Envarsus® 0,75 mg/1 mg/4 mg Retardtabletten

Prophylaxe der Trans­plan­tat­ab­sto­ßung bei erwachsenen Nieren- oder Le­ber­trans­plan­tat­emp­fän­gern.

Be­handlung der Trans­plan­tat­ab­sto­ßung, die sich ge­genüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist, bei erwachsenen Patienten.

Envarsus ist eine orale Formulierung von Ta­cro­li­mus zur einmal täglichen Einnahme. Die Be­handlung mit Ta­cro­li­mus erfordert eine sorgfältige Überwachung des Patienten durch ent­sprechend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal. Nur Ärzte, die mit der immunsuppressiven Therapie und der Be­handlung von Transplantationspatienten vertraut sind, sollten dieses Arzneimit­tel verordnen oder Änderungen in der immunsuppressiven Therapie vornehmen.

Eine unachtsame, versehentliche oder unbeaufsichtigte Umstellung zwischen Ta­cro­li­mus‑Formulierungen mit unmit­telbarer oder re­tardierter Freisetzung ist gefährlich. Aufgrund klinisch relevanter Unterschiede der systemischen Exposition von Ta­cro­li­mus kann dies zu Trans­plan­tat­ab­sto­ßun­gen oder zu ei­ner erhöhten Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, einschließlich Unter- oder Überimmunsuppression, führen. Patienten sollten stets dieselbe Ta­cro­li­mus‑Formulierung und die ent­sprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle ei­nes in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Infolge ei­ner Umstellung auf eine alterna­ti­ve Formulierung muss eine therapeutische Arzneimit­telüberwachung und ent­sprechende Dosis­an­pas­sun­gen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition von Ta­cro­li­mus erhalten bleibt.

Dosierung

Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind nur als Richtlinien gedacht. Ta­cro­li­mus wird nor­mal­erweise in der ersten postoperativen Phase in Kombination mit anderen Immunsuppressiva gegeben. Die Dosis richtet sich dabei nach dem gewählten immunsuppressiven Regime.

Die Dosierung von Envarsus sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall und auf Blutspiegel­bestimmungen beruhen (siehe unten unter „Therapeutische Arzneimit­telüberwachung“). Wenn klinische Zeichen ei­ner Trans­plan­tat­ab­sto­ßung auftreten, ist eine Veränderung der immunsuppressiven Therapie in Betracht zu ziehen.

Da Ta­cro­li­mus eine Substanz mit nied­ri­ger Clearance ist, kann eine Anpassung des Dosisschemas mehrere Tage dauern, bis das Steady State erreicht ist.

Zur Unterdrückung der Trans­plan­tat­ab­sto­ßung muss die Immunsuppression aufrechterhalten werden; kon­se­quen­terweise kann daher eine maximale Dauer der oralen Therapie nicht angegeben werden.

Die Dosis von Envarsus wird nach der Transplantation nor­mal­erweise re­du­ziert. Ver­än­de­run­gen des Zustands des Patienten nach Transplantation kön­nen die Pharmakokinetik von Ta­cro­li­mus beeinflussen und wei­te­re Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich machen.

Vergessene Dosis
Eine vergessene Einnahme ei­ner Dosis sollte am glei­chen Tag zum frühestmöglichen Zeitpunkt nachgeholt werden. Es sollte keine doppelte Dosis am nächsten Tag eingenommen werden.

Prophylaxe der Nie­ren­trans­plan­tatabstoßung
Die Envarsus‑Therapie sollte mit 0,17 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgen beginnen. Die Gabe sollte in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.

Prophylaxe der Le­ber­trans­plan­tatabstoßung
Die Envarsus‑Therapie sollte mit 0,11‑0,13 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgen beginnen. Die Gabe sollte in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.

Umstellung von mit Prograf oder Advagraf behandelten Patienten auf Envarsus - Allograft-Transplantatpatienten
Envarsus darf nicht durch andere erhältliche Ta­cro­li­mus‑haltige Arzneimit­tel (sofortige Freisetzung oder verlängerte Freisetzung) in der glei­chen Dosierung ersetzt werden.
Allograft‑Transplantatpatienten mit zweimal täglicher Dosierung von Prograf (sofortige Freisetzung) oder Advagraf (einmal täglich), die auf einmal täglich Envarsus umgestellt werden, sollten im Verhältnis 1:0,7 (mg:mg) der täglichen Gesamtdosis umgestellt werden und die Envarsus‑Erhaltungsdosis sollte daher 30 % weni­ger als die Prograf- oder Advagraf‑Dosis betragen.

Bei stabilen Patienten, die von Ta­cro­li­mus‑Arzneimit­teln mit sofortiger Freisetzung (zweimal täglich) auf Envarsus (einmal täglich) im Verhältnis 1:0,7 (mg:mg) bezogen auf die Gesamttagesdosis umgestellt wurden, war die mittlere systemische Exposition ge­genüber Ta­cro­li­mus (AUC_0-24) ähnlich wie die der Ta­cro­li­mus‑Arzneimit­tel mit sofortiger Freisetzung. Das Verhältnis zwischen Ta­cro­li­mus‑Talspiegeln (C₂₄) und systemischer Exposition (AUC_0‑24) von Envarsus ist vergleichbar mit dem der Ta­cro­li­mus‑Arzneimit­tel mit sofortiger Freisetzung.
Es wurden keine Studien zur Umstellung von mit Advagraf behandelten Patienten auf Envarsus durchgeführt; die Daten von gesunden Probanden lassen darauf schließen, dass das gleiche Umstellungsverhältnis wie bei der Umstellung von Prograf auf Envarsus verwendet werden kann.

Nach Umstellung von Ta­cro­li­mus‑Arzneimit­teln mit sofortiger Freisetzung (z. B. Prograf Kapseln) oder von Advagraf Retardkapseln auf Envarsus sollten die Ta­cro­li­mus-Talspiegel vor der Umstellung und über zwei Wochen nach Umstellung kontrolliert werden. Es sollten Dosis­an­pas­sun­gen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass nach der Umstellung eine gleiche systemische Exposition aufrechterhalten wird. Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe muss berücksichtigt werden, dass möglicherweise hö­he­re Dosierungen erforderlich sind, um die Ziel-Talspiegel zu erreichen.

Umstellung von Ci­clo­spo­rin auf Ta­cro­li­mus
Besondere Achtsamkeit ist geboten, wenn Patienten von Ci­clo­spo­rin‑basierter auf Ta­cro­li­mus‑basierte Therapie (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) umgestellt werden. Die kombinierte Gabe von Ci­clo­spo­rin und Ta­cro­li­mus wird nicht empfohlen. Mit der Ta­cro­li­mus‑Therapie sollte begonnen werden, nachdem man die Ci­clo­spo­rin-Blutkon­zentrationen und den klinischen Zustand des Patienten berücksichtigt hat. Die Gabe sollte in Gegenwart von erhöhten Ci­clo­spo­rin-Blutkon­zentrationen verzögert werden. In der Praxis wurde die Ta­cro­li­mus‑basierte Therapie 12 bis 24 Stunden nach dem Absetzen von Ci­clo­spo­rin initiiert. Die Überwachung von Ci­clo­spo­rin Blutkon­zentrationen sollte nach der Umstellung fortgesetzt werden, weil die Clearance von Ci­clo­spo­rin verändert sein könnte.

Be­handlung der Trans­plan­tat­ab­sto­ßung
Zur Be­handlung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits hö­he­re Ta­cro­li­mus‑Dosen, eine zusätzliche Kor­ti­ko­ste­roid­therapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei Anzeichen von Toxizität, wie schwere Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8), muss die Envarsus‑Dosis gegebenenfalls herabgesetzt werden.

Be­handlung der Trans­plan­tat­ab­sto­ßung nach Nieren- oder Le­ber­trans­plan­tation
Nach ei­ner Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf Ta­cro­li­mus einmal täglich muss die Be­handlung mit der je­weils in Nieren- und Le­ber­trans­plan­tation empfohlenen oralen Initialdosis für die Prophylaxe der Trans­plan­tat­ab­sto­ßung beginnen.

Therapeutische Arzneimit­telüberwachung

Die Dosis sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall unter Zuhilfenahme von Ta­cro­li­mus-Talspiegel‑Kontrollen im Vollblut beruhen.

Als Hilfsmit­tel für die Optimierung der Dosierung kön­nen zur Bestimmung der Ta­cro­li­mus‑Kon­zen­tra­tio­nen im Vollblut mehrere Immunassays herangezogen werden. Die in der Literatur angegebenen Kon­zen­tra­tio­nen sind unter Berücksichtigung der verwendeten Methoden sorgfältig mit individuellen Werten zu verglei­chen. In der ge­genwärtigen klinischen Praxis werden Vollblutkon­zentrationen mit Immunassay‑Methoden überwacht. Es be­steht eine gute Korrelation zwischen Ta­cro­li­mus‑Talspiegeln und systemischer Exposition (AUC_0-24), die zwischen den Formulierungen mit sofortiger Freisetzung und Envarsus vergleichbar ist.

Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Talspiegel von Ta­cro­li­mus geboten. Die Bestimmung der Ta­cro­li­mus‑Talspiegel sollte ca. 24 Stunden nach der Gabe von Envarsus unmit­telbar vor der nächsten Dosis erfolgen. Blut‑Talspiegel von Ta­cro­li­mus sollten auch nach Umstellung von Ta­cro­li­mus‑Arzneimit­teln, Dosis­an­pas­sun­gen, Änderungen der immunsuppressiven Therapie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Sub­stan­zen, welche die Ta­cro­li­mus‑Vollblutkon­zentration verändern könnten, eng kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Häufigkeit der Blutspiegel­bestimmungen richtet sich nach den klinischen Umständen. Da Ta­cro­li­mus eine Substanz mit ei­ner nied­rigen Clearance ist, kön­nen nach Anpassungen des Envarsus‑Dosisregimes mehrere Tage erforderlich sein, bis das angestrebte Steady State erreicht ist.

Die Daten von klinischen Studien lassen darauf schließen, dass eine erfolgreiche Be­handlung in den meisten Fällen möglich ist, wenn die Ta­cro­li­mus‑Talspiegel im Blut 20 ng/ml nicht überschreiten. Bei der Beurteilung von Vollblutspiegeln ist die klinische Situation des Patienten zu berücksichtigen. In der klinischen Praxis liegen die Talspiegel im Vollblut in der ersten Zeit nach ei­ner Nie­ren­trans­plan­tation gewöhnlich im Bereich von 5‑20 ng/ml und während der darauffolgenden Erhaltungstherapie bei 5‑15 ng/ml.

Spezielle Patientenpopulationen

Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Es gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Zur Aufrechterhaltung der Ta­cro­li­mus‑Talblutspiegel im angestrebten Zielbereich kann bei Patienten mit schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen eine Herabsetzung der Dosis erforderlich sein.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Da die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ta­cro­li­mus ausübt, kann davon ausgegangen werden (siehe Abschnitt 5.2), dass eine Dosis­an­pas­sung nicht erforderlich ist. Aufgrund des nephrotoxischen Potenzials von Ta­cro­li­mus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (einschließlich ei­ner regelmäßigen Bestimmung der Serumkreatininspiegel, ei­ner Berechnung der Krea­ti­nin­clearance und ei­ner Überwachung des Harnvolumens) empfohlen.

Ethnische Zugehörigkeit
Im Vergleich zu Kaukasiern könnten Patienten mit schwarzer Hautfarbe hö­he­re Ta­cro­li­mus‑Dosen benötigen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen. In klinischen Studien wurden Patienten von zweimal täglich Prograf im Verhältnis von 1:0,85 (mg:mg) auf Envarsus umgestellt.

Geschlecht
Es gibt keine Hinweise darauf, dass männliche und weibliche Patienten andere Dosen benötigen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Envarsus bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Envarsus ist eine orale Ta­cro­li­mus‑Formulierung zur einmal täglichen Einnahme. Es empfiehlt sich, die orale Tagesdosis von Envarsus einmal täglich am Morgen einzunehmen.
Die Ta­blet­ten sind sofort nach der Entnahme aus der Blisterpackung vollständig mit Flüs­sig­keit (am besten mit Was­ser) zu schlucken. Zur Gewährleistung ei­ner maximalen Resorption ist Envarsus im Nüchternzustand einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).
Die Patienten sind zu informieren, dass das Trockenmit­tel nicht eingenommen werden darf.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Über­emp­find­lich­keit ge­gen sonstige Ma­kro­li­de.

Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Ta­cro­li­mus‑Formulierungen mit unmit­telbarer oder re­tardierter Freisetzung, sind mit Ta­cro­li­mus be­ob­ach­tet worden. Das hat zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen geführt, einschließlich Trans­plan­tat­ab­sto­ßun­gen oder anderen unerwünschten Wirkungen, welche infolge von Ta­cro­li­mus‑Unter- oder Überexposition auftreten kön­nen. Patienten sollten stets dieselbe Ta­cro­li­mus‑Formulierung und die ent­sprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle ei­nes in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Zur Be­handlung erwachsener Patienten mit Trans­plan­tat­ab­sto­ßung, die sich ge­genüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erwiesen, liegen noch keine klinischen Studien für die re­tardierte Formulierung Envarsus vor.

Zur Prophylaxe der Trans­plan­tat­ab­sto­ßung bei erwachsenen Empfängern ei­nes Herz-, Lungen-, Pan­kre­as- oder Darmtransplantats liegen noch keine klinischen Daten für Envarsus vor.

In der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter routinemäßig zu überwachen: Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Nüchternwerte des Blutzuckerspiegels, Elek­tro­lyte (insbesondere Ka­li­um), Le­ber- und Nierenfunktionstests, hämatologische Parameter, Blut­ge­rinnungswerte und Plas­ma­pro­teinbestimmung. Bei klinisch bedeutsamen Ver­än­de­run­gen ist eine Anpassung des immunsuppressiven Regimes zu erwägen.

Sub­stan­zen mit Wechselwirkungspotenzial

Aufgrund des Potenzials für Arzneimit­telwechselwirkungen, die zu schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Abstoßung oder Toxizität führen kön­nen, sollten In­hi­bi­toren oder Induktoren von CYP3A4 nur nach Rücksprache mit ei­nem in der Transplantation erfahrenen Mediziner zusammen mit Ta­cro­li­mus an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

CYP3A4-In­hi­bi­toren
Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-In­hi­bi­toren kann die Ta­cro­li­mus-Blutspiegel erhöhen, was zu schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Nephrotoxizität, Neurotoxizität und QT-Verlängerung führen kann. Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-In­hi­bi­toren (wie Ri­to­na­vir, Co­bi­cis­tat, Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Po­sa­co­na­zol, Vo­ri­co­na­zol, Teli­thro­my­cin, Clari­thro­mycin oder Josamycin) mit Ta­cro­li­mus zu vermeiden. Wenn dies unvermeidbar ist, sollten die Ta­cro­li­mus-Blutspiegel, beginnend innerhalb der ersten Tage der gleichzeitigen Anwendung, unter der Kontrolle ei­nes in der Transplantation erfahrenen Mediziners häufig überwacht werden, und die Ta­cro­li­mus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden, um die ent­sprechende Ta­cro­li­mus-Exposition aufrechtzuerhalten. Die Nierenfunktion, das EKG einschließlich des QT-Intervalls sowie der klinische Zustand des Patienten sollten ebenfalls engmaschig überwacht werden.
Dosis­an­pas­sun­gen müssen auf der individuellen Situation des einzelnen Patienten basieren. Es kann sein, dass bereits zu Beginn der Be­handlung eine sofortige Dosisreduktion erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.5).

Auch das Absetzen von CYP3A4-In­hi­bi­toren kann die Metabolisierungsrate von Ta­cro­li­mus beeinflussen, was zu subtherapeutischen Ta­cro­li­mus-Blutspiegeln führen kann und daher eine engmaschige Überwachung und die Kontrolle durch einen in der Transplantation erfahrenen Mediziner erfordert.

CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren kann zur Reduktion der Ta­cro­li­mus-Blutspiegel führen, wodurch das Risiko ei­ner Trans­plan­tat­ab­sto­ßung steigen kann. Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin) mit Ta­cro­li­mus zu vermeiden. Wenn dies unvermeidbar ist, sollten die Ta­cro­li­mus-Blutspiegel, beginnend innerhalb der ersten Tage der gleichzeitigen Anwendung, unter der Kontrolle ei­nes in der Transplantation erfahrenen Mediziners häufig überwacht werden und die Ta­cro­li­mus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden, um die ent­sprechende Ta­cro­li­mus-Exposition aufrechtzuerhalten. Auch die Transplantatfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Auch das Absetzen von CYP3A4-Induktoren kann die Metabolisierungsrate von Ta­cro­li­mus beeinflussen, was zu supratherapeutischen Ta­cro­li­mus-Blutspiegeln führen kann und daher eine engmaschige Überwachung und die Kontrolle durch einen in der Transplantation erfahrenen Mediziner erfordert.

P-Glykoprotein
Vorsicht ist geboten, wenn Ta­cro­li­mus gleichzeitig mit Arzneimit­teln an­ge­wendet wird, die das P-Glykoprotein hemmen, da es zu ei­nem Anstieg der Ta­cro­li­mus-Spiegel kommen kann. Die Ta­cro­li­muskon­zentration im Vollblut und der klinische Zustand des Patienten sind engmaschig zu überwachen. Möglicherweise ist eine Anpassung der Ta­cro­li­mus-Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Pflanzliche Präparate

Wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu ei­ner Herabsetzung der Ta­cro­li­mus‑Spiegel im Blut und ei­ner Abschwächung der klinischen Wirkung von Ta­cro­li­mus führen kön­nen, ist die Einnahme pflanz­licher Präparate, die Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) enthalten, während ei­ner Be­handlung mit Ta­cro­li­mus zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe von Ci­clo­spo­rin und Ta­cro­li­mus ist zu vermeiden. Bei Patienten, die Ta­cro­li­mus im Anschluss an eine Ci­clo­spo­rin-Be­handlung erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Eine hohe Ka­li­umeinnahme oder kaliumsparende Diuretika sollten vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bestimmte Kombinationen von Ta­cro­li­mus mit Sub­stan­zen, die bekannte neurotoxische Effekte haben, könnten das Risiko des Auftretens dieser Effekte erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).


Impfung

Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Be­handlung mit Ta­cro­li­mus durchgeführte Impfung kann sich als weni­ger wirksam erweisen. Die Anwendung von Le­bend­impf­stof­fen sollte vermieden werden.

Nephrotoxizität

Ta­cro­li­mus kann bei Patienten nach Transplantation zu ei­ner Einschränkung der Nierenfunktion führen. Eine aku­te Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung kann ohne aktives Eingreifen zu ei­ner chronischen Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung führen. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig überwacht werden, weil die Ta­cro­li­mus-Dosis möglicherweise re­du­ziert werden muss. Das Risiko für eine Nephrotoxizität kann steigen, wenn Ta­cro­li­mus gleichzeitig mit Arzneimit­teln an­ge­wendet wird, die mit Nephrotoxizität assoziiert sind (siehe Abschnitt 4.5). Eine gleichzeitige Be­handlung mit Ta­cro­li­mus und Arzneimit­teln mit bekannten nephrotoxischen Effekten sollte vermieden werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar ist, sollten die Ta­cro­li­mus-Talspiegel im Blut und die Nierenfunktion engmaschig überwacht und eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden, wenn eine Nephrotoxizität auftritt.

Gastroin­tes­ti­nale Er­krankungen

Bei Patienten unter ei­ner Ta­cro­li­mus‑Therapie wurden gas­tro­in­tes­ti­nale Perforationen berichtet. Da die gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation ein me­di­zinisch bedeutsames Er­eignis darstellt, das zu le­bens­be­droh­li­ch­en oder schwerwiegenden gesundheitlichen Konsequenzen führen kann, sollte unmit­telbar nach Auftreten ent­sprechender Symptome oder Anzeichen eine adäquate Be­handlung in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Ta­cro­li­mus‑Kon­zen­tra­tio­nen im Blut geboten, da die Ta­cro­li­mus‑Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen Schwan­kun­gen unterworfen sein kön­nen.

Augenerkrankungen

Bei Patienten unter ei­ner Ta­cro­li­mus‑Therapie wurde von Augenerkrankungen berichtet, die manchmal zu Sehverlust führten. In einigen Fällen wurde nach Umstellung auf eine alterna­ti­ve immunsuppressive Therapie von ei­nem Abklingen dieser Symptome berichtet. Die Patienten sollten angewiesen werden, Ver­än­de­run­gen von Sehschärfe oder Far­bensehen, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle zu melden. In solchen Fällen wird eine sofortige Untersuchung und gegebenenfalls die Überweisung an einen Ophthalmologen empfohlen.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) (einschließlich thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) und hämolytisch-urämisches Syn­drom (HUS))

Bei Patienten mit hämolytischer An­ämie, Throm­bo­zyto­pe­nie, Fatigue, fluktuierenden neurologischen Symptomen, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und Fieber sollte die Di­a­gno­se ei­ner TMA einschließlich thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) und hämolytisch-urämischen Syn­drom (HUS), die in manchen Fällen zu Nie­ren­ver­sa­gen oder töd­li­chem Ausgang führen kann, in Betracht gezogen werden. Wird eine TMA diagnostiziert, ist eine sofortige Be­handlung erforderlich, zudem sollte der Abbruch der Ta­cro­li­mus-Be­handlung nach Ermessen des behandelnden Arztes in Erwägung gezogen werden.

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Ta­cro­li­mus mit ei­nem mammalian target of rapamycin (mTOR)-In­hi­bi­tor (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus) kann das Risiko ei­ner thrombotischen Mikroangiopathie (einschließlich thrombotische thrombozytopenische Purpura und hämolytisch-urämisches Syn­drom) erhöhen.

Herzerkrankungen

In seltenen Fällen war unter Ta­cro­li­mus eine als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder Septumhypertrophie zu beobachten. Diese Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat bei Ta­cro­li­mus‑Talspiegeln im Blut auf, die weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen. Weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischen Störungen erhöhen, sind eine bereits be­ste­hende Herzerkrankung, eine Be­handlung mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, Blut­hoch­druck, Nieren- oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen, Infektionen, Flüs­sig­keitsüberlastung und Ödem. Dement­sprechend sind stark gefährdete Patienten unter ei­ner mas­si­ven Immunsuppression z. B. mit­tels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu überwachen (z. B. zuerst nach 3 Monaten und dann nach 9‑12 Monaten). Bei auffälligen Befunden kommt eine Herabsetzung der Dosierung von Ta­cro­li­mus oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht. Ta­cro­li­mus kann die QT‑Zeit verlängern. Derzeit liegt kein eindeutiger Nachweis dafür vor, dass Ta­cro­li­mus Tor­sa­des de Pointes verursacht. Bei Patienten mit be­ste­hen­der Di­a­gno­se oder bei Verdacht auf ein kongenitales Long-QT‑Syn­drom ist Vorsicht geboten.

Lymphoproliferative Er­krankungen und Malignome

Es liegen Berichte über Patienten unter Ta­cro­li­mus‑Therapie vor, die Epstein-Barr-Vi­rus (EBV)–assoziierte, lymphoproliferative Er­krankungen und andere Malignome, einschließlich Hautkrebs und Kaposi-Sarkom, entwickelt haben (siehe Abschnitt 4.8). Eine Kombination mit gleichzeitig gegebenen Immunsuppressiva wie Antilymphozyten‑Antikörpern (d. h. Ba­si­li­xi­mab, Daclizumab) erhöht das Risiko von EBV‑assoziierten, lymphoproliferativen Er­krankungen. Es gibt Berichte über EBV‑Viral-Capsid Anti­gen (VCA)‑negative Patienten, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung lymphoproliferativer Er­krankungen haben. Aus diesem Grunde sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Envarsus die EBV‑VCA‑Serologie untersucht werden. Während der Be­handlung ist eine sorgfältige Kontrolle mit­tels EBV‑PCR (Poly­merase-Kettenreaktion) zu empfehlen. Ein positives Ergebnis mit EBV‑PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht gleichbedeutend mit ei­ner lymphoproliferativen Er­krankung oder Lymphomen.
Es liegen Berichte über Patienten unter Ta­cro­li­mus-Therapie vor, die ein Kaposi-Sarkom entwickelt haben, einschließlich Fällen mit aggressivem Krankheitsverlauf und mit töd­li­chem Ausgang. In einigen Fällen wurde eine Rückbildung des Kaposi-Sarkoms nach Reduktion der Intensität der Immunsuppression be­ob­ach­tet.
Wie bei anderen immunsuppressiven Verbindungen ist nicht bekannt, wie groß das Risiko des Auftretens ei­nes sekundären Karzinoms ist.

Wie bei anderen Immunsuppressiva sollte die Einwirkung von Sonnenlicht oder UV‑Licht wegen des möglichen Risikos maligner Haut­ver­änderungen durch geeignete Kleidung und Verwendung ei­nes Sonnenschutzmit­tels mit ei­nem hohen Schutzfak­tor eingeschränkt werden.

Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen

Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Therapie mit Ta­cro­li­mus, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen (mit Bak­te­rien, Pil­zen, Vi­ren und Protozoen) wie z. B. CMV‑Infektion, BK‑Vi­rus‑assoziierte Nephropathie und JC‑Vi­rus‑assoziierte progressive multifokale Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie (PML). Zudem haben die Patienten ein erhöhtes Risiko für He­pa­ti­tisinfektionen (z. B. Reaktivierung und Neuinfektion mit He­pa­ti­tis B und C sowie Infektion mit He­pa­ti­tis E, die chronisch werden kön­nen). Diese Infektionen sind oftmals mit ei­ner hohen Gesamt‑Immunsuppression verbunden und kön­nen zu ernst­haf­ten oder le­bens­be­droh­li­ch­en Situationen einschließlich Trans­plan­tat­ab­sto­ßung führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Le­ber- oder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen. Prävention und Be­handlung sollten mit den ent­sprechenden klinischen Leitlinien in Einklang stehen.

Posteriores Reversibles Enzephalopathie‑Syn­drom (PRES)

Bei Patienten unter Ta­cro­li­mus‑Be­handlung wurde über die Entwicklung ei­nes Posterioren Reversiblen Enzephalopathie‑Syn­droms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Ta­cro­li­mus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopf­schmerzen, veränderten Be­wusst­seinszustand, Krampfanfälle und Seh­stö­run­gen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z. B. MRT) durchgeführt werden. Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und Krampfanfälle und ein sofortiges Absetzen der systemischen Ta­cro­li­mus-Be­handlung angeraten. Die meisten Patienten erholen sich vollständig, nachdem geeignete Maßnahmen ergriffen wurden.

Pure Red Cell Aplasia (PRCA, Ery­thro­blas­to­pe­nie)

Bei Patienten, die eine Ta­cro­li­mus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA) berichtet. Alle Patienten berichteten Risikofak­toren für eine PRCA wie Parvovirus‑B19‑Infektion sowie Grund­erkrankungen oder be­glei­ten­de Arzneimit­tel, die mit ei­ner PRCA assoziiert sind.

Spezielle Patientenpopulationen

Es gibt nur begrenzte Er­fahrung bei nicht‑kaukasischen Patienten und Patienten mit erhöhtem immunologischem Risiko (z. B. nach Retransplantation, Nachweis Panel‑reaktiver Antikörper, PRA).

Eine Dosisreduktion kann möglicherweise bei Patienten, die eine schwere Le­berinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2) aufweisen, erforderlich sein.

Sonstige Be­stand­tei­le

Envarsus enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se‑Intoleranz, völligem Lactase‑Mangel oder Glu­co­se‑Ga­lac­to­se‑Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Metabolische Wechselwirkungen

Systemisch verfügbares Ta­cro­li­mus wird durch CYP3A4 in der Le­ber metabolisiert. Es gibt auch Hinweise auf eine gas­tro­in­tes­ti­nale Verstoffwechselung durch CYP3A4 in der Darmwand. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln oder pflanz­lichen Präparaten, die als Hem­mer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Stoffwechsel von Ta­cro­li­mus beeinflussen und folglich die Blutwerte von Ta­cro­li­mus erhöhen oder senken. Auch das Absetzen solcher Arzneimit­tel oder pflanz­licher Präparate kann die Metabolisierungsrate von Ta­cro­li­mus und damit die Ta­cro­li­mus-Blutspiegel beeinflussen.

Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass der Anstieg der Ta­cro­li­mus-Blutspiegel bei ei­ner gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung mit CYP3A4-In­hi­bi­toren haupt­säch­lich auf eine Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit von Ta­cro­li­mus durch die Hemmung der gas­tro­in­tes­ti­na­len Verstoffwechselung zurückzuführen ist. Die Wirkung auf die hepatische Clearance ist weni­ger ausgeprägt.

Es wird dringend empfohlen, die Ta­cro­li­mus-Blutspiegel unter der Kontrolle ei­nes in der Transplantation erfahrenen Mediziners engmaschig zu überwachen sowie die Funktion des Transplantats, die QT-Verlängerung (mit EKG), die Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen, einschließlich Neurotoxizität, bei gleichzeitiger Gabe von Sub­stan­zen, die den CYP3A4-Stoffwechsel verändern kön­nen, zu überwachen und die Ta­cro­li­mus-Dosis zur Aufrechterhaltung ei­ner vergleichbaren Ta­cro­li­mus-Exposition ent­sprechend anzupassen oder zu unterbrechen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Ebenso sollten Patienten engmaschig überwacht werden, wenn Ta­cro­li­mus gleichzeitig mit mehreren Sub­stan­zen gegeben wird, die den CYP3A4-Stoffwechsel beeinträchtigen, da die Wirkungen auf die Ta­cro­li­mus-Exposition verstärkt werden oder einen entge­genwirkenden Effekt zeigen kön­nen.

Arzneimit­tel mit Wirkungen auf Ta­cro­li­mus sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Die gegebenen Beispiele für Arzneimit­telwechselwirkungen sind nicht als inklusiv oder vollständig anzusehen. Konsultieren Sie die Fachinformation von jedem Arzneimit­tel, das gleichzeitig mit Ta­cro­li­mus an­ge­wendet wird, um Informationen bezüglich Verstoffwechselung, Wechselwirkungen, möglichen Risiken und besonderen Maßnahmen bei gleichzeitiger Gabe zu erhalten.

Arzneimit­tel mit Wirkungen auf Ta­cro­li­mus

Die gleichzeitige Gabe von Ta­cro­li­mus und ei­nem mammalian target of rapamycin (mTOR)-In­hi­bi­tor (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus) kann das Risiko ei­ner thrombotischen Mikroangiopathie (einschließlich thrombotische thrombozytopenische Purpura und hämolytisch-urämisches Syn­drom) erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Da die Be­handlung mit Ta­cro­li­mus mit ei­ner Hyperkaliämie verbunden sein kann oder eine bereits be­ste­hende Hyperkaliämie verstärken kann, sollten eine hohe Ka­li­umzufuhr oder kaliumsparende Diuretika (z. B. Amil­orid, Tri­am­te­ren oder Spi­ro­no­lac­ton) vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von Ta­cro­li­mus mit anderen Sub­stan­zen, die das Serumkalium erhöhen, wie Tri­me­tho­prim und Co­tri­moxa­zol (Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol), ist Vorsicht geboten, da Tri­me­tho­prim bekanntermaßen wie Amil­orid als kaliumsparendes Diuretikum wirkt. Eine engmaschige Überwachung des Serumkaliums wird empfohlen.

Wirkung von Ta­cro­li­mus auf den Stoffwechsel anderer Arzneimit­tel

Ta­cro­li­mus ist als CYP3A4‑Hem­mer bekannt; daher kann die gleichzeitige Anwendung von Ta­cro­li­mus mit Arzneimit­teln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, deren Stoffwechsel beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Ta­cro­li­mus wird die Halbwertzeit von Ci­clo­spo­rin verlängert. Darüber hinaus kann es auch zu synergistischen/additiven nephrotoxischen Effekten kommen. Aus diesen Gründen wird die gleichzeitige Gabe von Ci­clo­spo­rin und Ta­cro­li­mus nicht empfohlen. Bei Patienten, die Ta­cro­li­mus im Anschluss an eine Ci­clo­spo­rin‑Be­handlung erhalten, ist ebenfalls Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Es konnte gezeigt werden, dass Ta­cro­li­mus den Phe­ny­toinspiegel im Blut erhöht.
Da Ta­cro­li­mus die Clearance von Steroid-Kon­tra­zep­ti­va herabsetzen und damit die Hormonexposition erhöhen kann, ist bei Entscheidungen über empfängnisverhütende Maßnahmen besonders vorsichtig vorzugehen.
Über die Wechselwirkungen zwischen Ta­cro­li­mus und Statinen liegt nur eine be­schränkte Anzahl von klinischen Daten vor, die darauf schließen lassen, dass die Pharmakokinetik der Statine durch die gleichzeitige Gabe von Ta­cro­li­mus kaum beeinflusst wird.
Die Ergebnisse von Tierversuchen haben gezeigt, dass Ta­cro­li­mus potenziell die Clearance von Pentobarbital und Phe­na­zon verringern und deren Halbwertzeit verlängern kann.

My­co­phe­nol­säu­re
Vorsicht ist geboten bei ei­ner Umstellung der Kombinationstherapie von Ci­clo­spo­rin, das den enterohepatischen Kreislauf der My­co­phe­nol­säu­re beeinflusst, auf Ta­cro­li­mus, das diese Wirkung nicht ausübt, da es hierbei zu Ver­än­de­run­gen der Exposition ge­genüber My­co­phe­nol­säu­re kommen kann. Arzneimit­tel, die den enterohepatischen Kreislauf von My­co­phe­nol­säu­re beeinflussen, kön­nen den Plasmaspiegel und die Wirk­samkeit von My­co­phe­nol­säu­re reduzieren. Eine therapeutische Arzneimit­telüberwachung von My­co­phe­nol­säu­re kann bei ei­ner Umstellung von Ci­clo­spo­rin auf Ta­cro­li­mus oder umgekehrt angebracht sein.

Andere Wechselwirkungen, die zu klinisch ungünstigen Effekten führen

Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Be­handlung mit Ta­cro­li­mus durchgeführte Impfung kann sich als weni­ger wirksam erweisen. Die Verwendung von Le­bend­impf­stof­fen sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Die Ergebnisse von Untersuchungen an Frauen lassen erkennen, dass Ta­cro­li­mus die Plazentaschranke passiert. Es be­steht das Risiko ei­ner Hyperkaliämie bei Neugeborenen (z. B. Inzidenz bei Neugeborenen von 7,2 %, d. h. 8 von 111), die sich in der Regel spontan nor­ma­li­siert. Die Gabe von Ta­cro­li­mus an Schwangere kommt in Betracht, wenn keine sicherere Alterna­ti­ve zur Verfügung steht und wenn das po­ten­zielle Risiko für den Fötus durch den wahrgenommenen Nutzen ei­ner solchen Be­handlung gerechtfertigt ist. Bei in utero Exposition empfiehlt sich eine Überwachung des Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Ta­cro­li­mus (insbesondere hinsichtlich sei­ner Wirkung auf die Nieren).

Ergebnisse aus ei­ner nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung [EUPAS37025]
In ei­ner Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung wurden 2 905 Schwangerschaften aus dem „Transplant Pregnancy Registry In­ter­na­tio­nal“ (TPRI) analysiert und die Ergebnisse bei Frauen, die mit Ta­cro­li­mus behandelt wurden (383 prospektiv gemeldete Schwangerschaften, darunter 247 Nieren- und 136 Le­ber­trans­plan­tationspatientinnen) sowie bei Frauen, die andere Immunsuppressiva erhielten, bewertet. Auf Grundlage begrenzter Daten (289 prospektiv gemeldete Schwangerschaften mit Ta­cro­li­mus-Exposition im ersten Trimester) deuteten die Studienergebnisse nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Fehlbildungen hin. Bei Frauen, die mit Ta­cro­li­mus behandelt wurden, wurde im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva eine hö­he­re Prävalenz von Spon­tan­ab­orten be­ob­ach­tet. Bei Nie­ren­trans­plan­tationspatientinnen wurde auch eine hö­he­re Prä­ek­lamp­sieprävalenz bei Frauen festgestellt, die mit Ta­cro­li­mus behandelt wurden. Insgesamt lag jedoch keine aus­reichende Evidenz vor, um das Risiko dieser Ergebnisse zu beurteilen. Bei Nieren- und Le­ber­trans­plan­tationspatientinnen, die mit Ta­cro­li­mus behandelt wurden, waren et­wa 45‑55 % der Lebendgeburten Frühgeburten, während 75‑85 % ein für ihr Gestationsalter normales Geburtsgewicht aufwiesen. Ähnliche Ergebnisse wurden auch für andere Immunsuppressiva be­ob­ach­tet, obwohl die Schlussfolgerungen durch die begrenzte Evidenzlage erschwert wurden.

Bei Ratten und Ka­nin­chen verursachte Ta­cro­li­mus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken, eine em­bryofe­tale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Die Ergebnisse von Untersuchungen am Men­schen haben gezeigt, dass Ta­cro­li­mus in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da eine Schädigung des Säuglings nicht ausgeschlossen werden kann, sollte während der Einnahme von Envarsus nicht gestillt werden.

Fertilität

In Ratten wurde ein negativer Effekt von Ta­cro­li­mus auf die männliche Fertilität in Form re­du­zierter Spermienanzahl und -motilität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Envarsus kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Ta­cro­li­mus kann visuelle und neurologische Störungen hervorrufen. Solche Effekte kön­nen bei Anwendung von Envarsus im Zusammenwirken mit Al­ko­hol verstärkt in Erscheinung treten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen unter Ta­cro­li­mus (aufgetreten bei > 10 % der Patienten) sind Tremor, Niereninsuffizienz, hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie, Infektionen, Hypertonie, Schlaf­stö­run­gen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird fol­gen­dermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Er­krankungen
Bei Patienten, die mit Ta­cro­li­mus behandelt werden, ist die Anfälligkeit für Infektionen (virale, bakterielle, mykotische, protozoale) häufig erhöht. Bereits be­ste­hende Infektionen kön­nen sich verschlechtern. Infektionen kön­nen sich lokal oder systemisch manifestieren.
Fälle von CMV‑Infektion, BK‑Vi­rus‑assoziierter Nephropathie und JC‑Vi­rus‑assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Ta­cro­li­mus, berichtet.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Bei Patienten, welche mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich das Risiko ei­ner Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen einschließlich EBV‑assoziierter lymphoproliferativer Er­krankungen, Hauttumoren und Kaposi-Sarkom in Verbindung mit der Be­handlung mit Ta­cro­li­mus berichtet.

Er­krankungen des Immunsystems
Unter der Anwendung von Ta­cro­li­mus wurden allergische und ana­phy­laktoide Reaktionen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Ta­cro­li­mus‑Formulierungen mit unmit­telbarer oder re­tardierter Freisetzung, sind be­ob­ach­tet worden. Eine Reihe von damit zusammenhängenden Trans­plan­tat­ab­sto­ßun­gen ist berichtet worden.

In klinischen Studien an Nie­ren­trans­plan­tationspatienten, die Envarsus erhielten, waren die häufigsten Nebenwirkungen (bei mindestens 2 % der Patienten) Tremor, Diabetes mellitus, erhöhte Krea­tininwerte im Blut, Harn­wegs­in­fek­tio­nen, Blut­hoch­druck, BK‑Vi­rus­in­fektion, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen, Durchfall, Toxizität verschiedener Mittel und toxische Nephropathie, von denen je­weils bekannt ist, dass sie unter immunsuppressiver Therapie in der jeweiligen Patientenpopulation auftreten. Alles in allem scheint es keine signifikanten Unterschiede im Muster der unerwünschten Er­eignisse, bei denen ein Zusammenhang mit dem verabreichten Arzneimit­tel vermutet wird, zwischen einmal täglich Envarsus und Ta­cro­li­mus‑Kapseln mit sofortiger Freisetzung (Prograf) zu geben.
In klinischen Studien an Le­ber­trans­plan­ta­tions­pa­tien­ten, die Envarsus erhielten, waren die häufigsten Nebenwirkungen (bei mindestens 2 % der Patienten) Tremor, Kopf­schmerzen, Müdigkeit, Hyperkaliämie, Blut­hoch­druck, Nie­ren­ver­sa­gen, erhöhte Krea­tininwerte im Blut, Schwindel, He­pa­ti­tis C, Mus­kel­krämpfe, Dermaphytosen, Leukopenie, Sinusitis und Infektionen der oberen Atemwege, von denen je­weils bekannt ist, dass sie unter immunsuppressiver Therapie in der jeweiligen Patientenpopulation auftreten. Wie bei den Nie­ren­trans­plan­tatempfängern scheint es keine signifikanten Unterschiede im Muster der unerwünschten Arzneimit­telwirkungen, bei denen ein Zusammenhang mit dem verabreichten Arzneimit­tel vermutet wird, zwischen einmal täglich Envarsus und Ta­cro­li­mus‑Kapseln mit sofortiger Freisetzung (Prograf) zu geben.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

Bisher liegen nur wenige Er­fahrungen mit Überdosierung vor. Es wurde über mehrere Fälle berichtet, in denen Ta­cro­li­mus versehentlich in zu hohen Dosen eingenommen wurde. Dabei wurden unter anderem folgende Symptome be­ob­ach­tet: Tremor, Kopf­schmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie und erhöhte Blut‑Harnstoff‑Stick­stoff-, Serumkreatinin- und Ala­nin­amino­trans­fer­asespiegel.
Ein spezifisches Antidot zu Ta­cro­li­mus ist nicht verfügbar. Im Falle ei­ner Überdosierung sind allgemein unterstützende Maßnahmen und eine symptomatische Be­handlung angezeigt.
Aufgrund sei­nes hohen Molekulargewichts, sei­ner geringen Was­serlöslichkeit und der hohen Bindung an Ery­thro­zy­ten und Plas­ma­pro­tei­ne kann angenommen werden, dass Ta­cro­li­mus nicht dialysierbar ist. Es liegen vereinzelte Er­fahrungen über Patienten mit sehr hohen Ta­cro­li­mus‑Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma vor, bei denen der Einsatz von Hämofiltration bzw. Diafiltration toxische Ta­cro­li­mus‑Spiegel senken konnte. Im Falle ei­ner oralen Intoxikation kön­nen eine Magenspülung und/oder die Einnahme von adsorbierenden Mitteln (z. B. Ak­tiv­koh­le) von Nutzen sein, wenn sie kurz nach der Überdosierung zum Einsatz kommen.
Es sollte jedoch beachtet werden, dass es keine direkten Er­fahrungen mit Überdosierungen von Envarsus gibt.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, Calcineurin‑In­hi­bi­toren, ATC‑Code: L04AD02

Wirkmechanismus

Auf molekularer Ebene dürften die Wirkungen von Ta­cro­li­mus durch seine Bindung an ein zytosolisches Pro­te­in (FKBP12) vermit­telt werden, das für die Anreicherung der Verbindung im Zellinnern verantwortlich ist. Der Kom­plex aus FKBP12 und Ta­cro­li­mus geht mit Calcineurin eine spezifische und kompetitive Bindung ein und inhibiert Calcineurin. Dies führt zu ei­ner calciumabhängigen Hemmung von Signaltransduktionswegen in der T‑Zelle und verhindert damit die Transkription ei­ner bestimmten Reihe von Zytokin‑Genen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Ta­cro­li­mus ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, dessen Ak­ti­vi­tät sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden konnte.
Ta­cro­li­mus hemmt speziell die Bildung zytotoxischer Lym­pho­zy­ten, die für die Trans­plan­tat­ab­sto­ßung in erster Linie verantwortlich sind. Ta­cro­li­mus unterdrückt die Aktivierung der T‑Zel­len und die von den T‑Helferzellen abhängige Proliferation der B‑Zel­len, ferner die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukin‑2, Interleukin‑3 und γ‑In­ter­fe­ron) sowie die Expression des Interleukin‑2‑Rezeptors.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Ergebnisse aus klinischen Studien mit einmal täglich an­ge­wendetem Ta­cro­li­mus

Nie­ren­trans­plan­tation
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Envarsus und Prograf wurden je­weils in Kombination mit My­co­phe­no­lat­mo­fe­til (MMF) und Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und IL‑2‑Rezeptor‑Antagonisten, dem Be­handlungsstandard, in ei­ner ran­do­mi­sier­ten doppelblinden, Doppel‑Dummy‑Studie bei 543 neuen Nie­ren­trans­plan­tatempfängern verglichen.
Der An­teil Patienten mit ei­ner oder mehr Episoden von klinisch vermuteten und behandelten Abstoßungsreaktionen während der 360 Tage dauernden Studie betrug in der Envarsus‑Grup­pe (N = 268) 13,8 % und 15,6 % in der Grup­pe, die Prograf erhielt (N = 275). Die Er­eignisrate der durch zen­tral befundete Biopsie-bestätigten aku­ten Abstoßungsreaktionen (BPAR) während der 360 Tage dauernden Studie betrug in der Envarsus‑Grup­pe (N = 268) 13,1 % und 13,5 % in der Grup­pe, die Prograf erhielt (N = 275). Die Wirk­samkeitsversagerrate, die mit dem kombinierten Endpunkt aus Tod, Transplantatverlust, zen­tral befundeter BPAR und der Rate der Patienten, die nicht nachverfolgt werden konnten, bestimmt wurde, betrug in der Envarsus-Grup­pe 18,3 % und der Prograf-Grup­pe 19,6 %. Die Be­handlungsdifferenz (Envarsus - Prograf) betrug -1,35 % (95 % Konfidenzintervall [‑7,94 %, 5,27 %]). Mit der Be­handlung einhergehende tödliche Nebenwirkungen traten bei 1,8 % der Envarsus‑Patienten und bei 2,5 % der Prograf-Patienten auf.

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Envarsus und Prograf wurden je­weils in Kombination mit My­co­phe­no­lat­mo­fe­til (MMF) oder Mycophenolat-Na­tri­um (MPS) und Kor­ti­ko­ste­ro­i­den bei 324 stabilen Nie­ren­trans­plan­tatempfängern verglichen. Die Er­eignisrate, der durch lokal befundete BPAR während der 360 Tage dauernden Studie, betrug in der Envarsus‑Grup­pe (N = 162), nach Umstellung von Prograf, in ei­nem Dosisverhältnis von 1:0,7 (mg: mg) 1,2 % und 1,2 % in der Grup­pe, die weiter Prograf (N = 162) erhielt. Die Wirk­samkeitsversagerrate ("efficacy failure rate"), die mit dem kombinierten Endpunkt aus Tod, Transplantatverlust, lokal befundeter BPAR und der Rate der Patienten, die nicht nachverfolgt werden konnten, definiert wurde, betrug in der Envarsus- und der Prograf‑Grup­pe je­weils 2,5 %. Die Be­handlungsdifferenz (Envarsus - Prograf) betrug 0 % (95 % Konfidenzintervall [-4,21 %, 4,21 %]). Die Rate des Therapieversagens („treatment failure rate“), die mit dem glei­chen kombinierten Endpunkt, jedoch mit zen­tral befundeter BPAR bestimmt wurde, betrug 1,9 % in der Envarsus‑Grup­pe und 3,7 % in der Prograf-Grup­pe (95 % Konfidenzintervall [‑6,51 %, 2,31 %]). Mit der Be­handlung einhergehende tödliche Nebenwirkungen traten bei 1,2 % der Envarsus-Patienten und bei 0,6 % der Prograf-Patienten auf.

Le­ber­trans­plan­tation
Die Pharmakokinetik, Wirk­samkeit und Sicherheit von Envarsus und Kapseln mit Ta­cro­li­mus mit sofortiger Freisetzung (Prograf) wurden, je­weils in Kombination mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, bei 117 Le­ber­trans­plan­tat­emp­fän­gern untersucht, von denen 88 eine Be­handlung mit Envarsus erhielten. In ei­ner de novo Le­ber­trans­plan­tationsstudie wurden 29 Teilnehmer mit Envarsus behandelt. Die Er­eignisrate der durch Biopsie bestätigten aku­ten Abstoßungen während der 360 Tage dauernden Studie unterschied sich nicht signifikant zwischen der Envarsus‑Grup­pe und der Grup­pe, die Ta­cro­li­mus mit sofortiger Freisetzung erhielt. Die Häufigkeit der unter der Be­handlung auftretenden tödlichen Nebenwirkungen in der kombinierten Population aus de novo und stabilen Le­ber­trans­plan­ta­tions­pa­tien­ten unterschied sich nicht signifikant zwischen der Envarsus‑Grup­pe und der Grup­pe, die Ta­cro­li­mus mit sofortiger Freisetzung erhielt.

Resorption

Die orale Bioverfügbarkeit von Envarsus war verringert, wenn das Arzneimit­tel nach ei­ner Mahlzeit verabreicht wurde; die Resorption war um 55 % verringert und die maximale Plasmakon­zentration um 22 %, wenn es unmit­telbar nach ei­ner fettreichen Mahlzeit verabreicht wurde. Daher sollte Envarsus generell auf leeren Magen eingenommen werden, um eine maximale Resorption zu erzielen.

Beim Men­schen konnte gezeigt werden, dass Ta­cro­li­mus aus dem gesamten Magen‑Darm‑Trakt resorbiert wird. Verfügbares Ta­cro­li­mus wird im Allgemeinen rasch resorbiert. Envarsus ist eine re­tardierte Ta­cro­li­mus‑Formulierung. Dies führt zu ei­nem verlängerten Resorptionsprofil nach oraler Gabe, wobei die maximale Blutkon­zentration (C_max) im Steady State im Durchschnitt nach ca. 6 Stunden t_max erreicht wird.

Die Resorption ist unterschiedlich und die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von oral gegebenem Ta­cro­li­mus liegt im Bereich von 20 %‑25 % (in­di­vi­du­el­ler Schwankungsbereich bei erwachsenen Patienten 6 %‑43 %). Die orale Bioverfügbarkeit von Envarsus ist bei nierentransplantierten Patienten im Vergleich zu der glei­chen Dosis Ta­cro­li­mus mit sofortiger Freisetzung (Prograf) ca. 40 % höher.

Im Vergleich zu Ta­cro­li­mus mit sofortiger Freisetzung (Prograf) und ei­ner einmal täglichen Ta­cro­li­mus‑Formulierung (Advagraf) wurden für Envarsus hö­he­re C_avg (~ 50 %), eine verringerte Fluktuation zwischen Spitzen- und Talspiegeln (C_max/C_min) und eine längere T_max ge­mes­sen. Die Mittelwerte für C_max, die prozentuale Fluktuation und der prozentuale Swing waren bei Ver­ab­rei­chung von Envarsus‑Ta­blet­ten deutlich nied­ri­ger.

Im Steady State ist eine stark ausgeprägte Korrelation zwischen AUC und den Talspiegeln von Envarsus im Vollblut zu beobachten. Aus diesem Grund liefert die Überwachung der Talspiegel im Vollblut gute Schätzwerte für die systemische Exposition.

In‑vitro‑Test-Ergebnisse zeigen, dass sich in vivo durch Al­ko­holkonsum kein Risiko für eine unkontrollierte Wirk­stoff­frei­set­zung (Dose dumping) ergibt.

Verteilung

Beim Men­schen kann die Disposition von Ta­cro­li­mus nach ei­ner intravenösen Infusion durch ein 2‑Phasen-Modell beschrieben werden.

Im systemischen Kreislauf wird Ta­cro­li­mus in hohem Maße an die Ery­thro­zy­ten ge­bun­den, sodass das Vollblut- zu Plasma‑Kon­zen­tra­tionsverhältnis ca. 20:1 beträgt. Im Plasma wird Ta­cro­li­mus größtenteils (> 98,8 %) an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den, haupt­säch­lich an Se­rum­al­bu­min und α‑1‑saures Glykoprotein.
Ta­cro­li­mus wird im Organismus weitgehend verteilt. Im Steady State beträgt das auf die Plasmaspiegel bezogene Verteilungsvolumen ca. 1 300 l (bei gesunden Probanden). Das auf der Grundlage von Vollblutkon­zentrationen berechnete Verteilungsvolumen beträgt im Durchschnitt 47,6 l.

Biotransformation

Ta­cro­li­mus wird weitgehend in der Le­ber metabolisiert, haupt­säch­lich durch das Cytochrom P450‑3A4 (CYP3A4) und das Cytochrom P450-3A5 (CYP3A5). Ferner unterliegt Ta­cro­li­mus in der Darmwand ei­ner erheblichen Metabolisierung. Es konnten mehrere Metaboliten nachgewiesen werden, von denen in vitro nur ei­ner eine mit dem Effekt von Ta­cro­li­mus vergleichbare immunsuppressive Ak­ti­vi­tät aufweist. Die anderen Metaboliten verursachen nur eine schwache oder überhaupt keine Immunsuppression. Im systemischen Kreislauf liegt nur ei­ner der inaktiven Metaboliten in geringen Kon­zen­tra­tio­nen vor. Demnach leisten die Metaboliten keinen Beitrag zur pharmakologischen Wirkung von Ta­cro­li­mus.

Elimination

Ta­cro­li­mus ist eine Substanz mit ei­ner nied­rigen Clearance. Bei gesunden Probanden beträgt die durchschnittliche Gesamtkörper‑Clearance, die über Vollblutkon­zentrationen ermit­telt wurde, 2,25 l/h. Bei erwachsenen Le­ber-, Nieren- und Herztransplantationspatienten wurden Werte von 4,1 l/h, 6,7 l/h bzw. 3,9 l/h ermit­telt. Faktoren wie ein nied­ri­ger Hämatokritwert und geringe Pro­te­inkon­zentrationen, die zu ei­ner Zunahme der unge­bun­denen Fraktion von Ta­cro­li­mus führen, oder eine durch Be­handlung mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den herbeigeführte Verstärkung des Metabolismus sollen für die nach der Transplantation be­ob­ach­teten hö­he­ren Clearance‑Raten verantwortlich sein.
Ta­cro­li­mus hat eine lange und von Fall zu Fall unterschiedliche Halbwertzeit. Bei gesunden Probanden beträgt die durchschnittliche Halbwertzeit im Vollblut ca. 30 Stunden.
Sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Gabe von ¹⁴C‑markiertem Ta­cro­li­mus wurde der größte Teil der Radioaktivität in den Fäzes ausgeschieden. Ca. 2 % der Radioaktivität wurden im Urin eliminiert. Der An­teil von unverändertem Ta­cro­li­mus im Urin und in den Fäzes lag unter 1 %. Dies lässt darauf schließen, dass Ta­cro­li­mus vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert wird, wobei die Ausscheidung haupt­säch­lich über die Galle erfolgt.

Bei der Ratte und beim Pavian konnte in Toxizitätsstudien nachgewiesen werden, dass Nieren und Pan­kre­as die wichtigsten toxikologischen Zielor­gane von Ta­cro­li­mus sind. Bei der Ratte verursachte Ta­cro­li­mus toxische Wirkungen auf das Nervensystem und die Augen. Beim Ka­nin­chen kam es nach intravenöser Gabe von Ta­cro­li­mus zu reversiblen kardiotoxischen Effekten.
Bei Ratte und Ka­nin­chen war nur nach Gabe von Dosen, die beim Muttertier eine signifikante Toxizität aufweisen, eine em­bryofe­tale Toxizität zu beobachten. Bei der Ratte wurde die Fortpflanzungsfunktion der weib­li­chen Tiere einschließlich der Geburt nach Gabe toxischer Dosen beeinträchtigt. Geburtsgewicht, Lebensfähigkeit und Wachstum der Jungen war nach Gabe toxischer Dosen verringert.
Bei der Ratte wurden negative Auswirkungen auf die männliche Fertilität wie verminderte Anzahl und Motilität der Spermien be­ob­ach­tet.

Hypro­mel­lo­se
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ma­cro­gol 6000
Po­lo­xa­mer 188
Ma­gne­si­um­stea­rat
Wein­säu­re (E334)
Bu­tyl­hy­dro­xy­tolu­ol (E321)
Di­me­ti­con 350

Nicht zutreffend.

30 Monate.

Nach dem Öffnen des Beutels aus Alu­mi­ni­umfolie: 45 Tage.

Nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung (Beutel aus Alu­mi­ni­umfolie) aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

PVC/Alu ‑Blisterpackungen mit je 10 Re­tard­ta­blet­ten. 3 Blisterpackungen sind in ei­nem Beutel aus Alu­mi­ni­umfolie mit Trockenmit­tel verpackt.

Packungsgrößen mit 30, 60, 90 Re­tard­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.