din-Retardkapseln durchgeführt. Insgesamt wurden 710 Kinder (486 unter Tol­te­ro­din und 224 unter Plazebo) mit Pollakisurie und Dranginkontinenz im Alter von 5 bis 10 Jahren untersucht. In kei­ner Studie zeigte sich zwischen den beiden Grup­pen ein signifikanter Unterschied im Vergleich der Veränderung der Anzahl der Inkontinenzereignisse/Woche zu den Ausgangswerten (siehe Abschnitt 4.8).

Darreichungsspezifische pharmakokinetische Eigenschaften:
Die Resorption von Tol­te­ro­din aus den Retardkapseln erfolgt langsamer als aus schnell freisetzenden Film­ta­blet­ten. Aus diesem Grund werden die maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tionen nach 4 (2 bis 6) Stunden nach Ver­ab­rei­chung be­ob­ach­tet. Die Halbwertszeit von Tol­te­ro­din liegt nach der Einnahme der Retardkapseln bei schnellen Metabolisierern bei 6 Stunden, bei langsamen Metabolisierern (CYP2D6-Mangel) bei 10 Stunden. Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen werden innerhalb von 4 Tagen nach Einnahme der Retardkapseln erreicht.
Gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit der Retardkapseln.

Resorption:
Nach oraler Einnahme unterliegt Tol­te­ro­din dem durch CYP2D6 katalysierten First-Pass-Effekt in der Le­ber und wird zu dem äquipotenten Hauptmetaboliten (5-Hy­dro­xyme­thyl-Metabolit) abgebaut.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Tol­te­ro­din beträgt 17 % bei schnellen Metabolisierern (Mehrheit der Patienten) und 65 % bei langsamen Metabolisierern (CYP2D6-Mangel).

Verteilung:
Tol­te­ro­din und der 5-Hy­dro­xyme­thyl-Metabolit binden in erster Linie an Orosomukoid. Die unge­bun­denen Fraktionen betragen 3,7 % bzw. 36 %. Das Verteilungsvolumen von Tol­te­ro­din beträgt 113 Liter.

Elimination:
Tol­te­ro­din wird nach oraler Einnahme überwiegend in der Le­ber metabolisiert. Der primäre Metabolismus wird durch das polymorphe Enzym CYP2D6 vermit­telt und führt zur Bildung des 5-Hy­dro­xyme­thyl-Metaboliten. Durch wei­te­re Metabolisierung entstehen die
5-Car­bonsäure- und N-dealkylierte 5-Car­bonsäure-Metaboliten, die et­wa 51 % bzw. 29 % der im Urin nachgewiesenen Metaboliten ausmachen.
Ein An­teil von ca. 7 % der Bevölkerung hat einen Mangel an CYP2D6-Ak­ti­vi­tät. Der Metabolismus bei diesen Personen ("langsame Metabolisierer") verläuft über CYP3A4 zu N-dealkyliertem Tol­te­ro­din, das zur klinischen Wirkung nicht beiträgt. Die übrige Bevölkerung wird als "schnelle Metabolisierer" bezeichnet. Bei schnellen Metabolisierern beträgt die systemische Clearance von Tol­te­ro­din ca. 30 l/Stunde. Bei langsamen Metabolisierern führt die re­du­zierte Clearance zu signifikant hö­he­ren Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Tol­te­ro­din (ca.
7‑fach) und vernachlässigbaren Kon­zen­tra­tio­nen des 5-Hy­dro­xyme­thyl-Metaboliten.

Der 5-Hy­dro­xyme­thyl-Metabolit ist pharmakologisch aktiv und mit Tol­te­ro­din äquipotent. Durch das unterschiedliche Pro­te­inbindungsverhalten von Tol­te­ro­din und dem
5-Hy­dro­xyme­thyl-Metaboliten sind unter gleicher Dosierung die Serumspiegel (AUC) von unge­bun­denem Tol­te­ro­din bei langsamen Metabolisierern den kombinierten Serumspiegeln von unge­bun­denem Tol­te­ro­din und dem 5-Hy­dro­xyme­thyl-Metaboliten bei Patienten mit CYP2D6-Ak­ti­vi­tät ähnlich. Unabhängig vom Phänotyp sind Sicherheit, Verträglichkeit und klinisches Ansprechen vergleichbar.

Nach Gabe von [¹⁴C]-Tol­te­ro­din werden 77 % der Radioaktivität über den Urin und 17 % über die Faeces ausgeschieden. Weni­ger als 1 % der Dosis wird als unveränderte Substanz und ca. 4 % als 5-Hy­dro­xyme­thyl-Metabolit wiedergefunden. Der carboxylierte Metabolit sowie der ent­sprechende dealkylierte Metabolit machen ca. 51 % bzw. 29 % der Wiederfindungsrate im Urin aus.

Im therapeutischen Dosisbereich verläuft die Pharmakokinetik linear.

Le­berfunktionsstörung:
Bei Patienten mit Le­berzirrhose findet man eine ca. zweifach hö­he­re Kon­zen­tra­tion an unge­bun­denem Tol­te­ro­din und dem 5-Hy­dro­xyme­thyl-Metaboliten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion:
Bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Inu­lin-Clearance GFR ≤30 ml/min) ist die mittlere Se­rum­kon­zen­tra­tion von unge­bun­denem Tol­te­ro­din und sei­nem 5-Hy­dro­xyme­thyl-Metaboliten verdoppelt. Die Plasmaspiegel anderer Metaboliten waren bei diesen Patienten deutlich erhöht (bis zu zwölffach). Die klinische Relevanz der erhöhten Kon­zen­tra­tio­nen dieser Metaboliten ist nicht bekannt.
Es liegen keine Daten für leichte bis mäßige Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kinder und Jugendliche
Bei Erwachsenen und Jugendlichen sind die Se­rum­kon­zen­tra­tionen des Wirk­stoffs ähnlich hoch. Bei Kindern im Alter von 5 bis 10 Jahren sind die durchschnittlichen Se­rum­kon­zen­tra­tionen ungefähr zweimal so hoch wie bei Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Toxizitäts-, Genotoxizitäts-, Kanzerogenitäts- und sicherheitspharmakologische Studien zeigten keine klinisch relevanten Wirkungen mit Ausnahme von denen, die mit der pharmakologischen Wirkung des Arzneimit­tels in Verbindung stehen.

Repro­duktionsstudien wurden an Mäusen und Ka­nin­chen durchgeführt.
Tol­te­ro­din zeigte keine Auswirkung auf die Fertilität oder Repro­duktionsfunktion der Maus. Embryole­talität und Missbildungen wurden erst bei Plasmaspiegeln (C_max bzw. AUC) be­ob­ach­tet, die 20- bzw. siebenfach höher waren als die, die bei behandelten Patienten gefunden werden.
Bei Ka­nin­chen wurden keine Missbildungen be­ob­ach­tet, auch wenn die Studien mit 20- bzw. dreifach hö­he­ren Plasmaspiegeln (C_max bzw. AUC) durchgeführt wurden, als die, die bei behandelten Patienten zu erwarten sind.

Sowohl Tol­te­ro­din als auch die beim Men­schen vor­kom­men­den aktiven Metaboliten verlängern die Dauer des Aktionspotenzials (90 % Repolarisation) in den Purkinje-Fasern des Hundes (14- bis 75‑fache therapeutische Kon­zen­tra­tio­nen) und blo­ckieren in geklonten hERG-Kanälen (hu­man ether-a-go-go-related gene) den K⁺-Strom (0,5- bis 26,1‑fache therapeutische Kon­zen­tra­tio­nen). Nach Ver­ab­rei­chung von Tol­te­ro­din und den beim Men­schen vor­kom­men­den Metaboliten (3,1- bis 61,0‑fache therapeutische Kon­zen­tra­tio­nen) wurde bei Hunden eine Verlängerung des QT-Intervalls be­ob­ach­tet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Hartkapsel, re­tardiert:
Zu­ckerkügelchen aus Sucro­se und Mais­stär­ke, Hypro­mel­lo­se.

Surelease E-7-19040 clear:
Ethyl­cel­lu­lo­se, mit­telkettige Tri­gly­ceride, Öl­säu­re.

Kapselhülle:
Ge­la­ti­ne.

Druck­tin­te:
Schel­lack (E 904), Ti­tan­di­oxid (E 171), Pro­py­len­gly­col (E 1520), Si­me­ti­con.

Farb­stof­fe der blauen Hartkapsel 4 mg, re­tardiert:
In­di­go­car­min (E 132), Ti­tan­di­oxid (E 171).

Nicht zutreffend.

Detrusitol re­tard 4 mg Hartkapseln in Blister aus PVC/PVDC- und Alu­mi­ni­umfolie: 3 Jahre.
Detrusitol re­tard 4 mg Hartkapseln in HDPE-Flaschen mit ei­nem Verschluss aus LDPE: 2 Jahre.
Detrusitol re­tard 4 mg Hartkapseln in HDPE-Flaschen mit ei­nem Verschluss aus Polypropylen: 3 Jahre.

Nicht über 25 °C lagern.

Flaschen: Im Umkarton aufbewahren.
Blister: Blister im Umkarton aufbewahren.

Detrusitol re­tard 4 mg Hartkapseln sind entweder verpackt in Blister aus PVC/PVDC- und Alu­mi­ni­umfolie mit ei­ner Siegelschicht aus PVDC oder in HDPE-Flaschen mit ei­nem Verschluss aus LDPE oder in HDPE-Flaschen mit ei­nem Verschluss aus Polypropylen.

Packungsgrößen
Detrusitol re­tard 4 mg Hartkapseln sind in Blisterpackungen mit 7, 14, 28 (N1), 49 (N2), 84, 98 (N3), 280 Kapseln und in Flaschen mit 30, 100 und 200 Kapseln erhältlich. Klinikpackungen sind in Blisterpackungen mit 80, 160 und 320 Kapseln erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.