Pyrazinamid 500 mg JENAPHARM^®

Chemotherapie (Be­handlung) der Tu­berkulose (Infektionen mit My­co­bac­te­ri­um tu­ber­cu­lo­sis, nicht jedoch M. bo­vis)

Py­ra­zin­amid 500 mg JENAPHARM wird zusätzlich zu ei­ner antituberkulotisch und resistenzverhindernd wirkenden Kombination verabreicht, um ei­nem möglichen Rezidiv (Rückfall) vorzubeugen.

Py­ra­zin­amid 500 mg JENAPHARM ist außerdem ein Reservemit­tel zur Be­handlung von Erregerstämmen, die ge­gen andere Mittel resistent sind.

Die offiziellen Richtlinien für den ange­mes­senen Gebrauch von antimikrobiellen Wirk­stof­fen sind bei der Anwendung von Py­ra­zin­amid 500 mg JENAPHARM zu berücksichtigen.

Dosierung

Erwachsene

Tägliche Therapie:

25 (20 - 30) mg/kg Körpergewicht,
minimale Tagesdosis: 1,5 g,
maximale Tagesdosis: 2,5 g,

das ent­spricht bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht
unter 50 kg: 1,5 g Py­ra­zin­amid = 3 Ta­blet­ten Py­ra­zin­amid 500 mg JENAPHARM
von 50 - 75 kg: 2,0 g Py­ra­zin­amid = 4 Ta­blet­ten Py­ra­zin­amid 500 mg JENAPHARM

über 75 kg: 2,5 g Py­ra­zin­amid = 5 Ta­blet­ten Py­ra­zin­amid 500 mg JENAPHARM

Intermittierende Therapie (nur wenn tägliche Gabe nicht realisierbar):

2x wöchentlich je 50 (40 - 60) mg/kg Körpergewicht,
maximale Tagesdosis: 3,5 g,

das ent­spricht bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht
unter 50 kg: 3,0 g Py­ra­zin­amid = 6 Ta­blet­ten Py­ra­zin­amid 500 mg JENAPHARM
über 50 kg: 3,5 g Py­ra­zin­amid = 7 Ta­blet­ten Py­ra­zin­amid 500 mg JENAPHARM

oder

3x wöchentlich je 35 (30 - 40) mg/kg Körpergewicht,
maximale Tagesdosis: 2,5 g,

das ent­spricht bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht
unter 50 kg: 2,0 g Py­ra­zin­amid = 4 Ta­blet­ten Py­ra­zin­amid 500 mg JENAPHARM
über 50 kg: 2,5 g Py­ra­zin­amid = 5 Ta­blet­ten Py­ra­zin­amid 500 mg JENAPHARM

Kinder und Jugendliche

Tägliche Therapie:

35 (30 - 40) mg/kg Körpergewicht,
maximale Tagesdosis: 2,0 g.

Daraus ergibt sich folgende Dosierung für die nachfolgend genannten Altersgruppen (berechnet auf Ba­sis ei­ner mittleren Dosis von 35 mg/kg KG):

Kinder von 6 - 10 Jahren:
0,75 - 1,0 g Py­ra­zin­amid = 1,5 - 2 Ta­blet­ten Py­ra­zin­amid 500 mg JENAPHARM

Kinder von 11 - 14 Jahren:
1,25 - 1,75 g Py­ra­zin­amid = 2,5 - 3,5 Ta­blet­ten Py­ra­zin­amid 500 mg JENAPHARM

Jugendliche von 15 - 18 Jahren:
1,75 - 2,0 g Py­ra­zin­amid = 3,5 - 4 Ta­blet­ten Py­ra­zin­amid 500 mg JENAPHARM

Die höchste Dosis von 40 mg/kg Körpergewicht ist nur zur Be­handlung schwerer Tu­berkuloseformen (Meningitis) vorgesehen.

Für Kinder unter 6 Jahren ist die Darreichungsform nicht geeignet.
Für Kleinkinder unter 3 Monaten kann aufgrund der ungenügenden Datenlage keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Intermittierende Therapie (nur wenn tägliche Gabe nicht realisierbar):

Die intermittierende Einnahme sollte bei Kindern nur bei vitaler Indikation erfolgen.

Die Dosierung beträgt zweimal wöchentlich 50 mg/kg Körpergewicht.

Bei Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen mit ei­ner glomerulären Filtrationsrate (GFR) von unter 30 ml/min ist die intermittierende Einnahme des Mittels anzuwenden. Sie gewährleistet therapeutisch aus­reichende Wirk­stoff­konzentrationen, vermeidet aber gleichzeitig die unerwünschte Wirkstoffanhäufung im Körper.

Bei Dialysepatienten ist ebenfalls eine intermittierende Ver­ab­rei­chung erforderlich. Hierbei sollte das Mittel je­weils 4 - 6 Stunden vor oder unmit­telbar nach der Dialyse eingenommen werden. Sowohl Py­ra­zin­amid als auch seine Metabolite sind hämodialysierbar.

Zur Dosishöhe in beiden Fällen siehe den Abschnitt über die intermittierende Einnahme.

Bei eingeschränkter Le­berfunktion
Bei hepatischen Vorerkrankungen, wie ei­ner überstandenen aku­ten He­pa­ti­tis, positiver Anti­gen-Antikörper-Nachweis für He­pa­ti­tis B und C oder ein Al­ko­hol­ab­usus, kann Py­ra­zin­amid 500 mg JENAPHARM in normaler Dosierung an­ge­wendet werden. Eine einschleichende Dosierung, beginnend mit 500 mg/d Py­ra­zin­amid, welche auf 1500 – 2500 mg/d über 3 - 7 Tage gesteigert wird, sollte in Betracht gezogen werden. Wöchentliche bzw. mehr­fach wöchentliche Kontrollen der ent­sprechenden Laborparameter in den ersten Monaten sind nötig, da ein erhöhtes Risiko von Le­berschädigungen be­steht (siehe Abschnitt 4.4). Bei schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen ist Py­ra­zin­amid 500 mg JENAPHARM kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
Für Kinder und Jugendliche mit eingeschränkter Le­berfunktion liegen keine Daten für eine Dosierungsempfehlung vor.

Art der Anwendung

Py­ra­zin­amid wird in Kombination mit anderen Antituberkulosemit­teln an­ge­wendet.

Die Ta­blet­ten werden als Einmalgabe pro Tag nach ei­ner Mahlzeit unzerkaut mit aus­reichend Flüs­sig­keit (z. B. mit ei­nem Glas Was­ser) eingenommen.

Bei Erstbehandlungsfällen wird nach bisherigen Er­fahrungen das Py­ra­zin­amid zur Rezidivverhinderung in der Anfangsphase der Therapie eingesetzt. Der gewünschte Zweck (Verhinderung ei­nes Rückfalls) wurde dabei mit ei­ner 2 - 3monatigen Anwendungsdauer erreicht.

Bei Chronikern und Wiederbehandlungsfällen mit eingeschränkter Emp­find­lichkeit der Bak­te­rien kann Py­ra­zin­amid 500 mg JENAPHARM - je nach Ausfall der Emp­find­lichkeitsprüfung der Bak­te­rien – auch als Kombinationspartner eingesetzt werden, um zu vermeiden, dass Tu­berkuloseerreger widerstandsfähig ge­gen Tu­berkulosemit­tel werden. In diesen Fällen ist Py­ra­zin­amid 500 mg JENAPHARM so lange zu verabreichen, wie ein anderer Kombinationspartner ebenfalls verabreicht würde, d.h. über mehrere Monate hinweg bis zur sicheren bakteriellen Negativierung.

- Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

- vorhandene schwere Le­ber­funk­tions­stö­run­gen, bei aku­ten Le­bererkrankungen (z.B. He­pa­ti­tis) sowie bis zu 6 Monaten nach überstandener He­pa­ti­tis

- Porphyrie

- Bei Patienten, die an Gicht leiden, sollte Py­ra­zin­amid 500 mg JENAPHARM nur bei dringender Indikation verordnet werden.

- Bei herabgesetzter Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min) sollte Py­ra­zin­amid 500 mg JENAPHARM nur in dringenden Fällen verordnet werden. In diesen Fällen ist die intermittierende Ap­pli­kation durchzuführen (siehe auch Dosierungsanleitung). Vor Beginn der Be­handlung sollten Le­ber- und Nierenfunktion überprüft werden.

- Es kann während der Therapie mit Py­ra­zin­amid zu Schwierigkeiten bei der In­su­lineinstellung von Diabetikern kommen, da die Serum-Blutzuckerwerte unter Py­ra­zin­amid sehr instabil sein kön­nen.

- Die Hemmung der tubulären Harnsäureausscheidung durch Py­ra­zin­amid kann während der Therapie zu ei­ner Hyperurikämie führen (siehe Abschnitt 4.8). Diese kann in seltenen Fällen, insbesondere bei ent­sprechend anfälligen Patienten, zu Ar­thral­gien führen.
Deshalb sollte die Harnsäurekon­zentration im Blut regelmäßig (alle 3 - 4 Wochen) bestimmt werden. Bei sehr hohen Harnsäurewerten im Blut kann eine Be­handlung mit Urikosurika, z. B. Benzbromaron, notwendig werden.

- Unter Py­ra­zin­amid-Therapie kann eine Photosensibilisierung auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten unter Py­ra­zin­amid-Therapie sollten sich deshalb nicht starker Sonneneinwirkung aussetzen.

- Ein erhöhtes hepatotoxisches Risiko be­steht bei Patienten mit regelmäßigem Al­ko­holgebrauch bzw. Al­ko­holmissbrauch.

Vor und während der Be­handlung sind regelmäßig ca. alle 3 - 4 Wochen Le­ber- und Nierenfunktionsprüfungen durchzuführen.

Bei Patienten mit bekannten Le­berschädigungen bzw. erhöhter Anfälligkeit für Le­berschädigungen (z.B. bei gleichzeitigem Al­ko­holismus) sind je nach Ausmaß der Schädigungen wöchentliche bis mehr­fach wöchentliche Kontrollen der ent­sprechenden Laborparameter in den ersten Monaten unverzichtbar, da ein erhöhtes Risiko von Le­berschädigungen be­steht. In diesen Fällen sollte außerdem eine einschleichende Dosierung von Py­ra­zin­amid erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Liegen die Serumtransaminasewerte bereits vor der Therapie 3‑fach über dem Normwert, sollte eine Therapie mit nur ei­nem oder zwei hepatotoxischen Antituberkulotika erwogen werden. Kommt es während der Be­handlung zu ei­ner Zunahme der Transaminasewerte > 100 U/l oder Bilirubinkon­zentrationen > 2‑fach über dem oberen Normwert sollte die Therapie mit Py­ra­zin­amid 500 mg JENAPHARM unterbrochen bzw. abgebrochen werden.

Als Folge von Le­berparenchymschäden, die unter ei­ner Py­ra­zin­amid-Therapie auftreten kön­nen, be­steht aufgrund ei­ner verminderten Synthese von Ge­rin­nungs­fak­toren die Möglichkeit ei­ner Verlängerung der Blut­ge­rinnungszeit.

Patienten sollten angewiesen werden, beim Auftreten möglicher Prodromalzeichen ei­ner hepatotoxischen Wirkung (z.B. Schwächegefühl, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen) unverzüglich den Arzt zu konsultieren.

Py­ra­zin­amid 500 mg JENAPHARM kann mit folgenden dia­gnos­tisch­en Tests interferieren: Bestimmung des Bilirubins, des Harnsäure- und des Thyroxinspiegels, sowie der Pro­throm­bin­zeit, der Serum-Amino­trans­fera­sen-Ak­ti­vi­tät und des Serumeisens mit­tels Ferrochem-II-Instrument.

Paradoxe Arzneimit­telwirkung
Unter Tu­berkulose-Therapie mit Py­ra­zin­amid in Kombination mit anderen Tu­berkulosearzneimit­teln (insbesondere Iso­ni­azid und Rifampicin) kann es nach initialer Verbesserung der Symptomatik zu ei­ner erneuten Verschlechterung der Symptome kommen. Bei betroffenen Patienten wurde eine klinische oder radiologische Verschlechterung bereits existierender tuberkulöser Läsionen oder die Entwicklung neuer Läsionen nachgewiesen. Eine solche Reaktion wurde innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der Tu­berkulose-Therapie be­ob­ach­tet.
Kul­turen sind meist negativ und solche Reaktionen deuten üblicherweise nicht auf ein Therapieversagen hin. Die Ursache dieser paradoxen Arzneimit­telwirkung ist weiterhin unklar, jedoch wird eine überschießende Immunreaktion vermutet.

Die paradoxe Arzneimit­telwirkung muss von ei­nem Therapieversagen z. B. aufgrund von Resistenzen abgegrenzt werden. Beim Auftreten der paradoxen Arzneimit­telwirkung sollte ggf. eine symptomatische Therapie eingeleitet werden. Des Weiteren wird ein Fortführen der geplanten Tu­berkulose-Kombinationstherapie empfohlen. Patienten sollen angewiesen werden, bei ei­ner Verschlechterung der Symptomatik unverzüglich einen Arzt aufzusuchen. Die auftretenden Symptome sind meist spezifisch für die betroffenen Ge­we­be (siehe Abschnitt 4.8).

Hinweise zu sonstigen Be­stand­tei­len des Arzneimit­tels
Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Py­ra­zin­amid 500 mg JENAPHARM nicht einnehmen.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Zu unerwünschten Wechselwirkungen kann es in Kombination mit folgenden Medikamenten kommen:

Weitere Wechselwirkungen:
Py­ra­zin­amid kann antagonistisch auf Arzneimit­tel mit urikosurischen Eigenschaften wie z. B. As­cor­bin­säu­re und Kontrastmit­tel wirken. Engmaschige Kontrollen sind hier empfohlen.

Während der Be­handlung mit Py­ra­zin­amid sollte kein Al­ko­hol eingenommen werden und es ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Anwendung potentiell leberschädigender Medikamente, da das Risiko ei­ner Hepatotoxizität in beiden Fällen erhöht ist.

Schwangerschaft
Für Py­ra­zin­amid 500 mg JENAPHARM liegen keine hinreichenden klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, em­bryonale/ fe­tale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe 5.3).

Stillzeit
Während der Therapie mit Py­ra­zin­amid 500 mg JENAPHARM kann gestillt werden, da die mit der Milch durch den Säugling aufgenommenen Kon­zen­tra­tio­nen zu gering sind, um beim Säugling unerwünschte Wirkungen zu erzeugen.

Fertilität
Es liegen keine Daten über die Beeinflussung der Fortpflanzungsfähigkeit beim Men­schen zu Py­ra­zin­amid 500 mg JENAPHARM vor.

Die Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit sollte dennoch nur nach strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen.

Py­ra­zin­amid 500 mg JENAPHARM kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Al­ko­hol.
Auf unerwartete plötzliche Er­eignisse kann dann nicht mehr schnell und gezielt genug re­agiert werden.

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen

* Die Inzidenz der paradoxen Arzneimit­telwirkung kann insbesondere bei HIV-infizierten Patienten noch höher sein.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Paradoxe Arzneimit­telwirkung
Die paradoxe Arzneimit­telwirkung ist gekennzeichnet durch eine klinische oder radiologische Verschlechterung vorbe­ste­hen­der tuberkulöser Läsionen oder die Entwicklung neuer Anzeichen nach anfänglicher Besserung der Tu­berkulose unter ange­mes­sener antituberkulöser Therapie, diagnostiziert nach Ausschluss von Sekundärinfektionen, Nebenwirkungen der Tu­berkulosearzneimit­tel sowie ei­nes Rückfalls aufgrund schlechter Therapieadhärenz oder Medikamentenresistenz. Eine solche Reaktion wurde innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der Tu­berkulose-Therapie be­ob­ach­tet.
Die auftretenden Symptome sind meist spezifisch für die betroffenen Ge­we­be. Mögliche Anzeichen sind Husten, Fieber, Müdigkeit, Atemlosigkeit, Kopf­schmerzen, Appetitmangel, Gewichtsverlust oder Schwäche (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Spezifische Symptome ei­ner Py­ra­zin­amid-Intoxikation sind nicht bekannt. Es gibt Berichte über aku­te Le­berschädigungen und Hyperurikämien. Zudem kön­nen die bekannten Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) in verstärkter Form auftreten.
In ei­ner Studie wurde unmit­telbar nach Einnahme von 4 g Py­ra­zin­amid ein starker Flush (starke Rötung und Jucken an der gesamten Hautoberfläche) be­ob­ach­tet, der jedoch ohne Folgeerscheinungen nach Stunden völlig verschwand.
Im Notfall sind alle erforderlichen intensivme­di­zi­ni­schen Maßnahmen einschließlich Magenspülung angezeigt. Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Py­ra­zin­amid und seine Metaboliten sind hämodialysierbar (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Arzneimit­tel zur Be­handlung der Tu­berkulose
ATC-Code: J04AK01

Py­ra­zin­amid (PZA) besitzt im sauren pH-Bereich eine bakterizide Wirkung, bevorzugt ge­gen langsam wachsende Tu­berkulose-Erreger. Die Ruheperiode nach der Entfernung von PZA (sog. „lag-phase“) ist nach kurzer (6 Stunden) PZA-Einwirkung deutlich ausgeprägter als bei anderen Antituberkulotika, z.B. Rifampicin.

PZA ist unter Reagenzglasbedingungen kaum oder überhaupt nicht wirksam ge­gen My­co­bac­te­ri­um bo­vis (die meisten Stämme) und ge­gen die sogenannten atypischen Mykobakterien. Eine Kreuzresistenz be­steht nur mit Morphazinamid, ei­nem Derivat des PZA, sonst zu kei­nem anderen Antituberkulotikum.

Der Wirkungsmechanismus von PZA ge­gen die Tu­berkuloseerreger ist nicht bekannt. PZA wird in­tra­zellulär (im Bakterium) aufgrund sei­ner Ähnlichkeit mit Ni­co­tin­amid durch die Ni­co­tin­säu­reamidase in die Pyrazincarbonsäure überführt; die Pyrazincarbonsäure ist, wenn auch in geringerem Ausmaß als das PZA, ebenfalls anti­my­ko­bakteriell wirksam.

Resistenz von M. tu­ber­cu­lo­sis ge­gen Py­ra­zin­amid entwickelt sich schnell in vitro und in Patienten, die mit Py­ra­zin­amid allein behandelt werden.

Resistenzsituation

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Be­handlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich.
Die Angaben erlauben nur eine Aussage über die Wahrscheinlichkeit, ob Mikroor­ganismen ge­genüber Py­ra­zin­amid 500 mg JENAPHARM empfindlich sind oder nicht.

PZA wird oral verabreicht und im Magen-Darm-Trakt schnell und vollständig resorbiert. Die erreichten Serumspiegel übersteigen den in vitro ermit­telten Hemmwert von 25 mg PZA/l Nährboden, was als die für die Mehrzahl der sogenannten Wildstämme von M.tu­ber­cu­lo­sis zutreffende minimale Hemmkon­zentration angenommen wird.

Hinzu kommt, dass offensichtlich bei Erreichen ei­nes Blutspiegels von 25 mg PZA/l eine hö­he­re zeitliche Abdeckung („coverage“) des erwünschten Hemmwertes zu erreichen ist, wobei unter zeitlicher Abdeckung der Prozentsatz an Zeit innerhalb von insgesamt 48 Stunden, in dem PZA im Blut vorhanden ist, verstanden wird (ELLARD, Tu­bercle 50:1969, 144).

Von besonderem Interesse ist es, dass bei ei­ner Einmal-Ver­ab­rei­chung von 1,5 g PZA eindeutig günstigere Blutspiegel erreicht werden als nach der Gabe von 3mal 0,5 g PZA, was für eine praktische Ap­pli­kation von Bedeutung ist (ELLARD s.o.).

PZA wird beim Men­schen vorwiegend in der Le­ber durch das mikrosomale P450-Cytochrom-System zur Pyrazincarbonsäure metabolisiert. Diese wird weiter durch die Xanthinoxidase zur 5-Hy­dro­xy-Pyrazincarbonsäure umgesetzt, dem Endpro­dukt des PZA-Stoffwechsels, das vollständig über die Nieren ausgeschieden wird. Andere PZA-Metaboliten sind vermutlich von geringerer Bedeutung.

Der Umbau des PZA in die Pyrazincarbonsäure vollzieht sich beim Men­schen langsam und zusammen mit der relativ langsamen Nierenausscheidung erklärt dies die ziemlich lange PZA-Halbwertszeit: sie beträgt, z.B. im Vergleich zur Maus (ca. 2 Stunden), 4 bis 17 Stunden mit statistisch signifikanten individuellen Unterschieden.

Für die Praxis relevant ist auch, dass bei ei­nem Teil der Probanden von ELLARD (s.o.) die PZA-Blutspiegelwerte umgekehrt proportional dem Körpergewicht waren. Dies erklärt sich wahrscheinlich da­raus, dass der Was­sergehalt des Körpers eher dessen Oberfläche als dessen Körpergewicht proportional ist. Von diesem Befund aus liegt es nahe, dass eine absolut lineare Anpassung der zu applizierenden Substanzmenge an eine Körpergewichtsmenge nicht nötig, sogar nicht nützlich ist. Die vereinfachte Dosierungsvorschrift könnte von daher auch pharmakokinetisch gerechtfertigt sein.

Bioverfügbarkeit

PZA wird wahrscheinlich nicht an Serumproteine ge­bun­den. Es scheint aber eine Wechselbeziehung zwischen PZA und Ei­weiß vorzuliegen, denn im Reagenzglas wurde festgestellt, dass PZA-haltiges Serum in halbsyn­thetische Nährböden gegeben einen 60%igen Ak­ti­vi­tätsverlust des PZA aufweist, ohne dass die Ursache für dieses Phänomen festgestellt werden konnte.

Über die Diffusion und Penetration des PZA liegen keine einheitlichen Angaben vor. Nach tierexperimentellen Versuchsergebnissen (Ka­nin­chen) konnten in einigen Ge­we­ben
(Lunge eingeschlossen) PZA-Kon­zen­tra­tio­nen festgestellt werden, die den Serumwerten ent­sprachen. Beim Men­schen ist eine PZA-Verteilung über alle Ge­we­be angenommen worden: in der Lunge, der Le­ber und den Nieren sind Werte bis zu 25 mg PZA/l nachgewiesen worden. Es gibt auch eine gute Penetrationsfähigkeit in periphere Nervenzellen. Überhaupt ist es notwendig festzustellen, dass PZA hervorragend ins Zellinnere der Makrophagen eindringen kann, was eine erhebliche Rolle für die hohe antituberkulotische Wirkung spielt. PZA ist sehr gut liquorgängig, 5 Stunden nach der Gabe konnten im Liquor cerebrospi­nalis gleiche Kon­zen­tra­tio­nen gefunden werden wie im Serum.

Da PZA ausschließlich renal ausgeschieden wird, muss bei eingeschränkter Nierenfunktion mit ent­sprechend geringerer Ausscheidung gerechnet werden. Details hierüber sind jedoch nicht bekannt.

PZA wird bei kontinuierlicher Peritonealdialyse (CAPD) zu 10% dialysiert (H.B. Steinhauer, K. Stoll, P. Schollmeyer, Pharmacokinetic studies on pyrazinamide in man undergoing continuous ambulatory peritoneal dialysis).
PZA kann auch hämodialysiert werden (Ellard, G.A., Chemotherapy of Tu­berculosis for Patients with Renal Impairment, Nephron 64, 169-181 (1993)).

Die präklinischen Daten aus den üblichen Studien zur Genotoxizität, Kanzerogenität und Repro­duktionstoxizität deuten auf kein Gefährdungspotential für den Men­schen hin.
PZA erwies sich im Tierexperiment als Mittel von guter Absorption, Toleranz und sehr geringer Toxizität. Die Toxizität ist bedeutend schwächer als bei anderen Antituberkulotika.

Eine Dosis von 3,0 g/kg KG war für ungefähr 30% der Mäuse und Ratten le­tal. Bei Hunden wurden erhebliche Reaktionen mit Zeichen schwerer Le­bertoxizität (erhöhte Amino­trans­fera­sen-Werte und Ikterus) bei der Ap­pli­kation von 1,0 g PZA/kg KG be­ob­ach­tet. Diese Reaktionen traten kurz vor dem Tode der Tiere auf und wurden von ei­ner ausgedehnten Le­bernekrose begleitet.

Die orale Dosis bis 1,5 g/kg KG für mehrere Wochen wurde von Mäusen und Ratten gut vertragen. In vielen tierexperimentellen Untersuchungen konnte festgestellt werden, dass bei ei­ner Dosierung von 500 mg/kg KG keine Le­berschäden feststellbar waren, auch histologisch nicht.

Aus vielen Untersuchungen geht eindeutig hervor, dass PZA erst bei sehr hoch dosierter Ap­pli­kation von 1,5 – 3,0 g/kg KG (von der Tierspezies abhängig) toxisch wirken kann.

Mais­stär­ke
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ge­la­ti­ne
mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um (Typ A)(Ph.Eur.)
Tal­kum
Cal­cium­stea­rat (Ph.Eur.)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Keine besonderen Anforderungen.

Braunglasflasche in Faltschachtel
Packung mit 100 Ta­blet­ten

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.