Pifeltro^®

Pifeltro ist in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Arzneimit­teln angezeigt für die Be­handlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit ei­nem Gewicht von mindestens 35 kg, die mit dem hu­manen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV‑1) infiziert sind. Die HI Vi­ren dürfen keine Mutationen aufweisen, die bekanntermaßen mit ei­ner Resistenz ge­gen die Substanzklasse der nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-In­hi­bi­toren (NNRTI) assoziiert sind (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Therapie sollte von ei­nem in der Be­handlung von HIV-Infektionen erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt eine 100-mg-Ta­blet­te oral einmal täglich unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Dosis­an­pas­sun­gen
Falls Pifeltro gleichzeitig mit Rifabutin an­ge­wendet wird, sollte zweimal täglich (mit et­wa 12 Stunden Abstand) eine 100-mg-Ta­blet­te Pifeltro eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gemeinsame Anwendung von Doravirin mit anderen moderaten CYP3A-Induktoren wurde nicht untersucht, aber verringerte Kon­zen­tra­tio­nen von Doravirin sind zu erwarten. Ist eine gemeinsame Anwendung mit anderen moderaten CYP3A-Induktoren (z. B. Dabrafenib, Lesinurad, Bo­sen­tan, Thio­ri­da­zin, Nafcillin, Mo­da­fi­nil, Telotristat) unumgänglich, sollte zweimal täglich (mit et­wa 12 Stunden Abstand) eine 100-mg-Ta­blet­te Pifeltro eingenommen werden.

Ausgelassene Dosis
Falls der Patient eine Dosis Pifeltro innerhalb von 12 Stunden nach dem planmäßigen Einnahmezeitpunkt versäumt, sollte der Patient diese Dosis so bald wie möglich einnehmen und dann das normale Dosierungsschema wiederaufnehmen. Wenn später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, dass eine Dosis ausgelassen wurde, sollte der Patient diese Dosis nicht nachholen, sondern die nächste Dosis zum planmäßigen Einnahmezeitpunkt einnehmen. Der Patient sollte keine 2 Dosen auf einmal einnehmen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Für ältere Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung von Doravirin erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Für Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Dosis­an­pas­sung von Doravirin erforderlich. Doravirin wurde nicht bei Patienten mit ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung im Endstadium (ESRD) oder bei Dialysepatienten untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Stadium A) oder moderater (Child-Pugh-Stadium B) Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung von Doravirin erforderlich. Doravirin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) untersucht. Es ist nicht bekannt, ob die Exposition mit Doravirin bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung ansteigt. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Doravirin bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung an­ge­wendet wird (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Pifeltro bei Kindern unter 12 Jahren oder ei­nem Gewicht unter 35 kg ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Pifeltro ist einmal täglich unabhängig von der Nahrungsaufnahme einzunehmen und als Ganzes zu schlucken (siehe Abschnitt 5.2).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Eine gemeinsame Anwendung mit Arzneimit­teln, bei denen es sich um starke Induktoren von Cytochrom-P450-CYP3A-En­zy­men handelt, ist kon­tra­in­di­ziert, da signifikante Verringerungen der Doravirin-Plasmakon­zentrationen zu erwarten sind, welche die Wirk­samkeit von Pifeltro vermindern könnten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Zu diesen starken Induktoren gehören u. a. die folgenden Arzneimit­tel:

• Car­bama­ze­pin, Ox­car­ba­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin

• Rifampicin, Rifapentin

• Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum)

• Mito­tan

• Enzalutamid

• Lumacaftor

NNRTI-Substitutionen und die Anwendung von Doravirin

Doravirin wurde nicht bei Patienten mit vorherigem virologischen Versagen auf andere anti­retro­vi­ra­le Therapien untersucht. NNRTI-assoziierte Mutationen, die beim Screening entdeckt wurden, waren Teil der Ausschlusskriterien in den Phase-IIb- und -III-Studien. Ein Grenzwert für die durch verschiedene NNRTI-Substitutionen herabgesetzte Emp­find­lichkeit, der mit ei­ner Verringerung der klinischen Wirk­samkeit einhergeht, wurde nicht ermit­telt (siehe Abschnitt 5.1). Für die Anwendung von Doravirin bei HIV‑1-infizierten Patienten mit nachgewiesener Resistenz ge­gen die NNRTI-Substanzklasse gibt es keine aus­reichende Evidenz.

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs)

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS)/toxische epidermale Nekrolyse (TEN), wurden während der Er­fahrungen nach Markteinführung unter Doravirin-haltigen Therapieschemata berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten über die Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hindeuten, sollten Doravirin-haltige Therapieschemata sofort abgesetzt und eine alterna­ti­ve Be­handlung in Betracht gezogen werden (wie ange­mes­sen). Der klinische Status sollte engmaschig überwacht und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Wenn der Patient bei der Anwendung von Doravirin-haltigen Therapieschemata eine schwerwiegende Reaktion wie TEN entwickelt hat, darf die Be­handlung mit Doravirin-haltigen Therapieschemata bei diesem Patienten zu kei­nem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Induktoren

Vorsicht ist geboten, wenn Doravirin mit Arzneimit­teln verordnet wird, welche die Exposition von Doravirin herabsetzen kön­nen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Immun-Reaktivierungs-Syn­drom

Bei Patienten unter ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie ist das Immun-Reaktivierungs-Syn­drom beschrieben worden. Während der Einleitungsphase der anti­retro­vira­len Kombinationstherapie kön­nen Patienten, deren Immunsystem anspricht, eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen (wie eine My­co­bac­te­ri­um-avium-Infektion, eine Zytome­galie-Infektion, eine Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie [PCP] oder eine Tu­berkulose) entwickeln, die eine wei­te­re Evaluierung und Be­handlung notwendig machen kann.

Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow, Autoimmunhepatitis, Polymyositis und Guillain-Barré-Syn­drom) sind im Kontext von Immunreaktivierungen ebenfalls beschrieben worden; allerdings ist die Zeit bis zum Auftreten variabler und ein Auftreten ist viele Monate nach Einleitung der Therapie möglich.

Lac­to­se

Die Ta­blet­ten enthalten Lac­to­se-Mo­no­hy­drat. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht anwenden.

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf Doravirin

Doravirin wird haupt­säch­lich über CYP3A verstoffwechselt und es ist zu erwarten, dass Arzneimit­tel, die CYP3A induzieren oder inhibieren, die Elimination von Doravirin beeinflussen (siehe Abschnitt 5.2). Doravirin sollte nicht zusammen mit Arzneimit­teln, die starke CYP3A-Induktoren sind, an­ge­wendet werden, da signifikante Abnahmen der Doravirin-Plasmakon­zentrationen zu erwarten sind, welche die Wirkung von Doravirin herabsetzen kön­nen (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Die gemeinsame Anwendung mit dem moderaten CYP3A-Induktor Rifabutin verminderte Doravirin-Plasmakon­zentrationen (siehe Tabelle 1). Bei gemeinsamer Anwendung von Doravirin mit Rifabutin sollte die Dosis von Doravirin auf 100 mg zweimal täglich erhöht werden (die Dosen sollten mit et­wa 12 Stunden Abstand eingenommen werden) (siehe Abschnitt 4.2).

Die gemeinsame Anwendung von Doravirin mit anderen moderaten CYP3A-Induktoren wurde nicht untersucht, aber verringerte Kon­zen­tra­tio­nen von Doravirin sind zu erwarten. Ist eine gemeinsame Anwendung mit anderen moderaten CYP3A-Induktoren (z. B. Dabrafenib, Lesinurad, Bo­sen­tan, Thio­ri­da­zin, Nafcillin, Mo­da­fi­nil, Telotristat) unumgänglich, sollte die Dosis von Doravirin auf 100 mg zweimal täglich erhöht werden (die Dosen sollten mit et­wa 12 Stunden Abstand eingenommen werden) (siehe Abschnitt 4.2).

Die gemeinsame Anwendung von Doravirin und Arzneimit­teln, die In­hi­bi­toren von CYP3A sind, kann zu erhöhten Doravirin-Plasmakon­zentrationen führen. Jedoch ist keine Dosis­an­pas­sung bei ei­ner gemeinsamen Anwendung von Doravirin mit CYP3A-In­hi­bi­toren erforderlich.

Wirkung von Doravirin auf andere Arzneimit­tel

Es ist unwahrscheinlich, dass Doravirin in ei­ner Dosierung von 100 mg einmal täglich klinisch relevante Auswirkungen auf die Plasmakon­zentrationen anderer Arzneimit­tel hat, deren Resorption und/oder Elimination von Transportproteinen abhängt oder die über CYP-En­zy­me verstoffwechselt werden.

Jedoch führte die gemeinsame Anwendung von Doravirin und dem sensiblen CYP3A-Substrat Mi­da­zo­lam zu ei­ner 18%igen Abnahme der Mi­da­zo­lam-Exposition, was darauf hindeutet, dass Doravirin ein schwacher CYP3A-Induktor sein könnte. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Doravirin mit Arzneimit­teln kombiniert wird, die sensible CYP3A-Substrate sind sowie eine geringe therapeutische Breite haben (z. B. Ta­cro­li­mus und Si­ro­li­mus).

Tabellarische Zusammenfassung der Wechselwirkungen

Tabelle 1 zeigt die bekannten und andere po­ten­zielle Arzneimit­telwechselwirkungen von Doravirin, erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit (↑ kennzeichnet eine Zunahme, ↓ eine Abnahme, ↔ keine Veränderung).

Tabelle 1: Wechselwirkungen von Doravirin mit anderen Arzneimit­teln

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Doravirin bei Schwangeren vor.

Register für Schwangerschaften unter anti­retro­vi­ra­ler Therapie (Anti-retroviral pregnancy registry)
Ein Register für Schwangerschaften unter anti­retro­vi­ra­ler Therapie wurde zur Überwachung der maternalen bzw. fe­talen Verläufe von Patientinnen, die während ihrer Schwangerschaft einen anti­retro­vira­len Wirkstoff eingenommen hatten, eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, schwangere Patientinnen in dieses Register einzutragen.

Tierexperimentelle Studien zu Doravirin ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Doravirin während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Doravirin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Doravirin in die Milch übergeht (für Details siehe Abschnitt 5.3).

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Fertilität

Es sind keine Daten zu den Auswirkungen von Doravirin auf die Fertilität beim Men­schen verfügbar. Tierexperimentelle Studien deuten nicht darauf hin, dass Doravirin bei Expositionen, die höher sind als die beim Men­schen unter der empfohlenen klinischen Dosis erzielte Exposition, schädliche Wirkungen auf die Fertilität hat (siehe Abschnitt 5.3).

Pifeltro hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass unter der Be­handlung mit Doravirin Ermüdung, Schwindel und Schläfrigkeit berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.8). Dies ist bei der Beurteilung der Verkehrstüchtigkeit und der Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Phase-III-Studien mit Doravirin zusammen mit zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-In­hi­bi­toren (NRTIs) waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Übelkeit (4 %) und Kopf­schmerzen (3 %).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen unter Doravirin zusammen mit zwei NRTIs aus klinischen Phase-III-Studien (DRIVE FORWARD, DRIVE SHIFT und DRIVE AHEAD) und aus den Er­fahrungen nach Markteinführung sind unten nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die Nebenwirkungen absteigend nach ihrem Schweregrad geordnet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der mit Doravirin assoziierten Nebenwirkungen bei Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Arzneimit­teln

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Immun-Reaktivierungs-Syn­drom
Bei HIV-infizierten Patienten mit ei­ner schwerwiegenden Immunschwäche zu Beginn der CART kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Er­eignisse kön­nen viele Monate nach Beginn der Be­handlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs)

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs), wie z. B. toxische epidermale Nekrolyse (TEN), wurden in Verbindung mit Doravirin-haltigen Therapieschemata berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Doravirin als Be­stand­teil von Doravirin/La­mi­vu­din/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil wurde an 45 HIV-1-infizierten jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit supprimierter Vi­ruslast oder ohne Vorbehandlung bis Woche 48 in ei­ner offenen Studie untersucht (IMPAACT 2014 [Protokoll 027]). Das Sicherheitsprofil bei jugendlichen Patienten war dem von Erwachsenen ähnlich.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.

Es gibt keine Informationen über mögliche aku­te Symptome und Anzeichen ei­ner Überdosierung mit Doravirin.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, ATC-Code: J05AG06

Wirkmechanismus

Doravirin ist ein nicht-nukleosidischer HIV‑1-Reverse-Transkriptase-In­hi­bi­tor aus der Grup­pe der Pyridinone und hemmt die HIV‑1-Replikation durch nicht-kompetitive Hemmung der HIV‑1-Reverse-Transkriptase (RT). Doravirin hemmt weder die hu­manen zellulären DNA-Poly­merasen α und β, noch die mitochondriale DNA-Poly­merase γ.

Antivirale Ak­ti­vi­tät in Zellkultur

Doravirin zeigte eine EC₅₀ von 12,0 ± 4,4 nM ge­gen Wildtyp-Laborstämme von HIV‑1, wenn es in Anwesenheit von 100 % nor­ma­lem Humanserum unter Verwendung von MT4-GFP-Reporterzellen getestet wurde. Doravirin zeigte antivirale Ak­ti­vi­tät ge­gen ein breites Spektrum an HIV‑1-Primärisolaten (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), mit EC₅₀ von 1,2 – 10,0 nM.

Antivirale Ak­ti­vi­tät in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len HIV-Arzneimit­teln

Die antivirale Ak­ti­vi­tät von Doravirin war nicht antagonistisch in Kombination mit den NNRTIs Delavirdin, Efa­vi­renz, Etra­vi­rin, Ne­vi­ra­pin oder Ril­pi­vi­rin, den NRTIs Aba­ca­vir, Di­da­no­sin, Em­tri­ci­ta­bin, La­mi­vu­din, Sta­vu­din, Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil oder Zi­do­vu­din, den PIs Da­ru­na­vir oder Indinavir, dem Fusionshemmer En­fu­vir­tid, dem CCR5-Co-Rezeptor-Antagonist Ma­ra­vi­roc oder dem Integrase-Strang-Transfer-In­hi­bi­tor Ral­te­gra­vir.

Resistenz
In Zellkultur
Ausgehend von Wildtyp-HIV‑1 un­ter­schied­lichen Ur­sprungs und unterschiedlicher Subtypen sowie von NNRTI-resistentem HIV‑1 wurden in Zellkultur doravirinresistente Stämme selektiert. Unter anderem wurde das Auftreten fol­gen­der Ami­no­säu­resubstitutionen in der RT be­ob­ach­tet: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L und Y318F. Die Substitutionen V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L und Y318F führten zu 3,4‑fachen bis 70‑fachen Verringerungen der Emp­find­lichkeit ge­genüber Doravirin. Y318F in Kombination mit V106A, V106M, V108I oder F227C führte zu größeren Verringerungen der Emp­find­lichkeit ge­genüber Doravirin als Y318F allein, welches zu ei­ner 10‑fachen Verringerung der Emp­find­lichkeit ge­genüber Doravirin führte. Häufige NNRTI-Resistenzmutationen (K103N, Y181C) wurden in vitro nicht be­ob­ach­tet. V106A (führt zu ei­ner et­wa 19‑fachen Änderung) trat als initiale Substitution im Vi­russubtyp B auf, und V106A oder M in den Vi­russubtypen A und C. Daraufhin trat F227(L/C/V) oder L234I zusätzlich zu den V106 Substitutionen auf (doppelte Mutanten ergeben eine Veränderung über das 100-Fache).

In klinischen Studien
Therapienaive erwachsene Patienten
In den Phase-III-Studien, DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD, waren für therapienaive Patienten (n = 747) folgende NNRTI Substitutionen unter den Ausschlusskriterien: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Das Neuauftreten der folgenden Resistenzen wurde in ei­ner Resistenzanalyse ei­ner Untergruppe (Patienten mit ei­ner HIV‑1 RNA > 400 Kopien/ml bei virologischem Versagen oder bei vorzeitigem Ausscheiden aus der Studie und vorliegenden Resistenzdaten) be­ob­ach­tet.

Tabelle 3: Re­sis­tenz­ent­wick­lung bis Woche 96 in der Grup­pe mit protokolldefiniertem virologischen Versagen und der Grup­pe mit vorzeitigem Ausscheiden

Die aufgetretenen Doravirin-assoziierten Resistenzsubstitutionen in der RT umfassten eine oder mehrere der folgenden: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R und Y318Y/F.

Vorbehandelte erwachsene Patienten mit supprimierter Vi­ruslast
In die DRIVE-SHIFT-Studie waren vorbehandelte Patienten ohne Therapieversagen in der Vorgeschichte eingeschlossen, deren Vi­ruslast supprimiert war (N = 670) (siehe Abschnitt „Klinische Er­fahrung“). Patienten, die von ei­ner Pro­te­aseinhibitor- oder Integraseinhibitor-basierten Therapie umgestellt wurden, durften als Einschlusskriterium keine dokumentierte genotypische Resistenz (vor Start der initialen Therapie) ge­gen Doravirin, La­mi­vu­din oder Tenofovir aufweisen. Ausgeschlossen davon waren die oben genannten NNRTI-Substitutionen (DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD), mit Ausnahme der RT-Substitutionen K103N, G190A und Y181C (in DRIVE-SHIFT akzeptiert). Eine Dokumentation der genotypischen Resistenz vor Be­handlung war nicht für Patienten erforderlich, die von ei­ner NNRTI-basierten Ausgangstherapie umgestellt wurden.

In der klinischen Studie DRIVE-SHIFT kam es zu kei­ner genotypischen oder phänotypischen Resistenz ge­genüber Doravirin, La­mi­vu­din oder Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil, weder während der initialen 48 Wochen (unmit­telbare Umstellung, N = 447) noch während der 24 Wochen (verzögerte Umstellung, N = 209) der Therapie mit Doravirin/La­mi­vu­din/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil. Ein Patient entwickelte die RT-Mutation M184M/I sowie eine phänotypische Resistenz ge­genüber La­mi­vu­din und Em­tri­ci­ta­bin während der Be­handlung mit der Ausgangstherapie. Bei kei­nem der 24 Patienten (11 in der Grup­pe mit unmit­telbarer Umstellung, 13 in der Grup­pe mit verzögerter Umstellung) mit bereits vorliegenden NNRTI-Mutationen (RT K103N, G190A oder Y181C) kam es bis Woche 48 oder dem Zeitpunkt des Therapieabbruchs zu ei­nem virologischen Versagen.

Kinder und Jugendliche
In der klinischen Studie IMPAACT 2014 (Protokoll 027) erfüllte kein Studienteilnehmer, der zu Baseline virologisch supprimiert war, die Kriterien für eine Resistenzanalyse. Ein nicht vorbehandelter Studienteilnehmer ent­sprach den Kriterien des Protokolls für virologisches Versagen (definiert als 2 aufeinanderfolgende HIV-1-RNA Plasmatestergebnisse ≥ 200 Kopien/ml in oder nach Woche 24) und wurde hinsichtlich ei­ner Re­sis­tenz­ent­wick­lung ausgewertet; es wurde weder das Entstehen ei­ner genotypischen noch ei­ner phänotypischen Resistenz ge­genüber Doravirin festgestellt.

Kreuzresistenz

Doravirin wurde bei ei­ner begrenzten Anzahl von Patienten mit NNRTI-Resistenz (K103N n = 7, G190A n = 1) untersucht; alle Patienten lagen bei < 40 Kopien/ml in Woche 48. Ein Cut-off für eine Verminderung der Sensibilität durch mehrere NNRTI-Substitutionen, welcher mit ei­ner Verminderung der klinischen Wirk­samkeit assoziiert ist, wurde nicht bestimmt.

HIV‑1-Laborstämme, die die häufigen NNRTI-assoziierten Substitutionsmutationen K103N, Y181C oder K103N/Y181C in der RT tragen, zeigen bei Testung in Anwesenheit von 100 % nor­ma­lem Humanserum im Vergleich zum Wildtyp-Vi­rus eine um weni­ger als das 3-Fache verringerte Sensibilität ge­genüber Doravirin. In In-vitro-Studien konnte Doravirin die folgenden NNRTI-assoziierten Substitutionen unter klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen supprimieren: Mutanten K103N, Y181C und G190A.

Ein Panel von 96 un­ter­schied­lichen klinischen Isolaten mit NNRTI-assoziierten Mutationen wurde in Anwesenheit von 10 % fe­talem Rinderserum auf Sensibilität ge­genüber Doravirin getestet. Klinische Isolate mit Substitution Y188L oder mit Substitutionen an V106 in Kombination mit A98G, H221Y, P225H, F227C oder Y318F zeigten eine um mehr als das 100-Fache verringerte Sensibilität ge­genüber Doravirin. Weitere nachgewiesene NNRTI-Substitutionen führten zu ei­ner Veränderung um das 5 − 10-Fache (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9) Y181V (5,1)). Die klinische Relevanz ei­ner 5 − 10‑fachen Verringerung der Sensibilität ist nicht bekannt.

Unter der Therapie auftretende, mit ei­ner Doravirinresistenz assoziierte Substitutionen kön­nen eine Kreuzresistenz ge­genüber Efa­vi­renz, Ril­pi­vi­rin, Ne­vi­ra­pin und Etra­vi­rin vermit­teln. Von den 8 Patienten, die in den pivotalen Studien eine hochgradige Doravirinresistenz entwickelten, zeigten im PhenoSense-Assay von Mo­nogram 6 Patienten eine phänotypische Resistenz ge­genüber Efa­vi­renz und Ne­vi­ra­pin, 3 Patienten ge­genüber Ril­pi­vi­rin und 3 Patienten eine par­tielle Resistenz ge­genüber Etra­vi­rin.

Klinische Er­fahrung

Therapienaive erwachsene Patienten
Die Wirk­samkeit von Doravirin beruht auf den Auswertungen der 96-Wochen-Daten aus zwei ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-III-Studien (DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD) bei nicht mit anti­retro­vira­len Arzneimit­teln vorbehandelten HIV‑1-infizierten Patienten (n = 1.494). Siehe die NNRTI-Substitutionen im Abschnitt zu Resistenz, die Teil der Ausschlusskriterien waren.

In der Studie DRIVE-FORWARD wurden 766 Patienten randomisiert und erhielten mindestens 1 Dosis Doravirin 100 mg einmal täglich oder Da­ru­na­vir+Ri­to­na­vir 800+100 mg einmal täglich, je­weils in Kombination mit Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil (FTC/TDF) oder Aba­ca­vir/La­mi­vu­din (ABC/3TC) je nach Ermessen des Prüfarztes. Zu Baseline betrug das mediane Alter der Patienten 33 Jahre (Bereich von 18 bis 69 Jahre); 86 % hatten eine CD4⁺-T-Zellzahl > 200 Zel­len/mm³, 84 % waren männlich, 27 % hatten keine wei­ße Hautfarbe, 4 % waren mit dem He­pa­ti­tis-B- und/oder He­pa­ti­tis-C-Vi­rus ko-infiziert, 10 % hatten AIDS in der Anamnese, 20 % hatten HIV‑1-RNA > 100 000 Kopien/ml, 13 % erhielten ABC/3TC und 87 % erhielten FTC/TDF; diese Merkmale waren zwischen den Be­handlungsgruppen vergleichbar.

In der Studie DRIVE-AHEAD wurden 728 Patienten randomisiert und erhielten mindestens 1 Dosis Doravirin/La­mi­vu­din/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) oder Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil (EFV/FTC/TDF) einmal täglich. Zu Baseline betrug das mediane Alter der Patienten 31 Jahre (Bereich von 18 bis 70 Jahre); 85 % waren männlich, 52 % hatten keine wei­ße Hautfarbe, 3 % waren mit dem He­pa­ti­tis-B- oder He­pa­ti­tis-C-Vi­rus ko-infiziert, 14 % hatten AIDS in der Anamnese, 21 % hatten HIV‑1-RNA > 100 000 Kopien/ml und 12 % hatten eine CD4⁺-T-Zellzahl < 200 Zel­len/mm³; diese Merkmale waren zwischen den Be­handlungsgruppen vergleichbar.

Die Woche-48- und Woche-96-Ergebnisse aus den Studien DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD sind in Tabelle 4 aufgeführt. Die auf Doravirin basierten Therapieschemata zeigten über alle demographischen und prognostischen Baselinefak­toren hinweg eine konsistente Wirk­samkeit.

Tabelle 4: Wirk­samkeitsansprechen (< 40 Kopien/ml, Snapshot-Ansatz) in den pivotalen Studien

P007 war eine Phase-IIb-Studie bei nicht mit anti­retro­vira­len Arzneimit­teln vorbehandelten HIV‑1-infizierten erwachsenen Patienten (n = 340). In Teil I wurden die Patienten zu Doravirin in ei­ner von vier Dosierungen oder zu EFV, je­weils in Kombination mit FTC/TDF, randomisiert. Nach Woche 24 wurden alle zu Doravirin ran­do­mi­sier­ten Patienten auf Doravirin 100 mg umgestellt (bzw. setzten diese Be­handlung fort). In Teil II wurden zusätzliche Patienten zu Doravirin 100 mg oder zu EFV, je­weils in Kombination mit FTC/TDF, randomisiert. In beiden Tei­len der Studie wurden Doravirin und EFV verblindet und FTC/TDF unverblindet an­ge­wendet.

Tabelle 5: Wirk­samkeitsansprechen zu Woche 24 (Snapshot-Ansatz)

Vorbehandelte erwachsene Patienten mit supprimierter Vi­ruslast
Die Wirk­samkeit ei­ner Therapieumstellung von ei­ner Ausgangstherapie mit zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-In­hi­bi­toren in Kombination mit ei­nem Ri­to­na­vir- oder Co­bi­cis­tat-geboosterten Pro­te­asehemmer, Co­bi­cis­tat-geboostertem El­vi­te­gra­vir oder ei­nem NNRTI auf Doravirin/La­mi­vu­din/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Studie (DRIVE-SHIFT) bei HIV-1 infizierten, vorbehandelten Erwachsenen, deren Vi­ruslast supprimiert war, untersucht. Die Vi­ruslast der Patienten musste unter dem be­ste­henden Therapieregime mindestens 6 Monate vor Studieneinschluss supprimiert sein (HIV-1 RNA < 40 Kopien/ml), ohne ein Therapieversagen in der Krankengeschichte und ohne dokumentierte RT-Substitutionen, die zu Resistenzen ge­genüber Doravirin, La­mi­vu­din und Tenofovir führen (siehe Abschnitt „Resistenz“). Die Patienten wurden randomisiert entweder gleich zu Studienbeginn auf Doravirin/La­mi­vu­din/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil umgestellt [N = 447, Grup­pe mit unmit­telbarer Umstellung, Immediate Switch Group (ISG)], oder sie behielten ihre Ausgangstherapie bis Woche 24 bei und wurden dann auf Doravirin/La­mi­vu­din/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil umgestellt [N = 223, Grup­pe mit verzögerter Umstellung, Delayed Switch Group (DSG)]. Zu Baseline betrug das mediane Alter der Studienteilnehmer 43 Jahre, 16 % waren weiblich und 24 % hatten keine wei­ße Hautfarbe.

In der DRIVE-SHIFT-Studie wurde gezeigt, dass eine unmit­telbare Umstellung auf Doravirin/La­mi­vu­din/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil zu Woche 48 ei­ner Fortführung der Ausgangstherapie bis Woche 24 nicht unterlegen war, definiert durch den An­teil der Patienten mit ei­ner HIV-1 RNA
< 40 Kopien/ml. Die Be­handlungsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt. In Studienwoche 24 wurden zwischen beiden Be­handlungsgruppen konsistente Ergebnisse be­ob­ach­tet.

Tabelle 6: Wirk­samkeitsansprechen (< 40 Kopien/ml, Snapshot-Ansatz) in der DRIVE-SHIFT-Studie

Studienabbruch aufgrund von unerwünschten Er­eignissen

In ei­ner gepoolten Analyse der kombinierten Daten aus zwei Studien bei nicht vorbehandelten Patienten (P007 und DRIVE-AHEAD) war der An­teil an Patienten, welche die Be­handlung bis Woche 48 aufgrund ei­nes unerwünschten Er­eignisses abbrachen, in den kombinierten Be­handlungsgruppen unter Doravirin (100 mg) nied­ri­ger (2,8 %) als in der kombinierten EFV-Be­handlungsgruppe (6,1 %) (Be­handlungsunterschied: –3,4 %; p-Wert 0,012).

Kinder und Jugendliche

Die Wirk­samkeit von Doravirin wurde in Kombination mit La­mi­vu­din und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil (DOR/3TC/TDF) in ei­ner offenen, einarmigen Studie an HIV-1-infizierten jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren untersucht (IMPAACT 2014 [Protokoll 027]).

Zu Baseline betrug das mediane Alter der Studienteilnehmer 15 Jahre (Bereich: 12 bis 17), 58 % waren weiblich, 78 % waren asi­atischer Herkunft und 22 % waren Schwarz. Die mediane CD4⁺ T-Zell Zahl betrug 713 Zel­len pro mm³ (Bereich: 84 bis 1.397). Nach der Umstellung auf DOR/3TC/TDF waren 95 % (41/43) der virologisch supprimierten Studienteilnehmer in Woche 24 weiterhin supprimiert (HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml) und 93 % (40/43) (HIV-1 RNA < 59 Kopien/ml) blieben in Woche 48 supprimiert.

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Doravirin eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen in der Be­handlung der HIV‑1-Infektion gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Die Pharmakokinetik von Doravirin wurde bei gesunden Probanden und HIV‑1-infizierten Patienten untersucht. Die Pharmakokinetik von Doravirin ist bei gesunden Probanden und HIV‑1-infizierten Patienten vergleichbar. Ein Steady State wurde in der Regel bis Tag 2 bei einmal täglicher Dosierung erreicht, mit Kumulationsfak­toren von 1,2 bis 1,4 für die AUC_{0 – 24}, die C_max und die C₂₄. Die auf ei­ner populationspharmakokinetischen Auswertung basierende Pharmakokinetik von Doravirin im Steady State nach Anwendung von 100 mg einmal täglich bei HIV‑1-infizierten Patienten ist unten aufgeführt.

Bei oraler Anwendung sind die Plasmaspitzenspiegel 2 Stunden nach der Anwendung erreicht. Doravirin als 100-mg-Ta­blet­te hat eine geschätzte absolute Bioverfügbarkeit von ca. 64 %.

Auswirkungen von Nahrung auf die Resorption bei Einnahme

Die Anwendung ei­ner Einzeldosis Doravirin als Ta­blet­te zusammen mit ei­ner fettreichen Mahlzeit bei gesunden Probanden führte zu ei­nem Anstieg der AUC von Doravirin um 16 % und der C₂₄ um 36 %, während C_max nicht in signifikanter Weise beeinflusst wurde.

Verteilung

Basierend auf der Gabe ei­ner intravenösen Mikrodosis beträgt das Verteilungsvolumen von Doravirin 60,5 l. Doravirin liegt zu ca. 76 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den vor.

Biotransformation

Basierend auf In-vitro-Daten wird Doravirin haupt­säch­lich durch CYP3A verstoffwechselt.

Elimination

Doravirin hat eine ter­mi­na­le Halbwertzeit (t_1/2) von ca. 15 Stunden. Doravirin wird haupt­säch­lich über den oxidativen, über CYP3A4 vermit­telten Stoffwechsel eliminiert. Eine biliäre Ausscheidung des unveränderten Wirk­stoffs kann zur Elimination von Doravirin beitragen, aber es ist nicht zu erwarten, dass dieser Eliminationsweg von entscheidender Bedeutung ist. Die Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff über den Harn ist gering.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Die renale Elimination von Doravirin ist gering. In ei­ner Studie, in der 8 Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung mit 8 Patienten ohne Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung verglichen wurden, war die Doravirin-Exposition nach Einzeldosisanwendung 31 % höher bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung. In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse, die auch Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance zwischen 17 und 317 ml/min einschloss, hatte die Nierenfunktion keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Doravirin. Bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Doravirin wurde weder bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz noch bei dialysepflichtigen Patienten untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Le­berfunktionsstörung

Doravirin wird haupt­säch­lich über die Le­ber metabolisiert und eliminiert. In ei­ner Studie, in der 8 Patienten mit moderater Le­berfunktionsstörung (als Child-Pugh-Stadium B haupt­säch­lich über erhöhte Enzephalopathie und Aszites-Scores klassifiziert) mit 8 Patienten ohne Le­berfunktionsstörung verglichen wurden, gab es keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Doravirin. Bei Patienten mit leichter oder moderater Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Doravirin ist bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) nicht untersucht worden (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche
Die mittleren Doravirin-Expositionen von 54 jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren und ei­nem Gewicht von mindestens 35 kg, die Doravirin oder Doravirin/La­mi­vu­din/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil in der Studie IMPAACT 2014 (Protokoll 027) erhielten, waren ähnlich denen von Erwachsenen nach der Anwendung von Doravirin oder Doravirin/La­mi­vu­din/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil (Tabelle 7).

Tabelle 7: Steady-State Pharmakokinetik von Doravirin nach Anwendung von Doravirin oder Doravirin/La­mi­vu­din/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei HIV-infizierten jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren und ei­nem Gewicht von mindestens 35 kg

Ältere Patienten

Obwohl nur eine begrenzte Anzahl von Patienten ≥ 65 Jahren (n = 36) in die klinischen Studien eingeschlossen wurde, zeigten sich zwischen Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren und Patienten mit ei­nem Alter von weni­ger als 65 Jahren weder in ei­ner Phase-I-Studie noch in ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse klinisch relevante Unterschiede bezüglich der Pharmakokinetik von Doravirin. Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich.

Geschlecht

Zwischen Männern und Frauen zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich der Pharmakokinetik von Doravirin.

Ethnische Zugehörigkeit

Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse zu Doravirin bei Probanden und HIV‑1-infizierten Patienten zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit bezüglich der Pharmakokinetik von Doravirin.

Repro­duktionstoxizität

Repro­duktionsstudien zu peroral verabreichtem Doravirin sind bei Ratten und Ka­nin­chen mit Expositionen durchgeführt worden, die ungefähr das 9-Fache (Ratten) bzw. 8-Fache (Ka­nin­chen) der Exposition betrugen, die beim Men­schen unter der empfohlenen Dosis (Recommended Human Dose, RHD) erzielt wird, und haben keine Auswirkungen auf die em­bryofe­tale (Ratten und Ka­nin­chen) oder prä-/postnatale (Ratten) Entwicklung ergeben. Studien bei trächtigen Ratten und Ka­nin­chen zeigten, dass Doravirin über die Plazenta zum Fetus gelangt, mit fe­talen Plasmakon­zentrationen von bis zu 40 % (Ka­nin­chen) bzw. 52 % (Ratten) der maternalen Kon­zen­tra­tio­nen an Gestationstag 20.

Nach der peroralen Anwendung ging Doravirin bei Ratten während der Laktation in die Milch über, mit Milchkon­zentrationen, die ungefähr das 1,5-Fache der maternalen Plasmakon­zentrationen betrugen.

Kanzerogenese

Studien zur Langzeitkanzerogenität bei peroraler Gabe von Doravirin bei Mäusen und Ratten ergaben bei geschätzten Expositionen, die das bis zu 6-Fache (Mäuse) bzw. 7-Fache (Ratten) der Exposition betrugen, die beim Men­schen unter der RHD erzielt wird, keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potential.

Mutagenität

Doravirin war in ei­ner Serie von In-vitro- oder In-vivo-Assays nicht genotoxisch.

Beeinträchtigung der Fertilität

Es gab keine Effekte auf die Fertilität, das Paarungsverhalten oder die em­bryonale Frühentwicklung, wenn Doravirin Ratten in bis zu dem 7-Fachen der Exposition, die beim Men­schen unter der RHD erzielt wird, verabreicht wurde.

Ta­blet­tenkern

Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um (E 468)
Hypro­mel­lo­se­ace­tat­suc­ci­nat
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ma­gne­si­um­stea­rat (E 470b)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E 460)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid (E 551)

Filmüberzug

Car­nau­ba­wachs (E 903)
Hypro­mel­lo­se (E 464)
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Tria­ce­tin (E 1518)

Nicht zutreffend.

30 Monate.
Nach Anbruch der Flasche innerhalb von 35 Tagen aufbrauchen.

In der Originalflasche aufbewahren. Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen. Trockenmit­tel nicht herausnehmen. Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich. Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch der Flasche, siehe Abschnitt 6.3.

Jede Faltschachtel enthält eine Flasche aus Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE) mit kindergesichertem Polypropylen-Verschluss mit Si­li­ca-Gel-Trockenmit­tel.

Folgende Packungsgrößen stehen zur Verfügung:

• 1 Flasche mit 30 Film­ta­blet­ten

• 90 Film­ta­blet­ten (3 Flaschen mit je­weils 30 Film­ta­blet­ten)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.